Аутофагия это что: Что такое аутофагия и действительно ли это путь к вечной молодости

Что такое аутофагия и действительно ли это путь к вечной молодости

У клеток организма есть способность к самовосстановлению, или регенерации. Этот процесс называется аутофагией, и он необходим для адаптации и очищения от «мусора». После открытия этого механизма фармацевтические компании и ученые стремятся разработать лекарства, которые могли бы стимулировать аутофагию. Многие пытаются достичь этой цели посредством голодания. Диетологи из «интернета» обещают легкие способы похудения и омоложения. Но так ли это? Объясняем, как работает процесс аутофагии и связан ли он с голоданием.

Значение для медицины

Аутофагия — естественный процесс регенерации, который происходит на клеточном уровне. Таким образом клетка адаптируется к тяжелым условиям. Например, когда она получает недостаточно питательных веществ извне, она жертвует частью собственных макромолекул и органелл, чтобы получить элементы, из которых могут быть синтезированы необходимые для дальнейшего существования вещества.

В 2016 году японский ученый Йосинори Осуми получил Нобелевскую премию за открытие механизмов аутофагии, эти гены называются ATG (Autophagy-related Genes). Осуми доказал, что аутофагия — это запрограммированный процесс, кодируемый в геноме.

Аутофагия позволяет избавиться от поврежденных белков и органелл и тем самым бороться с последствиями старения организма

Аутофагия играет важную роль при ряде заболеваний, включая канцерогенез❓Многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. и нейродегенеративные болезни (болезнь Паркинсона и деменцию). Хотя роль аутофагии в канцерогенезе противоречива, отмечает доктор химических наук Александра Евстафьева. С одной стороны, процесс аутофагии способствует выживанию опухолевых клеток, с другой — может стать супрессором развития новообразований (иными словами, предотвращает их).

Напротив, в случае нарушения процессов аутофагии клетки разрушаются, на их месте появляется соединительная ткань. Это часто ведет к развитию сердечной недостаточности, а также к воспалительным процессам, так как часть мертвых клеток не удаляется.

Аутофагия и голодание

Биохакеры и некоторые ученые считают, что один из способов ускорить процесс аутофагии — делать паузы в питании, или, иными словами, начать голодать. Тогда клетка сталкивается с недостатком энергии и самостоятельно начинает вырабатывать необходимые ей вещества. Старый белок уничтожается и становится источником энергии для клеток.

В Кремниевой долине биохакеры создали онлайн-сообщество, где делятся советами и опытом голодания. Участники придерживаются метода «Пост монаха» — 36 часов голодания на воде. По мнению адептов интервального голодания, голод укрепляет иммунную систему, замедляет процесс старения организма и, кроме того, способствует продуктивности.

Однако единого мнения насчет этого нет: ученые до сих пор спорят о плюсах и минусах такого подхода. Сам по себе человек адаптирован к вынужденному голоданию, однако в современном мире это кажется крайне непривычным.

Сам же Осуми не утверждал, что голодание способствует процессу аутофагии. Кроме того, стоит учитывать, что ученый изучал гены аутофагии не людей, а дрожжей

Гарвардская медицинская школа опубликовала гайд, посвященный интервальному голоданию. Эксперты утверждают, что этот способ помогает снизить вес. Это происходит потому, что уровень инсулина снижается, жировые клетки организма начинают расходовать запасенную в них глюкозу и жировая масса уменьшается. Все же длительное или частое голодание может нанести вред здоровью. Перед тем как приступить к подобным практикам, необходимо проконсультироваться с врачом.

Аутофагия — фундаментальный механизм, балансирующий на грани. Нобелевская премия по физиологии или медицине

В 2016 г. Нобелевская премия по физиологии или медицине присуждена японскому ученому Есинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) за его открытие механизмов аутофагии. Этот процесс лежит в основе нормальной жизнедеятельности клетки. Функция аутофагии заключается в удалении частей цитоплазмы, содержащих белки, органеллы и другие составляющие. Этот процесс позволяет клетке самообновляться, а также выживать в неблагоприятных условиях. Как и все процессы на клеточном уровне, аутофагия должна пребывать в состоянии равновесия, в случае нарушения которого развиваются самые разнообразные нозологии, включая онкологические и нейродегенеративные заболевания.

Аутофагия — эволюционно консервативный процесс, характерный для всего надцарства эука­риот (организмов, содержащих ядро в клетках). Эукариотические клетки имеют возможность рециклировать части собственных составляющих путем отделения (секвестрования) части цитоплазмы двухмембранной органеллой, которая сливается с лизосомой для дальнейшего переваривания (рис. 1).

Рис. 1

Формирование аутофагосомы. Фагофора растягивается для формирования двойной мембраны аутофагосомы, которая поглощает цитоплазматический материал. Аутофагосома сливается с лизосомой, в которой содержимое подвергается деградации.

©Нобелевский комитет по физиологии или медицине (The Nobel Committee for Physiology or Medicine). Иллюстратор: Маттиас Карлен (Mattias Karlén)

В отличие от других процессов клеточной деградации, аутофагия удаляет долгоживущие белки (long-lived proteins), макромолекулярные комплексы и устаревшие или поврежденные органеллы.

Аутофагия является посредником процессов переваривания и рециклирования второстепенных (не являющихся необходимыми для выживания) частей клетки во время голодания, а также присутствует в огромном количестве физиологических процессов, в рамках которых клеточные компоненты должны быть изъяты из клетки, дабы предоставить место новым частям.

Кроме этого, аутофагия является ключевым процессом по удалению чужеродных микроорганизмов и токсических белковых агрегатов, и таким образом принимает непосредственное участие в развитии иммунного ответа и инфекционного процесса, старения и патогенеза многих заболеваний.

Несмотря на то что сам процесс аутофагии был открыт в начале 1960-х годов, механизмы и физиологическое значение оставались серым пятном клеточной биологии на протяжении нескольких десятилетий.

Что такое аутофагия

Термин «аутофагия» происходит от древнегреческого αὐτός — ауто (сам) и φαγεῖν (есть). Это процесс, при котором внутренние компоненты клетки доставляются в лизосомы или вакуоли для последующей деградации (переваривания).

В настоящее время различают три вида ауто­фагии.

1. Макроаутофагия. При данном процессе участок цитоплазмы, нередко содержащий органеллы, окружается мембраной, которая похожа на цистерну эндоплазматического ретикулума. Таким образом содержимое отделяется от цитоплазмы двухмембранной оболочкой. Такие двухмембранные пузырьки, внутри которых находятся органеллы и цитоплазма, называются аутофагосомами. Они соединяются с лизосомами с образованием аутофаголизосом. В них и происходит переваривание захваченного содержимого клетки. Такой процесс является как неспецифическим, так и избирательным, поскольку клетка может прибегать к этому процессу в случае необходимости избавиться от устаревших органелл (рибосом, митохондрий и прочих). Именно за открытие этого процесса присуждена Нобелевская премия в 2016 г. Далее в статье под термином «ауто­фагия» будет подразумеваться макроаутофагия.

2. Микроаутофагия. При этом процессе макромолекулы и частицы клеточных мембран захватываются лизосомой. Таким способом происходит переваривание белков при нехватке в клетке энергии или субстрата для синтеза новых белков. Этот процесс в целом характерен для голодания.

3. Шапероновая аутофагия. При этом процессе осуществляется целенаправленный транспорт белков (частично денатурированных) из цитоплазмы в полость лизосомы, где они подвергаются деградации. Этот тип аутофагии, насколько известно, характерен только для млекопитающих. Как правило, шапероновая аутофагия индуцируется стресс-факторами, в частности, активируется при голодании, физических нагрузках и пр. Процесс осуществляется при участии белков-шаперонов (семейства hsc-70), LAMP-2 (мембранный рецептор комплекса шаперона и транспортируемого белка) и некоторых вспомогательных белков.

Аутофагия и клеточная смерть

На сегодня ряд ученых относят аутофагию к процессам клеточной гибели. Современная классификация выделяет несколько таких процессов: апоптоз, аутофагия, некроз, аноикис (смерть клетки, вызванная ее отделением от окружающего внеклеточного матрикса), некроптоз (программируемый некроз).

С тем, что аутофагия является одним из видов клеточной смерти, согласны далеко не все. Есть множество научных исследований, подтверждающих, что аутофагия является защитным механизмом клетки, поскольку позволяет спасти ее от гибели при неблагоприятных условиях. В случае интенсификации аутофагии клетка все же погибает. Ученые выделили несколько критериев, которые позволяют говорить о том, что аутофагия является видом клеточной смерти. Так, должны отсутствовать признаки апоптоза, не должны быть активированы каспазы, конденсироваться хроматин. В клетке должно увеличиваться число аутофагосом и аутолизосом. Кроме того, ингибирование белков аутофагии должно предотвращать смерть клетки.

Процессы, связанные с клеточной гибелью, происходят постоянно и поддерживаются в строгом равновесии, сдвиг которого в одну или другую сторону неминуемо приводит к развитию нарушений и, в конечном счете, — к смерти организма. Какую роль все-таки играет в этом процессе аутофагия — ученым еще предстоит узнать.

Загадка аутофагии или предыстория открытия

Открытию Е. Осуми, за которое он получил наиболее престижную научную награду, предшествовали ранние исследования.

В 1950-е годы Кристиан Рене де Дюв (Christian Renе de Duve) изучал действие инсулина в клетках печени крыс. В рамках своей исследовательской работы он изучал локализацию фермента глюкозо-6-фосфатазы. Этот фермент играет важнейшую роль в гликогенолизе — процессе расщепления гликогена до глюкозы. В печени фермент глюкозо-6-фосфатаза расщепляет промежуточный метаболит на фосфат и глюкозу, которая затем поступает в кровь. При исследовании глюкозо-6-фосфатазы был использован метод фракционирования, разработанный Альбером Клодом (Albert Claude). Однако выявить ферментную активность в свежевыделенных печеночных фракциях не удавалось. В то же время ферментная активность сохранялась и усиливалась после того, как фракции хранились 5 сут в холодильнике.

Таким образом, Кристиан де Дюв и его студенты выявили различия в активности кислой фосфатазы в зависимости от способа выделения. Первоначально команда решила, что причина в какой-либо технической ошибке. Однако в последующих экспериментах результаты получались точно такими же.

Довольно скоро стало понятно, что ферменты каким-то образом отделены от всего содержимого клетки мембранной органеллой. На протяжении 3 лет были выявлены еще несколько кислых ферментов, связанных с этой микросомальной фракцией. Далее последовали опыты, показавшие, что фракция является самостоятельной органеллой.

В 1955 г. на основании полученных данных Кристиан де Дюв предложил название «лизосома» для органеллы, окружающей мембраной клеточные частицы, внутри которой поддерживается низкий рН (кислотный) и в которой функцио­нируют кислые ферменты.

В том же 1955 г. Алекс Новиков (Alex B. Novikoff, американский ученый украинского происхождения) посетил лабораторию Кристиана де Дюва. Там он сделал электронные фотографии открытых органелл. Далее А. Новиков провел эксперименты и подтвердил, что в лизосомах содержится кислая фосфатаза.

За эти и другие открытия Кристиану де Дюву, Альберу Клоду и Джорджу Паладу (George E. Palade) была присуждена Нобелевская премия в 1974 г.

Интересный факт, что А. Новиков также внес большой вклад в открытие лизосом и понимание их функционирования. Однако ученый подвергался социальному и политическому преследованию. Так, в 1953 г. он был уволен из медицинского колледжа Университета штата Вермонт за отказ в сотрудничестве по раскрытию его друзей-коммунистов. Он также дважды получил отказ по поводу службы в американской армии. Спустя 20 лет после начала расследования его связей с коммунистами дело против ученого было закрыто по причине отсутствия существенных доказательств. Спустя 30 лет после начала преследований Университет принес ему официальные извинения и предоставил почетную степень доктора. В официальном заявлении Университета Миннесоты значится, что А. Новиков является одним из наиболее недооцененных ученых в контексте получения Нобелевской премии.

Вскоре после открытия лизосом ученые стали все больше узнавать об этих органеллах. Так, было показано, что определенные «порции» цитоплазмы отделяются (секвестрируются) мембранными структурами во время нормального развития почек у мышей. Выявлено, что аналогичные структуры, содержащие небольшой объем цитоплазмы и митохондрий, находятся в клетках проксимальных канальцев при гидронефрозе.

Ученые установили, что вакуоли группируются вместе с гранулами, содержащими кислые фосфатазы. Также стало известно, что количество таких структур увеличивается по мере интенсификации дегенеративных процессов.

Мембранные структуры, содержащие дегенеративную цитоплазму, находились и в нормальной печени (исследовалось на крысах), но их количество существенно возрастало при воздействии на животное глюкагоном (перфузией) или токсическими агентами.

Понимая, что эти структуры обладают свойством переваривать части внутриклеточного содержимого, Кристиан де Дюв ввел термин «аутофагия» в 1963 г. и широко описал эту концепцию в публикации, сделанной несколькими годами позже.

На протяжении следующих десятилетий достижения в этой области были весьма ограниченными. Установлено, что питательная среда и гормоны оказывают влияние на аутофагию, в частности, стимулирование инсулином супрессирует аутофагию в тканях млекопитающих.

Одно из исследований продемонстрировало, что на ранних этапах процесса происходит формирование двухмембранной структуры — фагофоры, которая образуется вокруг участка цитоплазмы и замыкается в пузырек, не содержащий гидролитических ферментов, — аутофагосому (см. рис. 1).

Открытие Осуми — поворотный этап в понимании аутофагии

Несмотря на понимание того, что аутофагия — чрезвычайно важный клеточный процесс, механизмы его функционирования и регуляции не были известны. Исследования этого процесса были довольно непростыми, поскольку период жизни фаговор и аутофагосом очень короткий. Аутофагосома существует только 10–20 мин перед слиянием с лизосомой, поэтому морфологические и биохимические исследования проводить крайне сложно. Работой в этом направлении занимались неохотно. Всего лишь несколько исследовательских лабораторий по всему миру изучали этот процесс, в основном используя сравнительные и описательные подходы и фокусируясь на поздних стадиях аутофагии, то есть непосредственно перед слиянием с лизосомой.

В начале 1990-х годов, почти через 30 лет после введения Кристианом де Дювом термина «аутофагия», еще не были выделены молекулярные маркеры и не были описаны компоненты (этапы) механизма аутофагии. Множество фундаментальных вопросов оставались открытыми: инициация процесса, формирование аутофагосом, роль аутофагии в клеточном и организменном выживании, влияние на патогенез заболеваний.

В это время Е. Осуми, тогда ассистент профессора в Токийском университете, принял решение изучать аутофагию, используя дрожжи Saccharomyces cerevisae в качестве модельной системы.

Первое, что решил узнать ученый, — существует ли аутофагия в этих одноклеточных организмах. Вакуоли дрожжей являются эквивалентом лизосом млекопитающих. Е. Осуми предположил, что если аутофагия существует у дрожжей, ингибирование вакуольных ферментов приведет к накоплению поглощенных цитоплазматических компонентов в вакуоли. Для того чтобы проверить выдвинутую гипотезу, он создал штамм дрожжей, у которых отсутствовали вакуольные протеазы: протеаза А, протеаза В и карбоксипептидаза.

Он выявил, что аутофагические тела накап­ливаются в вакуоле при росте дрожжей в обед­ненной питательной среде. Такие вакуоли становились очень большими, и их можно было исследовать под световым микроскопом.

Е. Осуми идентифицировал уникальный фенотип, который стал использовать для открытия генов, регулирующих индукцию аутофагии. Ученый индуцировал случайные мутации. И одна из них оказалась первой удачей: он смог найти первый ген, при мутации которого не отмечено накопления аутофагических телец, то есть не происходят начальные этапы процесса аутофагии. Этот ген он назвал — ген аутофагии 1 (autophagy gene 1 — APG-1). Продолжая работу в том направлении, ученому удалось выявить 75 мутаций.

В 1993 г. он опубликовал статью, в которой сообщил об открытии 15 генов, играющих ключевую роль в активации аутофагии в эукариотических клетках. Они получили название APG-1–15. После открытия этих генов у других организмов всей группе было присвоено название ATG-гены. Эта номенклатура используется вплоть до настоя­щего времени.

На протяжении последующих лет Е. Осуми клонировал некоторые ATG-гены и охарактеризовал их функции. Клонирование гена ATG-1 позволило узнать, что он кодирует серин/треониновую киназу. Таким образом, было доказано, что в процессе аутофагии происходит фосфорилирование белков (присоединение фосфатного остатка, что является одним из самых распространенных механизмов посттрансляционной модификации белка, приводящей к изменению его активности).

Дополнительные исследования показали, что ATG-1 формирует комплекс с белком, кодируемым геном ATG-13, и что это взаимодействие регулируется TOR-киназой (рис. 2).

Рис. 2

Регуляция формирования аутофагосомы

© Нобелевский комитет по физиологии или медицине (The Nobel Committee for Physiology or Medicine). Иллюстратор: Маттиас Карлен (Mattias Karlén)

TOR-киназа регулирует клеточный рост и выживание. Она активна в клетках, растущих в среде, богатой питательными веществами. Она фосфорилирует ATG-13 и препятствует формированию комплекса ATG-13:ATG-1. Так, при голодании TOR-киназа инактивируется и дефосфорилированный ATG-13 соединяется с ATG-1.

ATG-13:ATG-1 соединяется с ATG-17, ATG-29 и ATG-31. Образование этого пентамерного комплекса является первым этапом в каскаде реакций, необходимых для формирования ауто­фагосомы.

Формирование аутофагосомы также требует наличия интегрального белка (пронизывающего мембрану) — ATG-9, фермента фосфатидилинозитола-3-киназы (PI3K) и ряда других протеинов (Vps-34, Vps-15, ATG-6 и ATG-14).

Для формирования мембраны требуются дополнительные белки и молекула фосфатидил­инозитол-3 фосфата. Расширение мембраны с образованием зрелой аутофагосомы происходит при активности двух каскадов убиквитинсопряженных реакций.

В вопросах клеточного функционирования большое значение имеет локализация белков. Е. Осуми сделал интереснейшее открытие: в нормально растущих клетках дрожжей белок ATG-8 распределяется равномерно по всей цитоплазме. А в случае голодания этот же белок формирует крупные агрегаты, которые скапливаются в аутофагосомах и аутофаготических тельцах.

Ученому принадлежит еще одно удивительное открытие. Оказалось, что мембранная локализация гена ATG-8 зависит от двух увиквитинсопряженных реакций, которые работают последовательно. Они приводят к ковалентному (наиболее крепкому) присоединению ATG-8 к липидной мембране, а именно — к молекуле фосфатидилэтаноламина. Обе системы активируются одним и тем же ферментом — ATG-7.

Во время первого этапа ATG-12 активируется путем формирования тиоэфирной связи с остатком серосодержащей аминокислоты — цистеином, которая входит в состав ATG-7. Затем он переносится на сопряженный фермент ATG-10, катализирующий образование ковалентной связи с белком ATG-5.

Комплекс ATG-12:ATG-5 вовлекает ATG-16, и вместе белки формируют тримолекулярную структуру. Она также критически важна в аутофагии, поскольку приобретает функцию фермента — лигазы, который задействован во второй убиквитинсопряженной реакции. В этой второй уникальной реакции аргинин, расположенный на С-конце белка ATG-8, убирается белком ATG-4. Теперь уже подготовленный белок ATG-8 активируется ATG-7 для последующего переноса. Наконец две сопряженные системы пересекаются. ATG-12:ATG-5:ATG-16-лигаза способствует присоединению ATG-8 к фосфатидилэтаноламину (к мембране).

Соединенный с липидами ATG-8 является ключевым драйвером удлинения (элонгации) и слияния аутофагосом. Обе сопряженные системы являются высококонсервативными процессами.

У млекопитающих аналог белка ATG-8 называется LC3, и он используется в качестве маркера формирования аутофагосом.

Есинори Осуми

Японский клеточный биолог, специализация — изучение аутофагии. Работает профессором в Институте инновационных исследований Технологического университета Токио. Образование получил в Университете Токио. В 1974–1977 гг. работал в Университете Рокфеллера, затем вернулся в Японию и получил ставку научного сотрудника. В 1996 г. перешел в Национальный институт фундаментальной биологии (National Institute for Basic Biology), где со временем ему было присуждено звание профессора. С 1998 г. является руководителем исследовательской группы.

Аутофагия и патологические процессы

Изучение молекулярных принципов аутофагии позволило понять патогенез многих заболеваний (рис. 3). В то же время в этой теме еще очень многое остается не изученным.

Рис. 3

Аутофагия в норме и при патологии

© Нобелевский комитет по физиологии или медицине (The Nobel Committee for Physiology or Medicine). Иллюстратор: Маттиас Карлен (Mattias Karlén)

Как известно, аутофагия первоначально открыта в виде клеточного ответа на стресс, но сейчас известно, что этот процесс активен и на ранних стадиях дифференциации клеток. В отличие от убиквитин-протеосомной системы, которая в основном деградирует белки с коротким сроком жизни, аутофагия позволяет клетке избавиться от долгоживущих белков. Кроме того, это единственный известный процесс, позволяющий уничтожать целые органеллы, такие как митохондрии, пероксисомы, эндоплазматический ретикулум и прочие. Таким образом, аутофагия играет важнейшую роль в поддержании клеточного гомеостаза. Более того, этот процесс задействован во множестве нормальных процессов, в частности — эмбриогенезе, клеточной дифференциации, которые требуют удаления тех или иных частей цитоплазмы.

Аутофагия прямо или косвенно связана с развитием множества заболеваний.

Онкологические заболевания развиваются несколькими путями и связаны с дифференцировкой клеток. Аутофагия в некоторых случаях защищает организм от развития онкопатологии (онкосупрессор), а в некоторых — способствует развитию злокачественных новообразований. Поскольку аутофагия — это в первую очередь механизм выживания клетки, она помогает выживанию раковых клеток. Это связано с тем, что при изменении фенотипа нормальных клеток, когда они становятся злокачественными, существенно ускоряется скорость их деления и клетки испытывают голодание, гипоксию и пр. В этот момент запускается механизм аутофагии, помогающий клеткам переваривать некоторые участки и выживать в неблагоприятной среде.

Также с помощью аутофагии могут уничтожаться апоптические медиаторы. В таких случаях перспективным терапевтическим направлением представляется ингибирование поздних стадий аутофагии.

Интерес представляет белок Beclin-1 — продукт гена BECN-1 (гомолог дрожжевого гена ATG-6, регулирующего этапы инициа­ции аутофагии). Экспрессия мутированного белка Beclin-1 характерна для ряда онкологических заболеваний, в частности группы рака молочной железы и яичника. В экспериментах на моделях мышей показано, что гиперэкспрессия нормального Beclin-1 приводит к подавлению опухолевого процесса.

Таким образом, влияние на аутофагию может стать эффективным способом борьбы с онкологическими заболеваниями.

Поскольку интенсивность аутофагии снижается с возрастом, существуют гипотезы, что этот процесс играет ключевую роль в развитии болезней, ассоциированных со старением. По некоторым данным, снижение активности аутофагии связано с развитием остеоартроза.

Одна из наиболее популярных теорий развития нейродегенеративных заболеваний (в настоящее время) также отводит аутофагии значимую роль в этом процессе. Как известно, неправильно упакованные белки имеют тенденцию к формированию нерастворимых агрегатов, являющихся токсичными для клеток. Способность клетки противостоять этому процессу целиком и полностью зависит от активности аутофагии. В исследованиях, проведенных на животных моделях, показано, что активация аутофагии путем ингибирования TOR-киназы приводит к снижению токсичности белковых агрегатов. Кроме того, выключение генов ATG-5 и ATG-7 в нейронах головного мозга мышей приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний.

Существует ряд аутосомно-рецессивных нарушений, при которых у человека изменяются процессы аутофагии. Среди них — порок развития мозга, задержки в развитии, умственная отсталость, нарушения двигательных функций, нейродегенерация и другие.

Е. Осуми и его коллеги стали первыми учеными, которые смогли идентифицировать гомологи ATG у млекопитающих. Это позволило проводить исследования аутофагии у высших эукариот.

Со временем были представлены убедительные доказательства того, что аутофагия существует и в клетках всех млекопитающих. Это было подтверждено рядом исследований с использованием электронной микроскопии. Стало известно, что аутофагия присутствует на различных стадиях клеточной дифференциации — от наименее дифференцированных клеток до узкоспециализированных. Тогда было высказано предположение, что аутофагия может быть ответом организма на метаболический стресс, и что процесс может играть роль в патогенезе ряда заболеваний. Со временем было выявлено, что аутофагия существует и в одноклеточных организмах — простейших, что указывало на консервативный характер этого механизма.

Новаторские открытия Е. Осуми существенно повысили интерес к процессу аутофагии. Этот сегмент стал одним из наиболее изучаемых в сфере биомедицинских исследований. Так, в начале 2000-х годов ученые делали не более 150 публикаций в год на эту тему, а в 2015 г. их было более 4 тыс.

На основании фундаментальных открытий Е. Осуми были выделены различные типы ауто­фагии. Критерием к их разделению послужил объем вещества, который они деградируют. Наиболее изучен процесс макроаутофагии, при котором деградации подвергаются большие объемы цитоплазмы и клеточные органеллы.

Ученые также выяснили, что существует селективная и неселективная аутофагия. Неселективная аутофагия происходит постоянно, в основном она индуцируется стрессом, в частности — голодом. Селективная аутофагия специ­фических классов субстрата — протеиновых агрегатов, цитоплазматических органелл, вирусов и бактерий, включает специфические адапторы, распознающие субстрат и присоединяющие его к ATG-8/LC3, расположенному на мембране аутофагосомы.

Таким образом, открытие молекулярных основ механизма аутофагии позволило ученым понять очень важный клеточный процесс, характерный для всех эукариот. В настоящее время в этой сфере все еще остается много неизвестного современной науке.

Галина Галковская,
Евгения Бочерикова
© The Nobel Committee for Physiology
or Medicine; фото и иллюстрации
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine

Наука: Наука и техника: Lenta.ru

В понедельник, 3 октября, был объявлен лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине. Им оказался японский биохимик, специализирующийся в области клеточной биологии, — Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi). Ученого наградили за изучение процесса аутофагии. «Лента.ру» рассказывает об исследованиях, которые получили признание комитета.

Научная работа Осуми позволила ученым взглянуть иначе на процесс образования пузырьков, содержащих растворяющие ферменты, внутри клеток. Оказалось, что аутофагия (своего рода «самопожирание» клетки) играет важную роль в развитии различных болезней, например, рака или хронических воспалений. Узнав больше о механизмах этого процесса, исследователи смогли понять, почему возникают опухоли, как происходят нарушения в развитии зародышей, а также как организм постепенно изнашивается с возрастом.

Например, было показано, что процессы аутофагии нарушаются в пораженных участках мозга при болезни Альцгеймера. Болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона также возникают из-за того, что в нейронах накапливаются белки, в норме разрушаемые при аутофагии. Как же происходит «самопожирание» клетки?

Это процесс, при котором компоненты клетки попадают внутрь ее лизосом (у млекопитающих) или вакуолей (клетки дрожжей) и подвергаются в них разрушению. К таким компонентам относятся различные белки, нуклеиновые кислоты и другие соединения. Существует несколько разновидностей этого процесса. При микроаутофагии макромолекулы и обломки клеточных мембран просто захватываются лизосомой. Таким путем клетка может переваривать белки при нехватке энергии, например, при стрессах и голодании. Однако процессы микроаутофагии могут происходить и при нормальных условиях и в целом неизбирательны. Иногда клетка переваривает и целые органоиды.

Материалы по теме

00:09 — 22 июля 2016

Адские гончие

Как человека жестоко убивают обитающие в организме пузырьки

При макроаутофагии участок цитоплазмы (часто содержащий какие-либо органоиды) окружается мембранным компартментом (отсеком), в результате чего этот участок отделяется от остальной цитоплазмы двумя мембранами. Такие двухмембранные органеллы, окружающие удаляемые органеллы и цитоплазму, называются аутофагосомами. Аутофагосомы соединяются с лизосомами, образуя аутофаголизосомы, в которых органеллы и остальное содержимое аутофагосом перевариваются.

Ученые полагают, что макроаутофагия также неизбирательна, однако они часто подчеркивают, что с помощью нее клетка может избавляться от дефектных и старых органоидов, вроде митохондрий, рибосом или пластидов. Третий тип аутофагии — шаперон-опосредованная. Она характеризуется тем, что происходит направленный транспорт частично денатурировавших (потерявших высокоорганизованную структуру) белков из цитоплазмы сквозь мембрану лизосомы в ее полость, где они перевариваются. Этот тип аутофагии, описанный только для млекопитающих, приводится в действие стрессом.

Аутофагия может быть способом самоубийства клетки. В этом случае перевариваются все органеллы клетки, оставляя лишь останки, поглощаемые иммунными клетками — макрофагами.

Ёсинори Осуми

Фото: Kyodo / Reuters

Аутофагия впервые наблюдалась в 60-е годы. Ученые выявили лизосомы, а также аутофагосомы. Исследователи видели, как последние сливаются с лизосомами, в результате чего разрушается пойманное в ловушку содержимое клетки. Однако на этом открытии исследования застопорились. В течение 40 лет лишь немногим больше стало известно об аутофагии. Ученые не считали этот процесс важным, и поэтому от их внимания ускользало множество аспектов основных процессов жизнедеятельности клетки.

Однако в 90-е годы все изменилось. Прорыв в исследованиях совершил Ёсинори Осуми. Ему было известно, что у дрожжевых клеток имеется большая одиночная лизосома, называемая вакуолью. Ученый нашел хитроумный способ визуализировать накопление аутофагосом в вакуоли, подавив процесс деградации содержимого в вакуоли. Ученый проверил несколько тысяч мутантных дрожжевых клеток для того, чтобы найти те, что были не способны иницировать процесс аутофагии. Таким образом, удалось понять, что процессом аутофагии управляет множество генов. Примерно 15 генов были обнаружены в исследовании, проведенном в 1993 году.

Изображения процесса аутофагии

Зная гены, которые управляют процессом аутофагии, Осуми решил выяснить, как продукты генов взаимодействуют вместе. Он показал, что стрессовый сигнал инициирует каскад реакций, в которых различные белковые комплексы контролируют каждую стадию формирования аутофагосом. Осуми и его коллеги первыми идентифицировали гены аутофагии в клетках млекопитающих. Японские ученые, таким образом, превратили аутофагию в одну из ведущих тем научных исследований. Оказалось, что этот процесс играет важную роль в развитии эмбриона и дифференциации клеток, формировании рака и развитии возрастных заболеваний, защите организма от вирусных и бактериальных инфекций, а также при клеточном стрессе.

Особенно важна аутофагия в процессе эмбриогенеза при так называемой самопрограммируемой клеточной гибели. Сейчас этот вариант аутофагии чаще называют каспаза-независимым апоптозом. Если эти процессы нарушаются, а разрушенные клетки не удаляются, то эмбрион чаще всего становится нежизнеспособным.

Клетка также может восполнить недостаток питательных веществ и энергии и вернуться к нормальной жизнедеятельности. Напротив, в случае интенсификации процессов аутофагии клетки разрушаются, а их место во многих случаях занимает соединительная ткань. Подобные нарушения являются одной из причин развития сердечной недостаточности. Однако если процессы аутофагии, наоборот, находятся в подавленном состоянии, это может привести к накоплению дефектных клеток и, как следствие, образованию раковых опухолей. Если части мертвых клеток удаляются неэффективно, то возможна активизация воспалительных процессов.

Аутофагия — как посредством голодания запустить обновление организма?

Говоря простыми словами, аутофагия — это механизм, с помощью которого организм избавляется от ненужных или поврежденных клеток, перерабатывая их составляющие. В конечном итоге, это приводит к улучшению работоспособности оставшихся.

Аутофагия наступает, когда тело находится в состоянии голода — данный механизм лежит в основе разгрузочных дней, а также интервального голодания. Впервые процесс был полноценно изучен японским ученым Ёсинори Осуми, получившим за свое открытие Нобелевскую премию в 2016 году.

// Аутофагия — что это такое?

Аутофагия (термин образован от греческих слов “ауто” и “фагия”, в буквальном смысле означая “самопоедание”) — естественный механизм, в результате которого удаляются дисфункциональные компоненты различных клеток человека, животных и микроорганизмов.

На иллюстрации выше приведен пример наиболее простого вида аутофагии — микроаутофагии. Сперва изолирующая мембрана окружает ненужные клеточные структуры, затем, посредством кислой среды и воздействия ферментов, происходит внутриклеточное переваривание макромолекул.

Необходимо отметить, что аутофагия сопровождает жизнедеятельность любой нормальной клетки в обычных условиях — то есть, не только при голодании. Однако нехватка питательных веществ, вне сомнения, способна активировать и ускорять данные процессы.

// Читать дальше:

Зачем нужен этот процесс?

Фактически аутофагия является ключевым способом запрограммированной клеточкой гибели. В случае, если данные процессы нарушаются, неудаленные части мертвых клеток способны приводить к воспалительным процессам, а также к  разрастанию соединительной ткани.

Судя по всему, нарушения процессов аутофагии лежат в основе развития сердечной недостаточности, а также различных нейродегенеративных нарушений (например, бoлезнeй Паркинсона и Альцгеймера). В настоящее время данный вопрос активно рассматривается наукой.

Практическое применение

Как упоминалось выше, аутофагия представляет из себя естественный механизм обновления клеток — то есть, в автономном режиме в той или иной мере процесс всегда присутствует в организме. Однако низкий уровень глюкозы (достигаемый при голодании) способен активировать аутофагию.

На практике это сводится к тому, что периодическое голодание положительно сказывается на продолжительности жизни лабораторных животных — в случае с мышами речь идет о существенной разнице, достигающей 20%¹.

Помимо этого, исследования говорят о том, что прекращение (или нарушение) процессов аутофагии связано с токсическими поражениями тканей².

Что дает и в чем польза?

Поскольку во время голодания аутофагия разрушает клеточный материал и повторно использует его для нужд обмена веществ, это может способствовать укреплению иммунной системы организма. Плюс, на клеточном уровне, аутофагия способна снижать риска развития некоторых форм рака.

// Польза аутофагии³:

• способствует регенерации клеток организма
• может укреплять иммунную систему
• может снижать риск развития некоторых видов рака
• влияет на развитие сахарного диабета
• улучшает состояние кожи и тканей (включая сердечно-сосудистую систему)
• служит антивозрастным механизмом

Аутофагия — что можно есть, а что нельзя?

Отметим, что метод интервального голодания 16/8, заключающийся в ежедневном отказе от еды на 16 часов и 8 часах, когда еда разрешена, является лишь наиболее популярным — однако не существует исследований о том, что он лучше или хуже прочих режимов (например, 14/10 или 12/12 или даже полных разгрузочных дней).

Необходимо понимать, что исследования влияния аутофагии на продолжительность жизни особей в силу этических причин не проводятся на людях — то есть, на данный момент наука не может рекомендовать четкие схемы голодания, а также списки разрешенных или запрещенных продуктов и напитков.

Когда начинается?

Прежде всего, на активацию процессов аутофагии влияет низкий уровень глюкозы (и инсулина) в крови — достигаемый посредством 8-12 часов отказа от еды и голодания. В большинстве случаев ночной сон является ключевым активатором аутофагии.

Также, судя по всему, аутофагия способна ускоряться при нехватке определенных аминокислот — однако механизм до конца не изучен⁴.

***

Новые материалы Фитсевен, 5 раз в неделю — в telegram:

Аутофагия — естественный механизм, направленный на устранение ненужных клеток и положительно влияющий на маркеры здоровья. Несмотря на то, что аутофагия лежит в основе методики интервального голодания, на данный момент наука не может четко рекомендовать определенный режим голодания, подходящий любому человеку.

Источники данных:

1. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan, source
2. Autophagy-monitoring and autophagy-deficient mice, source
3. Intermittent fasting and human metabolic health, source
4. Autophagy and amino acids with their metabolites, source

В продолжение темы

Дата последнего обновления материала —  25 мая 2021

Аутофагия – правильное очищение организма

В каждой клетке нашего организма со временем накапливается “мусор”. Аутофагия – это процесс, когда лизосомы (внутренние органоиды клеток) нашего организма переваривают внутриклеточный мусор – в том числе перерабатывают поврежденные клеточные структуры, что вызывает омоложение. Правильное очищение организма для продления жизни заключается в аутофагии.

• В процессе жизнедеятельности организма человека происходят два противоположных процесса: синтез новых белков и новых клеток, и “ремонт-очищение” старых” (происходит также за счёт аутофагии).
• Когда основные усилия организма направлены на синтез новых белков, то аутофагия несколько тормозится. Поломки и мусор накапливаются, а старение человека ускоряется.
• Когда же наоборот, доминирует аутофагия, то старение замедляется, но также подавляется и синтез новых белков.

Факторы, ускоряющие процессы синтеза новых белков, но угнетающие ремонт старых – провокаторы старения организма:

1. Большое количество в продуктах питания БЦА аминокислот и метионина. Эти аминокислоты принимают активное участие в построении новых структур в организме. И при излишке растёт мышечная масса (как у культуристов), но тормозится аутофагия, а процессы старения организма ускоряются. БЦА аминокислот и метионина много в яйцах, в красном мясе, в молоке и молочных продуктах.
2. Большое количество “быстрых” углеводов в рационе питания. Быстрые углеводы содержатся во всех растительных продуктах питания прошедших термическую обработку.
3. Приём спортивных добавок: БЦА аминокислоты, метионин, протеин.

Факторы, подавляющие синтез новых белков и активизирующие процессы аутофагии (ремонт старых структур) – стимуляторы омоложения организма:

1. Голодание раз в неделю в течение 24-36 часов (употреблять только воду, кофе и чай без сахара и без молока). Когда организм не получает извне новые строительные материалы (БЦА аминокислоты, метионин), то он старается получить это путём переваривания внутриклеточного мусора и синтеза из него нужных для жизни жиров, белков и углеводов. А переваривание старых клеточных структур (аутофагия) – это правильное очищение организма.
2. Приём некоторых лекарственных средств. Например: рапамицин, метформин. Метформин угнетает активность киназы TOR, стимулируя процессы аутофагии.
3. Употребление в пищу раз в две недели на протяжении 2-3 дней только сырых овощей и воды. В сырых овощах крайне мало БЦА аминокислот, метионина и быстрых углеводов. Организм во время такого питания не дополучает всех необходимых строительных материалов для роста и начинает получать это путём переваривания внутриклеточного мусора и синтеза из него нужных для жизни жиров, белков и углеводов. Вот почему переваривание старых клеточных структур (аутофагия) – это правильное очищение организма.
4. Оптимально-калорийное питание – снижение калорийности питания на 30% на протяжении всей жизни. Когда рацион питания сокращается, то сокращается и поступление в организм всё тех же БЦА аминокислот, метионина и быстрых углеводов, что ведёт к активному поеданию лизосомами внутриклеточного мусора и омоложению организма.

Таким образом, аутофагия является реальным средством тормозящим процессы старения. (Научные исследования влияние аутофагии на процессы старения: http://www.scienceagainstaging.com/Books/OBZOR_razvorot-final.pdf – страницы 71 – 119). Но такое средство, как голодание 24-36 часов еженедельно не для всех доступно. Оптимально-калорийное питание нереально соблюдать на протяжении всей жизни – можно лишь ограничивать и поддерживать вес тела. Приём лекарственных средств – это хорошо, но большего эффекта можно добиться комплексно. Вот поэтому самым удобным и доступным способом является питание исключительно сырыми овощами и водой 2-3 дня подряд каждые две недели. Так сказать разгрузочные дни.

Аутофагия – правильное очищение организма

Вывод: диета (только сырые овощи и вода) раз в две недели в течение 2-3 дней тормозит процессы старения и продлевает жизнь человека.

Почти каждую неделю появляются всё новые открытия, и появляются эффективные средства борьбы со старостью. Наука идёт семимильными шагами. Рекомендуем Вам подписаться на новые статьи блога, чтобы быть в курсе.

Уважаемый читатель. Если Вы находите материал данного блога полезным и имеете желание, чтобы данная информация была доступна всем, то можете помочь в раскрутке блога, уделив этому всего пару минут Вашего времени. Для этого пройдите по ссылке.

Рекомендуем также прочитать:

1. Аспирин кардио предупреждает рак, инсульт, инфаркт и старость, продлевает жизнь на 8%.
2. Метформин – самое изученное и надёжное лекарство от старости, продлевает жизнь на 4-37%.
3. Сегодня мы живём 70 лет, а раньше люди жили мало – всего 25 лет.
4. Старость человека – единое заболевание, а рак и инсульт – это симптомы старости. 
5. Жизнь в аскетических условиях, трудности, вредные воздействия – позволяют прожить дольше
6. Никотинамид рибозид продлевал жизнь нематод на 240%
7. Некоторые витамины группы Б и витамид Д продлевают жизнь на 5-18%
8. Бег трусцой замедляет старение человека и добавляет до 10% жизни
9. Мёд ускоряет старение человека сильнее сахара – доказанный факт
10. Миф о том, что красное вино полезно
11. Миф о том, что кофе вреден: кофе предупреждает многие болезни и продлевает жизнь

Как остановить старение человека https://nestarenie.ru/

Роль аутофагии в развитии опухолей щитовидной железы, связь с активацией AKT/m-TOR сигнального пути | Спирина

1. Wang W, Kang H, Zhao Y, et al. Targeting autophagy sensitizes BRAF-mutant thyroid cancer to vemurafenib. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(2):634-643. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1999.

2. Xing M. Genetic alterations in the phosphatidylinositol-3kinase/Akt pathway in thyroid cancer. Thyroid. 2010;20(7):697-706. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2010.1646.

3. Martelli AM, Evangelisti C, Chiarini F, et al. The emerging role of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin signaling networkin cancer stem cell biology. Cancers (Basel). 2010;2(3):1576-1596. doi: https://doi.org/10.3390/cancers2031576.

4. Mizushima N. The role of the Atg1/ULK1 complex in autophagy regulation. Curr Opin Cell Biol. 2010;22(2):132-139. doi: https://doi.org/10.1016/j.ceb.2009.12.004.

5. Wei WJ, Hardin H, Luo QY. Targeting autophagy in thyroid cancers. Endocr Relat Cancer. 2019;26(4):R181-R194. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-18-0502.

6. Faustino A, Couto JP, Populo H, et al. mTOR pathway overactivation in BRAF mutated papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):E1139-1149. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2748.

7. Netea-Maier RT, Klück V, Plantinga TS, Smit JW. Autophagy in thyroid cancer: present knowledge and future perspectives. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:22. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2015.00022.

8. Eskelinen EL. Autophagy: supporting cellular and organismal homeostasis by self-eating. Int J Biochem Cell Biol. 2019;111:1-10. doi: https://doi.org/10.1016/j.biocel.2019.03.010.

9. Спирина Л.В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В. Экспрессия транскрипционных, ростовых факторов и компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. – 2018. – Т.64. – №4. – С. 208-215. [Spirina LV, Chigevskaya SYu, Kondakova IV. Expression of transcription, growth factors and components of AKT/m-TOR signaling pathway in papillary thyroid cancers. Problemy endokrinologii. 2018;64(4):208-215. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/probl9310.

10. Li YJ, Lei YH, Yao N, et al. Autophagy and multidrug resistance in cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):52. doi: https://doi.org/10.1186/s40880-017-0219-2.

11. Pattingre S, Espert L, Biard-Piechaczyk M, Codogno P. Regulation of macroautophagy by mTOR and Beclin 1 complexes. Biochimie. 2008; 90(2):313-323. doi: https://doi.org/10.1016/j.biochi.2007.08.014.

12. Yoshii SR, Mizushima N. Monitoring and measuring autophagy. Int J Mol Sci. 2017;18(9):pii:E1865. doi: https://doi.org/10.3390/ijms18091865.

13. Satoo K, Noda NN, Kumeta H, et al. The structure of Atg4BLC3 complex reveals the mechanism of LC3 processing and delipidation during autophagy. EMBO J. 2009;28(9):1341-1350. doi: https://doi.org/10.1038/emboj.2009.80.

14. Morell C, Bort A, Vara-Ciruelos D, et al. Up-regulated expression of LAMP2 and autophagy activity during neuroendocrine differentiation of prostate cancer LNCaP cells. PLoS One. 2016;11(9): e0162977. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162977.

15. Pasquier B. Autophagy inhibitors. Cell Mol Life Sci. 2016;73(5): 985-1001. doi: https://doi.org/10.1007/s00018-015-2104-y.

16. Liu J, Xia H, Kim M, et al. Beclin1 controls the levels of p53 by regulating the deubiquitination activity of USP10 and USP13. Cell. 2011;147(1):223-234. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.037.

17. Shao S, Li S, Qin Y, et al. Spautin-1, a novel autophagy inhibitor, enhances imatinib-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia. Int J Oncol. 2014;44(5):1661-1668. doi: https://doi.org/10.3892/ijo.2014.2313.

18. Byun S, Lee E, Lee KW. Therapeutic implications of autophagy inducers in immunological disorders, infection, and cancer. Int J Mol Sci. 2017;18(9):1959. doi: https://doi.org/10.3390/ijms18091959.

19. Nagelkerke A, Sweep FC, Geurts-Moespot A, et al. Therapeutic targeting of autophagy in cancer. Part I: molecular pathways controlling autophagy. Semin Cancer Biol. 2015;31:89-98. doi: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2014.05.004.

20. Hardie DG. AMPK and autophagy get connected. EMBO J. 2011;30(4):634-635. doi: https://doi.org/10.1038/emboj.2011.12.

21. Zhou YY, Li Y, Jiang WQ, Zhou LF. MAPK/JNK signalling: a potential autophagy regulation pathway. Biosci Rep. 2015;35(3): e00199. doi: https://doi.org/10.1042/BSR20140141.

22. Wang H, Wang L, Cao L, et al. Inhibition of autophagy potentiates the anti-metastasis effect of phenethylisothiocyanate through JAK2/STAT3 pathway in lung cancer cells. Mol Carcinog. 2018;57(4):522-535. doi: https://doi.org/10.1002/mc.22777.

23. Huang S, Qi P, Zhang T, et al. The HIF 1α/miR 224 3p/ATG5 axis affects cell mobility and chemosensitivity by regulating hypoxia induced protective autophagy in glioblastoma and astrocytoma. Oncol Rep. 2019;41(3):1759-1768. doi: https://doi.org/10.3892/or.2018.6929.

24. Martinez-Outschoorn UE, Trimmer C, Lin Z, et al. Autophagy in cancer associated fibroblasts promotes tumor cell survival: role of hypoxia, HIF1 induction and NFκB activation in the tumor stromal microenvironment. Cell Cycle. 2010;9(17):3515-3533. doi: https://doi.org/10.4161/cc.9.17.12928.

25. Capizzi M, Strappazzon F, Cianfanelli V, et al. MIR7-3HG, a MYC-dependent modulator of cell proliferation, inhibits autophagy by a regulatory loop involving AMBRA1. Autophagy. 2017;13(3): 554-566. doi: https://doi.org/10.1080/15548627.2016.1269989.

26. Mrakovcic M, Bohner L, Hanisch M, Fröhlich LF. Epigenetic targeting of autophagy via HDAC inhibition in tumor cells: role of p53. Int J Mol Sci. 2018;19(12). pii: E3952. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19123952.

27. Parys JB, Decuypere JP, Bultynck G. Role of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor/Ca2+-release channel in autophagy. Cell Commun Signal. 2012;10(1):17. doi: https://doi.org/10.1186/1478-811X-10-17.

28. Pandurangan AK, Ismail S, Esa NM, Munusamy MA. Inositol-6 phosphate inhibits the mTOR pathway and induces autophagy-mediated death in HT-29 colon cancer cells. Arch Med Sci. 2018; 14(6):1281-1288. doi: https://doi.org/10.5114/aoms.2018.76935.

29. Russo R, Berliocchi L, Adornetto A, et al. Calpain-mediated cleavage of Beclin-1 and autophagy deregulation following retinal ischemic injury in vivo. Cell Death Dis. 2011;2(4):e144. doi: https://doi.org/10.1038/cddis.2011.29.

30. Yousefi S, Perozzo R, Schmid I, et al. Calpain-mediated cleavage of Atg5 switches autophagy to apoptosis. Nat Cell Biol. 2006;8(10):1124-1132. doi: https://doi.org/10.1038/ncb1482.

31. Xu J, Patel NH, Saleh T, et al. Differential radiation sensitivity in p53 wild-type and p53-deficient tumor cells associated with senescence but not apoptosis or (nonprotective) autophagy. Radiat Res. 2018;190(5):538-557. doi: https://doi.org/10.1667/RR15099.1.

32. Feng Z. p53 regulation of the IGF-1/AKT/mTOR pathways and the endosomal compartment. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010; 2(2):a001057. doi: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a001057.

33. Su M, Mei Y, Sinha S. Role of the crosstalk between autophagy and apoptosis in cancer. J Oncol. 2013;2013:102735. doi: https://doi.org/10.1155/2013/102735.

34. Wang BJ, Zheng WL, Feng NN, et al. The effects of autophagy and PI3K/AKT/m-TOR signaling pathway on the cell-cycle arrest of rats primary sertoli cells induced by zearalenone. Toxins (Basel). 2018;10(10):398. doi: https://doi.org/10.3390/toxins10100398.

35. Yang F, Wang F, Liu Y, et al. Sulforaphane induces autophagy by inhibition of HDAC6-mediated PTEN activation in triple negative breast cancer cells. Life Sci. 2018;213:149-157. doi: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.10.034.

36. Prescott JD, Zeiger MA. The RET oncogene in papillary thyroid carcinoma. Cancer. 2015;121(13):2137-2146. doi: https://doi.org/10.1002/cncr.29044.

37. Jeong SH, Hong HS, Lee EH, et al. Analysis of RAS mutation in thyroid nodular hyperplasia and follicular neoplasm in a Korean population. Endocrinol Diabetes Metab. 2018;1(4):e00040. doi: https://doi.org/10.1002/edm2.40.

38. Fisher KE, Jani JC, Fisher SB, et al. Epidermal growth factor receptor overexpression is a marker for adverse pathologic features in papillary thyroid carcinoma. J Surg Res. 2013;185(1):217-224. doi: https://doi.org/10.1016/j.jss.2013.05.003.

39. Raman P, Koenig RJ. Pax-8-PPAR-γ fusion protein in thyroid carcinoma. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(10):616-623. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2014.115.

40. Ferrari SM, Fallahi P, Politti U, et al. Molecular targeted therapies of aggressive thyroid cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6:176. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2015.00176.

41. Gule MK, Chen Y, Sano D, et al. Targeted therapy of VEGFR2 and EGFR significantly inhibits growth of anaplastic thyroid cancer in an orthotopic murine model. Clin Cancer Res. 2011;17(8): 2281-2291. doi: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-2762.

42. Yang M, Bai L, Yu W, et al. Expression of autophagy-associated proteins in papillary thyroid carcinoma. Oncol Lett. 2017;14(1): 411-415. doi: https://doi.org/10.3892/ol.2017.6101.

43. Strohecker AM, White E. Targeting mitochondrial metabolism by inhibiting autophagy in BRAF-driven cancers. Cancer Discov. 2014; 4(7):766-772. doi: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-14-0196.

44. Morani F, Titone R, Pagano L, et al. Autophagy and thyroid carcinogenesis: genetic and epigenetic links. Endocr Relat Cancer. 2013;21(1):R13-29. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-13-0271.

45. Nozima BH, Mendes TB, Pereira GJ, et al. FAM129A regulates autophagy in thyroid carcinomas in an oncogene-dependent manner. Endocr Relat Cancer. 2019;26(1):227-238. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-17-0530.

46. Yi H, Long B, Ye X, et al. Autophagy: a potential target for thyroid cancer therapy (Review). Mol Clin Oncol. 2014;2(5):661-665. doi: https://doi.org/10.3892/mco.2014.305.

47. Robbins HL, Hague A. The PI3K/Akt pathway in tumors of endocrine tissues. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;6:188. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2015.00188.

48. Dodd KM, Yang J, Shen MH, et al. mTORC1 drives HIF-1α and VEGF-A signalling via multiple mechanisms involving 4E-BP1, S6K1 and STAT3. Oncogene. 2015;34(17):2239-2250. doi: https://doi.org/10.1038/onc.2014.164.

49. Yu JS, Cui W. Proliferation, survival and metabolism: the role of PI3K/AKT/mTOR signalling in pluripotency and cell fate determination. Development. 2016;143(17):3050-3060.

50. doi: https://doi.org/10.1242/dev.137075.

51. Hager M, Haufe H, Alinger B, Kolbitsch C. pS6 Expression in normal renal parenchyma, primary renal cell carcinomas and their metastases. Pathol Oncol Res. 2012;18(2):277-283. doi: https://doi.org/10.1007/s12253-011-9439-y.

52. Figlin RA, Kaufmann I, Brechbiel J. Targeting PI3K and mTORC2 in metastatic renal cell carcinoma: new strategies for overcoming resistance to VEGFR and mTORC1 inhibitors. Int J Cancer. 2013;133(4):788-796. doi: https://doi.org/10.1002/ijc.28023.

53. Thangavelu K, Pan CQ, Karlberg T, et al. Structural basis for the allosteric inhibitory mechanism of human kidney-type glutaminase (KGA) and its regulation by Raf-Mek-Erk signaling in cancer cell metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(20):7705-7710. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1116573109.

54. Mendoza MC, Er EE, Blenis J. The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation. Trends Biochem Sci. 2011; 36(6):320-328. doi: https://doi.org/10.1016/j.tibs.2011.03.006.

55. Darwish OM, Kapur P, Youssef RF, et al. Cumulative number of altered biomarkers in mammalian target of rapamycin pathway is an independent predictor of outcome in patients with clear cell renal cell carcinoma. Urology. 2013;81(3):581-586. doi: https://doi.org/10.1016/j.urology.2012.11.030.

56. Tanaka TN, Alloju SK, Oh DK, et al. Thyroid cancer: molecular pathogenesis, tyrosine kinase inhibitors, and other new therapies. Am J Hematol Oncol. 2015;11(4):5-9.

57. Jin S, Borkhuu O, Bao W, Yang YT. Signaling pathways in thyroid cancer and their therapeutic implications. J Clin Med Res. 2016;8(4):284-296. doi: https://doi.org/10.14740/jocmr2480w.

58. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013;13(3):184-199. doi: https://doi.org/10.1038/nrc3431.

59. Zhang L, Wang H, Xu J, et al. Inhibition of cathepsin S induces autophagy and apoptosis in human glioblastoma cell lines through ROS-mediated PI3K/AKT/mTOR/p70S6K and JNK signaling pathways. Toxicol Lett. 2014;228(3):248-259. doi: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2014.05.015.

Как омолодить ваше тело: голодание и аутофагия

3 октября Нобелевская Ассамблея Каролинского Института присудила Нобелевскую Премию по Физиологии или Медицине Ёсинори Осуми за открытие механизмов аутофагии.

Что же такое аутофагия? Аутофагия (от др.-греч. ауто – «сам», фагос – «есть») – самоедство. По сути, это механизм избавления от всех, выполнивших свою роль, старых клеточных компонентов (органеллы, белки и клеточные мембраны), когда клетке уже недостаточно энергии, чтобы их поддерживать. Это регулируемый упорядоченный процесс, направленный на разложение и переработку клеточных компонентов.

Существует похожий на аутофагию и лучше изученный процесс апоптоза – процесс запрограммированной клеточной смерти. Клетки запрограммированы на смерть после определённого числа циклов деления. Хотя это и звучит мрачно, но необходимо понять, что этот процесс важен для поддержания хорошего здоровья организма в целом.

Предположим, что вы владеете машиной. Вы любите вашу машину. У вас с ней связано много воспоминаний. Вам нравится ездить на ней. Но после нескольких лет использования она уже выглядит немного побито. А ещё через несколько лет вид её уже совсем неважный. Поддержка машины обходится вам в тысячи долларов в год. Она всё время ломается. Стоит ли продолжать держать у себя этот кусок хлама? Конечно нет! Вы избавляетесь от неё и покупаете себе новенький автомобиль.

То же самое происходит и в нашем организме. Клетки становятся старыми и бесполезными. И лучше бы им быть запрограммированными на смерть, когда их полезная жизнь подошла к концу. Это звучит очень жестоко, но это жизнь. Это процесс апоптоза, при котором клетки заранее обречены на гибель по прошествии заданного времени. Это похоже на лизинг автомобиля – после определённого времени вы избавляетесь от него, работает он или сломался. Затем вы покупаете новый автомобиль и вам не надо беспокоиться, что он сломается в трудную минуту.

Аутофагия – замена старых клеточных компонентов

Такой же процесс происходит и на субклеточном уровне. Вам нет необходимости менять всю машину. Иногда вам надо просто заменить аккумулятор – выбросить старый и поставить новый. То же происходит и внутри клетки. Вместо уничтожения целой клетки (апоптоз), вам всего лишь необходимо заменить некоторые клеточные компоненты. Это и есть процесс аутофагии, в котором старые субклеточные органеллы разрушаются и создаются новые органеллы на замену старым. Старые клеточные мембраны, органеллы и продукты обмена удаляются из клетки, попадая в лизосому, которая содержит ферменты для расщепления белков.

Аутофагия была впервые описана в 1962 году, когда исследователи впервые отметили увеличение количества лизосом (органелл, разлагающих старые субклеточные компоненты) в печени крысы после введения глюкагона – гормона поджелудочной железы. Лауреат Нобелевской премии Кристан де Дюв придумал слово «аутофагия». На повреждённые субклеточные компоненты и неиспользуемые белки ставится маркер «уничтожить», и они направляются в лизосомы, завершающие их работу.

Одним из ключевых регуляторов аутофагии является протеинкиназа, называемая «мишень рапамицина у млекопитающих» (mTOR). Когда mTOR активируется, она подавляет аутофагию, а когда mTOR подавляется, то она способствует аутофагии.

Что активирует аутофагию?

Ограничение питательных веществ является ключевым при активации аутофагии. Гормон глюкагон противоположен инсулину. Как в детской игре «день наоборот». Если уровень инсулина повышается, то уровень глюкагона падает. Если инсулин падает, глюкагон растёт. Когда мы едим, инсулин повышается и глюкагон падает. Когда мы не едим (голодаем), инсулин падает, а глюкагон растёт. Этот рост уровня глюкагона стимулирует процесс аутофагии. Голодание, при котором повышается глюкагон, является, на самом деле, лучшим стимулятором аутофагии.

Это, по сути, тип клеточной уборки – организм идентифицирует старые и нестандартные клеточные компоненты и маркирует их для дальнейшего уничтожения. Накопление в клетках этих старых клеточных компонентов может быть причиной многих эффектов старения.

Голодание полезно не только с точки зрения стимуляции аутофагии. Стимулируя аутофагию, мы очищаем клетки от старых белков и продуктов обмена. С другой стороны, голодание приводит к выработке гормона роста, указывающего нашему организму, чтобы тот начал производить новые клеточные компоненты. Таким образом мы полностью обновляем наше тело.

Перед тем, как поставить новые вещи, вам необходимо избавиться от старых. Представим себе ремонт кухни: если у вас там ещё с 70-х висят облезлые грязно-салатовые шкафы, то их придётся выкинуть, прежде чем вешать новые. Таким образом, процесс разрушения (удаления) является таким же важным, как и процесс созидания. Было бы ужасным повесить новые полки на старые. Голодание может обратить процесс старения путём избавления от старых клеточных компонентов и замены их новыми.

 

Высокорегулируемый процесс

Аутофагия является высокорегулируемым процессом. Выйдя из-под контроля, аутофагия может нанести вред, так что должна чётко управляться. Полное истощение запаса аминокислот в клетках млекопитающих является мощным сигналом для аутофагии, хотя роль индивидуальных аминокислот варьируется. Уровни аминокислот в плазме, однако, почти постоянны. Предполагается, что сигналы от аминокислот и факторов роста, а также сигналы от инсулина, сходятся с сигнальным путем mTOR, иногда называемым главным регулятором сигнализации питательных веществ.

Итак, при аутофагии старые клеточные компоненты расщепляются на аминокислоты (строительные блоки для белков). Что же случается дальше с этими аминокислотами? На ранних стадиях голодания уровни аминокислот начинают повышаться. Считается, что эти аминокислоты, полученные при аутофагии, направляются в печень для глюконеогенеза. Эти аминокислоты могут быть также расщеплены на глюкозу в процессе цикла трикарбоновых кислот. И, наконец, эти аминокислоты могут стать частью новых белков.

Последствия накопления старых «мусорных» белков внутри клетки прослеживается в двух главных состояниях – болезни Альцгеймера и раке. При болезни Альцгеймера происходит накопление аномальных белков – бета-амилоидов или тау-белков, разрушающих клетки мозга и приводящих к слабоумию. Разумно предположить, что процесс, подобный аутофагии, способной очищать клетки от старых белков, может предотвратить развитие болезни Альцгеймера.

Что же «отключает» процесс аутофагии? Питание. Глюкоза, инсулин (или пониженный глюкагон) и старые белки могут в совокупности «отключить» этот процесс самоочищения клетки. И много их для этого не потребуется. Даже небольшие количества аминокислоты (лейцин) могут остановить аутофагию. Таким образом, процесс аутофагии является уникальным свойством голодания – он не происходит при простом ограничении калорий или питании по диете.

Конечно же, и здесь должен быть соблюдён баланс. Как недостаточная, так и слишком интенсивная аутофагия может навредить вам. И это понимание возвращает нас к естественному природному циклу – питанию и голоданию, а не постоянному следованию диете. Это обеспечивает клеточный рост во время фазы питания и клеточное очищение во время фазы голодания, то есть баланс. Жизнь – это только баланс.

Автор: доктор Джейсон Фанг

Перевод: Николай Кузьмин

Оригинал публикации на сайте Dietdoctor.com

Здоровые низкоуглеводные продукты в нашем LCHF-магазине

Читайте также:

Наука о голодании и разгрузочных днях

Новое исследование указывает путь к предотвращению болезни Альцгеймера

Что ест и как тренируется «самый здоровый старик в мире»?

«Низкоуглеводная королева»: что ест Елизавета II

Невероятное преображение Коли Никитина

Реальная история: может ли кетодиета остановить злокачественную опухоль?

Что делать если вес «встал»? Советы по преодолению плато

Функция

, как это работает, циклы, типы

Вы можете думать об аутофагии как о естественной программе утилизации вашего тела. От латинского слова, которое означает «самопоедание», аутофагия – это естественный процесс, который включает в себя разрушение ненужных или поврежденных компонентов внутри клетки и их повторное использование в качестве строительных блоков для восстановления клеток или образования новых клеток.

Аутофагия помогает сохранить клетки здоровыми. Это может произойти во время сна и других периодов кратковременного голодания или быть вызвано некоторыми лекарствами.

В этой статье рассказывается о четырех этапах аутофагии, ее преимуществах и о том, что происходит, когда этот процесс не работает.

Иллюстрация Эмили Робертс, Verywell

Функция

Аутофагия имеет важные эффекты, которые происходят как внутри клетки, так и за ее пределами.

Внутри клетки аутофагия может помочь:

• Снижение окислительного стресса или стресса организма, вызванного нестабильными молекулами (свободными радикалами), которые могут повредить клетки
• Сохранять стабильность генов
• Улучшить преобразование питательных веществ в энергию
• Повышение ликвидации отходов

Вне клетки аутофагия может помочь:

• Уменьшить воспаление
• Улучшает баланс нейроэндокринной системы, в которой задействованы гормональные вещества, влияющие на активность нервов
• Поддержка выявления рака иммунной системой
• Увеличивает удаление стареющих клеток

Считается, что способность клетки расщепляться на части посредством аутофагии с возрастом снижается, что способствует процессу старения.

Состояния, нарушающие нормальные процессы аутофагии, могут привести к хроническим заболеваниям.

Резюме

Аутофагия может помочь удалить клеточные отходы и сохранить стабильность генов в клетке. Это также может помочь избавиться от стареющих клеток и уменьшить воспаление в организме.

Как работает аутофагия

Цитоплазма – это жидкость внутри клетки. Во время аутофагии цитоплазма и органеллы – небольшие структуры с определенными функциями – повторно используются.

Этот процесс поддерживает баланс или гомеостаз вашего тела за счет самоудаления частей клеток, которые больше не функционируют должным образом.

Аутофагия обычно запускается недостатком питательных веществ в клетке. Это включает инсулин и глюкагон, гормоны, вырабатываемые поджелудочной железой, которые важны для регулирования уровня сахара в крови.

После еды ваше тело вырабатывает инсулин, а голодание вызывает высвобождение глюкагона, поскольку уровень сахара в крови начинает снижаться. Глюкагон сигнализирует вашему организму о необходимости использования гликогена в печени для повышения уровня сахара в крови.

Считается, что инсулин подавляет аутофагию, а глюкагон может активировать этот процесс.

Циклы аутофагии

После активации аутофагии процесс происходит в четыре этапа: секвестрация, транспортировка, деградация и утилизация.

Все процессы аутофагии важны для поддержания баланса. В любой момент любой из них или все они могут использоваться для удовлетворения потребностей тела.

Изъятие

На этом этапе две мембраны, называемые фагофорами, растягиваются вокруг и в конечном итоге охватывают цитоплазму и органеллы, которые позже будут разрушены.

Эта двойная мембрана становится органеллой, известной как аутофагосома.

Обычно содержимое, попадающее внутрь аутофагосомы, выбирается, потому что оно находится в пределах допустимого диапазона. Однако аутофагосомы могут быть избирательными и запускать аутофагию при взаимодействии с определенными белками в клетке.

Транспорт

Лизосома – это мешковидная органелла, содержащая ферменты, белки, запускающие биологические процессы. Их можно использовать в процессе разрушения.

Аутофагосомы не могут напрямую соединяться с лизосомами, поэтому они сначала соединяются с промежуточной структурой, называемой эндосомой. Результат называется амфисомой, и он легко может соединиться с лизосомой.

Деградация

Разрушение, известное как деградация, может начаться после того, как произойдет это слияние.

При соединении с амфисомой лизосома высвобождает ферменты, известные как гидролазы. Гидролазы разрушают материалы, которые были в исходной аутофагосоме.

Эта структура, полная разрушенного клеточного материала (аминокислот), теперь известна как автолизосома или аутофаголизосома.

Использование

После экспорта из автолизосомы в клеточную жидкость аминокислоты можно использовать повторно.

Этот этап в конечном итоге связан с недостатком питательных веществ в клетках.

Использование продуктов расщепления в конечном итоге необходимо аминокислотам для глюконеогенеза, процесса, в котором организм вырабатывает глюкозу или сахар из неуглеводных источников.

Аминокислоты служат источником энергии для так называемого цикла трикарбоновых кислот (TCA), когда они перерабатываются для образования новых белков.

Резюме

Аутофагия расщепляет части клетки на аминокислоты, которые можно повторно использовать в качестве топлива или для образования новых белков.

Типы

До сих пор в этой статье описывалась макроаутофагия, которая является основным типом аутофагии. Термины аутофагия и макроаутофагия могут использоваться взаимозаменяемо.

Но есть еще два дополнительных типа:

• Микроаутофагия похожа на макроаутофагию, за исключением того, что в ней не используется фагофор. Вместо этого лизосома втягивает клеточное содержимое, чтобы расщепить его на аминокислоты для повторного использования.
• Шаперон-опосредованная аутофагия – это более специфический метод нацеливания на разрушающиеся белки. Белки-шапероны связываются с другими белками, чтобы способствовать сворачиванию – клеточному процессу, который превращает их в трехмерную форму, чтобы они могли нормально функционировать.Как следует из названия, белки-шапероны также собирают эти другие белки и помогают переносить их через лизосомную мембрану, где они могут расщепляться на аминокислоты для повторного использования.

Значение

Аутофагия имеет много потенциальных преимуществ для здоровья. Таким образом, существует множество исследований, посвященных методам активации этого процесса.

В частности, существует интерес к поиску способов стимулирования аутофагии, чтобы помочь с нейродегенеративными расстройствами, которые повреждают клетки и связи нервной системы, а также подавляют аутофагию у больных раком.

Перспектива влияния на аутофагию также привлекает многих людей из-за потенциальных антивозрастных свойств аутофагии и усиления метаболических эффектов (а именно, расщепления и использования пищи в качестве энергии).

Лекарства от нейродегенеративных заболеваний

Будущее аутофагии для лечения болезней может быть многообещающим. Исследователи пытаются найти способы выборочного включения или выключения аутофагии с помощью определенных лекарств.

Некоторые нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Паркинсона, имеют генетические связи, связанные с дисфункцией аутофагии.

Лекарства исследуются, чтобы увидеть, могут ли они стимулировать аутофагию у людей со следующими состояниями:

Лечение рака

Рак также связан с аномальной аутофагией, но не из-за генов.

Аутофагия обладает защитными свойствами для клеток, которые предотвращают образование рака. Однако, как только опухоль установлена, считается, что аутофагия помогает защитить опухоль от разрушения нормальными процессами, которые ваше тело должно бороться с раком.

Возможные методы лечения рака, которые исследуются для ингибирования аутофагии, направлены на лизосомную часть процесса.

Пост

Воздержание от еды, то есть время от времени или в течение более продолжительного времени, может вызвать аутофагию.

Это достигается за счет истощения клеточных питательных веществ. Затем запускается аутофагия для производства аминокислот, которые можно использовать в качестве источника энергии для поддержания клеточной функции.

Большинство исследований голодания ограничено исследованиями на животных, поэтому до сих пор неясно, какая продолжительность и частота голодания может быть полезным или вредным для людей.Также неясно, можно ли его на самом деле использовать для продления чьей-либо жизни или для предотвращения или лечения определенных состояний.

Например, исследования на животных показывают, что голодание может быть полезным в качестве дополнения к лечению рака, например химиотерапии, чтобы защитить нормальные клетки и потенциально сделать его более эффективным. Однако необходимы исследования, чтобы увидеть, применимы ли эти результаты к людям.

На данный момент предварительные исследования показывают, что кратковременное голодание во время химиотерапевтического лечения, как правило, безопасно для людей, хотя и является сложной задачей.

Помимо голодания, диеты с низким потреблением углеводов лишают организм легкодоступных сахаров. Аутофагия может быть активирована для участия в образовании аминокислот, которые затем могут быть использованы для обеспечения энергии посредством глюконеогенеза и цикла TCA, поскольку углеводы недоступны.

Резюме

Исследователи изучают препараты, влияющие на аутофагию, как возможные методы лечения рака или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера.Существует также интерес к изучению того, как методы образа жизни, такие как голодание, могут использоваться для поддержки аутофагии во время лечения, такого как химиотерапия, или для содействия здоровому старению.

Сопутствующие условия

Гены, связанные с аутофагией (ATG), были впервые идентифицированы в 1990-х годах.

С того времени АТГ были связаны со многими расстройствами, особенно с нейродегенеративными расстройствами.

Некоторые из расстройств, связанных с нарушением функции аутофагии, включают:

• Статическая энцефалопатия в детстве с нейродегенерацией во взрослом возрасте (SENDA): Это нейродегенеративное заболевание приводит к накоплению железа в головном мозге, задержке развития в детстве и тяжелой инвалидности во взрослом возрасте. Ген, связанный с SENDA, влияет на образование аутофагосом.
• Синдром Вичи: Это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание связано с рецессивным геном. Это означает, что оба родителя должны передать это заболевание ребенку. Связанный ген влияет на то, как аутофагосомы созревают и разрушаются.
• Наследственный спастический парапарез (также называемый наследственной спастической параплегией) – другое рецессивное генное заболевание, которое является нейродегенеративным и поражает нижние конечности.Хотя роль аутофагии до конца не изучена, связанный ген нарушает как образование аутофагосом, так и слияние аутофагосомы с лизосомой.
• Болезнь Паркинсона – нейродегенеративное заболевание, поражающееся иначе, чем другие заболевания. В этом случае считается, что связанный ген вызывает избирательную деградацию митохондрий (клеточной структуры, связанной с генерацией энергии) в результате аутофагии. Это называется митофагией.
• Болезнь Крона – воспалительное заболевание кишечника. Известно несколько генов, влияющих на аутофагию, связанную с болезнью Крона. Однако эти же гены также связаны со многими другими процессами. Неясно, является ли болезнь Крона расстройством, связанным с аутофагией, и будет ли терапия, направленная на аутофагию, жизнеспособными вариантами лечения.
  

SENDA было первым нейродегенеративным заболеванием, которое было идентифицировано как связанное с дисфункцией аутофагии.Это стало важным для определения роли аутофагии в потенциале лечения других нейродегенеративных расстройств.

Как дисфункция аутофагии связана с накоплением железа в мозге у пациентов с SENDA, до сих пор неизвестно.

Резюме

Существуют гены, связанные с аутофагией (ATG), которые могут нарушить нормальный процесс аутофагии и связаны со многими заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона.

Сводка

Аутофагия – это ключевой процесс, который поддерживает надлежащий баланс клеток вашего тела, принимая старые или поврежденные компоненты в клетке и перерабатывая их.Переработанные части превращаются в аминокислоты, которые можно использовать в качестве топлива или для образования новых белков.

Нарушение функции аутофагии генетически связано с определенными нейродегенеративными расстройствами, которые влияют на нервную систему и ее связи.

Аутофагия может помочь защитить от рака. Но как только раковая опухоль устанавливается, в некоторых случаях она может фактически защитить раковые клетки.

Исследователи изучают способы использования лекарств или образа жизни, например голодания, в качестве поддерживающего лечения, направленного на аутофагию.

Слово Verywell

Изучение аутофагии – новая многообещающая область. Еще многое предстоит узнать.

Всегда консультируйтесь с врачом, если вы планируете попробовать голодание или другие диетические изменения, чтобы стимулировать аутофагию, особенно если у вас есть какие-либо хронические заболевания или вы принимаете какие-либо лекарства. Они могут лучше всего определить, безопасно ли это для вас, и помочь убедиться, что вы по-прежнему получаете правильное питание.

Что следует знать перед тем, как начать голодание

Наши клетки проходят через нормальный физиологический механизм, в котором они буквально питаются сами собой – процесс, известный как аутофагия ( произносится как аа-ТАА-фу-джи ). Слово аутофагия происходит от греческих префиксов авто- (самость) и -фагия (питаться). Эта форма клеточного хозяйства позволяет нашему телу удалять поврежденные части клеток, перерабатывая другие. Вызывание аутофагии, особенно с помощью продолжительного голодания, стало популярной привычкой среди людей, занимающихся долголетием и биохакингом, как способ улучшить продолжительность жизни и жить дольше. Но безопасно ли это? Как долго длится продолжительный пост? Какова нынешняя литература о людях? В этой статье мы погрузимся в популярную (но все еще относительно неизведанную) область аутофагии.

Аутофагия – это форма клеточного «домашнего хозяйства», при которой неправильно свернутые белки, поврежденные органеллы и патогены расщепляются и удаляются из клеток. Как видно на диаграмме ниже, когда начинается процесс аутофагии, начинает формироваться структура (или аутофагосома). После полного закрытия аутофагосома сливается с лизосомой – органеллой, содержащей ферменты, которые могут разлагать и разрушать молекулы. Слияние обеих органелл создает автолизосому, где происходит деградация клеточных частей.Остальные детали перерабатываются и повторно используются для ремонта клеток. [1]

Рисунок 1. Процесс аутофагии. Перепечатано из Jing, K., Lim, K. Почему аутофагия важна при заболеваниях человека ?. Exp Mol Med 44, 69–72 (2012). https://doi.org/10.3858/emm.2012.44.2.028

Аутофагия играет жизненно важную роль в гомеостазе здоровья клеток, так как результат приводит к более здоровым клеткам, а также к гибели и удалению поврежденных и дисфункциональных.Аутофагия играет решающую роль во многих областях здоровья, включая профилактику многих заболеваний, таких как рак, диабет, аутоиммунные расстройства, инфекции, нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания. Как и многие физиологические процессы в организме, аутофагия с возрастом снижается, но различные исследования на животных и клетках показывают, что повышенная активация аутофагии может привести к увеличению продолжительности жизни и увеличению продолжительности жизни. [2-3]

Нарушение регуляции аутофагии – слишком мало или слишком много – может быть вредным и приводить к аномальному росту или гибели клеток.Например, остановка аутофагии на длительный период может повлиять на рост клеток и привести к нескольким нарушениям, включая образование опухоли. Напротив, чрезмерная стимуляция аутофагии в опухолевых клетках позволяет им выжить в стрессовых условиях, таких как химиотерапия и гипоксия. [2] Основываясь на текущих исследованиях, существуют безопасные и практичные способы вызвать аутофагию в полезной степени и улучшить здоровье наших клеток и органов. [2-3] Но, как и многие другие темы в области долголетия, необходимы дополнительные исследования на людях. чтобы полностью понять результаты индуцированной аутофагии.

Аутофагия может быть вызвана различными стрессовыми условиями, включая ограничение калорий (CR), голодание и упражнения. [2] Определенные продукты и лекарства также могут стимулировать аутофагию с помощью различных механизмов. [2-3] Ограничение калорий, обычно снижение общего потребления калорий на 10-40%, является одним из самых мощных индукторов аутофагии. Клинические исследования показывают, что долгосрочное ограничение калорийности (3-15 лет) приводит к повышенной экспрессии генов аутофагии и повышению уровня молекул, участвующих в удалении дисфункциональных белков и органелл.[4] Широко признано, что и ПР, и голодание могут привести к улучшению здоровья и долголетию, и аутофагия, вероятно, играет в этом ключевую роль.

Рисунок 2. Изменения экспрессии гена аутофагии во время eTRF.

Перепечатано из книги «Раннее ограниченное по времени кормление улучшает 24-часовой уровень глюкозы и влияет на маркеры циркадных часов, старения и аутофагии у людей», Джамшед и др., 2019, Nutrients vol. 27,3.

Как прерывистое, так и продолжительное голодание также приводят к увеличению активности аутофагии.В перекрестном исследовании 2019 года исследователи проанализировали множество маркеров, связанных с долголетием, включая экспрессию генов аутофагии. Группа из 11 взрослых с избыточным весом придерживалась режима раннего ограниченного по времени кормления (eTRF) и обычного режима питания. График eTRF привел к улучшенным результатам долголетия, в том числе к увеличению выработки гена аутофагии LC3A всего за четыре дня на 22%. Несколько исследований на людях также показывают, что продолжительное голодание приводит к увеличению аутофагической активности посредством различных механизмов.[5-7]

Физические упражнения также вызывают аутофагию в мышечной ткани [8-10]. Маркеры аутофагии сразу же увеличиваются после коротких периодов интенсивных упражнений, а также в течение более длительных тренировок средней интенсивности. [8,10] Некоторые исследователи пытались определить, могут ли упражнения после продолжительного голодания привести к большей активации аутофагии. Однако одно исследование показало, что интенсивность упражнений была более мощной при индукции аутофагии, независимо от того, было ли задействовано голодание [9].

Текущие данные свидетельствуют о том, что от 18 часов (по данным исследования eTFR) до четырех дней запускается аутофагия. [5-7] Однако существует лишь несколько исследований, измеряющих голодание и аутофагию на людях. Как упоминалось выше, прерывистое голодание, ограничение калорий и упражнения – все это способы повысить аутофагию, которые не связаны с голоданием в течение нескольких дней.

Интересно, что напитки на основе белка могут снизить активность аутофагии.В рандомизированном контрольном перекрестном испытании восьми мужчинам давали различные напитки из белков / углеводов после завершения 36-часового голодания. Маркер активности аутофагии (соотношение LC3II / LC3I) измеряли во время голодания по сравнению с периодами отсутствия голодания. Снижение аутофагии происходило, когда мужчины пили напитки, богатые белком (сыворотка с высоким содержанием лейцина или соевый белок), но не напитки, богатые углеводами. Исследователи отметили, что эти результаты согласуются с исследованиями на грызунах, в которых аминокислоты с разветвленной цепью имеют тенденцию подавлять аутофагию во время катаболических состояний (например, голодания).С другой стороны, глюкоза не влияет на аутофагию. [7]

Текущие исследования показывают, что кофе не останавливает аутофагию. Исследования, проведенные на мышах, показывают, что кофе действительно стимулирует аутофагию в нескольких тканях. [11]

Недавние исследования показали, что полифенолы, полезные соединения, содержащиеся в растениях, могут играть роль в индукции аутофагии. Полифенолы стимулируют различные метаболические пути, что может привести к аутофагии и увеличению продолжительности жизни.[3] Например, ресвератрол является распространенным индуктором аутофагии, который содержится в кожуре винограда и орехах. Другие полифенолы включают кверцетин, катехины зеленого чая и куркумин. Следующие продукты содержат полифенолы, способствующие аутофагии:

• Чай зеленый
• Виноградная кожица (красное вино)
• Гайки
• Репчатый лук
• Яблоки
• Ягоды
• Куркума
• Соевые бобы
• Расторопша

• Аутофагия – это форма хозяйствования клетки, при которой неправильно свернутые белки, поврежденные органеллы и патогены расщепляются и удаляются из клеток.
• Аутофагия играет решающую роль во многих сферах здоровья, и, как и многие физиологические процессы в организме, аутофагия с возрастом ослабевает.
• Ограничение калорий, голодание и упражнения – мощные индукторы аутофагии.
• Полифенолы, полезные соединения, содержащиеся в растениях, также могут играть роль в индукции аутофагии.
• На людях существует лишь несколько исследований по измерению голодания и аутофагии. Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять преимущества и последствия аутофагии.

Аутофагия в здоровом старении и болезнях

1.

Лейдал, А. М., Левин, Б. и Дебнат, Дж. Аутофагия и клеточная биология возрастных заболеваний. Нат. Cell Biol. 20 , 1338–1348 (2018).

PubMed Статья CAS Google ученый

2.

Партридж, Л., Дилен, Дж. И Слагбум, П. Э. Перед лицом глобальных проблем старения. Природа 561 , 45–56 (2018).

PubMed Статья CAS Google ученый

3.

Fang, E. F. et al. Программа исследований старения в Китае в 21 веке (2-е издание): основное внимание уделяется фундаментальным и трансляционным исследованиям, долгосрочному уходу, политике и социальным сетям. Aging Res. Ред. 64 , 101174 (2020).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

4.

Дикич И. и Элазар З. Механизм и медицинские последствия аутофагии млекопитающих. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 19 , 349–364 (2018).

PubMed Статья CAS Google ученый

5.

Эшфорд, Т. П. и Портер, К. Р. Цитоплазматические компоненты в лизосомах печеночных клеток. J. Cell Biol. 12 , 198–202 (1962).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

6.

Детер, Р. Л. и Де Дув, К. Влияние глюкагона, индуктора клеточной аутофагии, на некоторые физические свойства лизосом печени крыс. J. Cell Biol. 33 , 437–449 (1967).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

7.

Клионский, Д. Дж. Возвращение к аутофагии: беседа с Кристианом де Дювом. Аутофагия 4 , 740–743 (2008).

PubMed Статья Google ученый

8.

Tsukada, M. & Ohsumi, Y. Выделение и характеристика дефектных по аутофагии мутантов Saccharomyces cerevisiae . FEBS Lett. 333 , 169–174 (1993).

PubMed Статья CAS Google ученый

9.

Хардинг, Т. М., Морано, К. А., Скотт, С. В. и Клионски, Д. Дж. Выделение и характеристика дрожжевых мутантов в цитоплазме по пути нацеливания на белок вакуолей. J. Cell Biol. 131 , 591–602 (1995).

PubMed Статья CAS Google ученый

10.

Thumm, M. et al. Выделение мутантов аутофагоцитоза Saccharomyces cerevisiae . FEBS Lett. 349 , 275–280 (1994).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

11.

Schlumpberger, M. et al. AUT1 , ген, необходимый для аутофагоцитоза у дрожжей Saccharomyces cerevisiae . J. Bacteriol. 179 , 1068–1076 (1997).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

12.

Straub, M., Bredschneider, M. & Thumm, M. AUT3 , ген серин / треонинкиназы, необходим для аутофагоцитоза у Saccharomyces cerevisiae . J. Bacteriol. 179 , 3875–3883 (1997).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

13.

Кошик С. и Куэрво А. М. Наступление эры аутофагии, опосредованной шаперонами. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 19 , 365–381 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

14.

Хансен, М., Рубинштейн, Д. К. и Уокер, Д. В. Аутофагия как фактор долголетия: выводы из модельных организмов. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 19 , 579–593 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

15.

Bjorkoy, G. et al. p62 / SQSTM1 образует белковые агрегаты, разлагаемые аутофагией, и оказывает защитное действие на индуцированную хантингтином гибель клеток. J. Cell Biol. 171 , 603–614 (2005).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

16.

Панкив С. и др. p62 / SQSTM1 связывается непосредственно с Atg8 / LC3, облегчая деградацию убиквитинированных белковых агрегатов за счет аутофагии. J. Biol. Chem. 282 , 24131–24145 (2007).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

17.

Киркин В. История исследований селективной аутофагии: как они начинались и где находятся сейчас? J. Mol. Биол. 432 , 3–27 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

18.

Гатика, Д., Лахири, В. и Клионски, Д. Дж. Распознавание и деградация груза с помощью селективной аутофагии. Нат. Cell Biol. 20 , 233–242 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

19.

Мензис Ф. М., Флеминг А. и Рубинштейн Д. С. Нарушение аутофагии и нейродегенеративные заболевания. Нат. Rev. Neurosci. 16 , 345–357 (2015).

PubMed Статья CAS Google ученый

20.

Kim, S. et al. Физетин стимулирует аутофагическую деградацию фосфорилированного тау-белка за счет активации факторов транскрипции TFEB и Nrf2. Sci. Отчет 6 , 24933 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

21.

Medina, D. L. et al. Передача сигналов лизосомным кальцием регулирует аутофагию через кальциневрин и TFEB. Нат. Cell Biol. 17 , 288–299 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

22.

Settembre, C. et al. Механизм передачи сигналов от лизосомы к ядру воспринимает и регулирует лизосомы через mTOR и TFEB. EMBO J. 31 , 1095–1108 (2012).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

23.

El-Houjeiri, L. et al. Факторы транскрипции TFEB и TFE3 связывают ось передачи сигналов FLCN-AMPK с врожденным иммунным ответом и устойчивостью к патогенам. Cell Rep. 26 , 3613–3628 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

24.

Куэрво А. М. и Дайс Дж. Ф. Как внутриклеточные протеолитические системы меняются с возрастом? Фронт. Biosci. 3 , D25 – D43 (1998).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

25.

Sun, Y. et al. Активность лизосом модулируется множеством путей долголетия и важна для увеличения продолжительности жизни у C. elegans . eLife https://doi.org/10.7554/eLife.55745 (2020).

26.

Саркис, Дж. Дж., Эшком, Дж. Д., Хавон, Дж. М. и Джейкобсон, Л. А. Снижение протеазной активности у нематоды с возрастом Caenorhabditis elegans . мех. Aging Dev. 45 , 191–201 (1988).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

27.

Hughes, A. L. & Gottschling, D. E. Повышение pH в вакууме в раннем возрасте ограничивает функцию митохондрий и продолжительность жизни у дрожжей. Природа 492 , 261–265 (2012).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

28.

Чанг, Дж. Т., Кумста, К., Хеллман, А. Б., Адамс, Л. М. и Хансен, М. Пространственно-временная регуляция аутофагии во время Caenorhabditis elegans старения. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.18459 (2017).

29.

Wilhelm, T. et al. Подавление нейронами комплекса нуклеации аутофагии увеличивает продолжительность жизни у C.elegans . Genes Dev. 31 , 1561–1572 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

30.

Simonsen, A. et al. Повышение базальных уровней аутофагии в нервной системе увеличивает продолжительность жизни и устойчивость к окислителям у взрослых Drosophila . Аутофагия 4 , 176–184 (2008).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

31.

Kaushik, S. et al. Потеря аутофагии в нейронах POMC гипоталамуса нарушает липолиз. EMBO Rep. 13 , 258–265 (2012).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

32.

Ott, C., Konig, J., Hohn, A., Jung, T. & Grune, T. Макроаутофагия нарушается в старых тканях мозга мыши, а также в стареющих фибробластах человека. Редокс Биол. 10 , 266–273 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

33.

Triplett, J. C. et al. Возрастные изменения в сети протеостаза в мозге голого землекопа: последствия для здорового долголетия. Biochim. Биофиз. Acta 1852 , 2213–2224 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

34.

Yu, Y. et al. Изменение аутофагии и апоптоза в гиппокампе крыс с естественным возрастным когнитивным дефицитом. Behav. Brain Res. 334 , 155–162 (2017).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

35.

Lipinski, M. M. et al. Полногеномный анализ выявляет механизмы, регулирующие аутофагию при нормальном старении мозга и болезни Альцгеймера. Proc.Natl Acad. Sci. США 107 , 14164–14169 (2010).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

36.

Cheon, S. Y., Kim, H., Rubinsztein, D. C. & Lee, J. E. Аутофагия, клеточное старение и возрастные заболевания человека. Exp. Neurobiol. 28 , 643–657 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

37.

Lou, G. et al. Митофагия и нейропротекция. Trends Mol. Мед . https://doi.org/10.1016/j.molmed.2019.07.002 (2019).

38.

Matecic, M. et al. Генетический скрининг на основе микрочипов для выявления хронологических факторов старения дрожжей. PLoS Genet. 6 , e1000921 (2010).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

39.

Toth, M. L. et al. Пути долголетия сходятся на генах аутофагии, чтобы регулировать продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans . Аутофагия 4 , 330–338 (2008).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

40.

Кума, А., Комацу, М. и Мидзусима, Н. Мониторинг аутофагии и мыши с дефицитом аутофагии. Аутофагия 13 , 1619–1628 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

41.

Lin, X. X. et al. DAF-16 / FOXO и HLH-30 / TFEB действуют как комбинаторные факторы транскрипции, способствующие стрессоустойчивости и долголетию. Нат. Commun. 9 , 4400 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

42.

Melendez, A. et al. Гены аутофагии важны для развития dauer и увеличения продолжительности жизни у C. elegans . Наука 301 , 1387–1391 (2003).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

43.

Lapierre, L. R. et al. Ортолог TFEB HLH-30 регулирует аутофагию и модулирует продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans . Нат. Commun. 4 , 2267 (2013).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

44.

Pyo, J. O. et al. Сверхэкспрессия Atg5 у мышей активирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни. Нат. Commun. 4 , 2300 (2013).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

45.

Ulgherait, M., Rana, A., Rera, M., Graniel, J. & Walker, D. W. AMPK модулирует старение тканей и организма не клеточно-автономным образом. Cell Rep. 8 , 1767–1780 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

46.

Fernandez, A. F. et al. Нарушение комплекса регуляции аутофагии беклин 1 – BCL2 способствует долголетию мышей. Природа 558 , 136–140 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

47.

Silvestrini, M. J. et al. Ингибирование ядерного экспорта увеличивает активность HLH-30 / TFEB, аутофагию и продолжительность жизни. Cell Rep. 23 , 1915–1921 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

48.

Harrison, D. E. et al. Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. Nature 460 , 392–395 (2009).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

49.

Pareja-Cajiao, M. et al. Возрастное нарушение аутофагии в шейных мотонейронах. Exp. Геронтол. 144 , 111193 (2021).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

50.

Nettesheim, A. et al. Аутофагия в модели стареющих и экспериментальных мышей с глазной гипертензией. Инвест. Офтальмол. Vis. Sci. 61 , 31 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

51.

Fernando, R. et al. Связанное с возрастом поддержание аутофагии-лизосомальной системы зависит от типа скелетных мышц. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2020 , 4

2 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

52.

Liang, W. et al. Старение связано со снижением опосредованного Atg9b образования аутофагосом и появлением увеличенных митохондрий в сердце. Ячейка старения 19 , e13187 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

53.

Kamihara, T. & Murohara, T. Биоинформатический анализ аутофагии и лизосомальной деградации при сердечном старении. Гериатр. Геронтол. Int. 21 , 108–115 (2021).

PubMed Статья Google ученый

54.

Fang, Y. et al. Ось Autophagy – Sirt3 замедляет старение кроветворения. Ячейка старения 19 , e13232 (2020).

PubMed PubMed Central CAS Google ученый

55.

Alsaleh, G. et al. Аутофагия в Т-клетках пожилых доноров поддерживается спермидином и коррелирует с функцией и реакцией на вакцину. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.57950 (2020).

56.

De Risi, M. et al. Механизмы, с помощью которых аутофагия регулирует объем памяти при старении. Ячейка старения 19 , e13189 (2020).

PubMed PubMed Central Google ученый

57.

Yamamuro, T. et al. Зависимая от возраста потеря жировой ткани Рубикон способствует нарушению обмена веществ из-за избыточной аутофагии. Нат. Commun. 11 , 4150 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

58.

Чжоу, Б.и другие. Митохондриальная проницаемость разделяет повышенную аутофагию и увеличение продолжительности жизни. Ячейка 177 , 299–314 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

59.

Ezcurra, M. et al. C. elegans поедает свой собственный кишечник, чтобы вырабатывать желток, что приводит к множественным патологиям старения. Curr. Биол. 28 , 2544–2556 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

60.

Lapierre, L. R. et al. Гены аутофагии необходимы для нормального уровня липидов у C. elegans . Аутофагия 9 , 278–286 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

61.

Hansen, M. et al. Роль аутофагии в увеличении продолжительности жизни путем ограничения диеты у C. elegans . PLoS Genet. 4 , e24 (2008).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

62.

Лаббадиа Дж. И Моримото Р. И. Биология протеостаза при старении и болезнях. Annu. Rev. Biochem. 84 , 435–464 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

63.

Лопес-Отин, К., Бласко, М. А., Партридж, Л., Серрано, М. и Кремер, Г. Признаки старения. Ячейка 153 , 1194–1217 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

64.

Равикумар Б., Дуден Р. и Рубинштейн Д. С. Склонные к агрегации белки с полиглутаминовыми и полиаланиновыми расширениями разрушаются в результате аутофагии. Гум. Мол. Genet. 11 , 1107–1117 (2002).

PubMed Статья CAS Google ученый

65.

Ravikumar, B. et al. Ингибирование mTOR вызывает аутофагию и снижает токсичность разложения полиглутамина на моделях болезни Хантингтона у мышей и мышей. Нат. Genet. 36 , 585–595 (2004).

PubMed Статья CAS Google ученый

66.

Fang, E. F. et al. Нарушение митофагии в XPA из-за гиперактивации PARP-1 и восстановления NAD ⁺ / SIRT1. Ячейка 157 , 882–896 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

67.

Boland, B. et al. Содействие клиренсу нейротоксических белков при нейродегенеративных нарушениях старения. Нат. Rev. Drug Discov. 17 , 660–688 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

68.

Fang, E. F. et al. Передача сигналов о повреждении ядерной ДНК митохондриям при старении. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 17 , 308–321 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

69.

Рубинштейн Д. К., Марино Г. и Кремер Г. Аутофагия и старение. Cell 146 , 682–695 (2011).

PubMed Статья CAS Google ученый

70.

Kumsta, C., Chang, J. T., Schmalz, J. & Hansen, M. Тепловой стресс горметика и HSF-1 вызывают аутофагию для улучшения выживаемости и протеостаза у C. elegans . Нат. Commun. 8 , 14337 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

71.

Juhasz, G., Erdi, B., Sass, M. & Neufeld, T. P. Atg7-зависимая аутофагия способствует здоровью нейронов, устойчивости к стрессу и долголетию, но не обязательна для метаморфоза у Drosophila . Genes Dev. 21 , 3061–3066 (2007).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

72.

Hara, T. et al. Подавление базовой аутофагии в нервных клетках вызывает нейродегенеративное заболевание у мышей. Nature 441 , 885–889 (2006).

PubMed Статья CAS Google ученый

73.

Komatsu, M. et al. Потеря аутофагии в центральной нервной системе вызывает нейродегенерацию у мышей. Nature 441 , 880–884 (2006).

PubMed Статья CAS Google ученый

74.

Friedman, L.G. et al. Нарушение аутофагии приводит к дегенерации дофаминергических аксонов и дендритов и способствует пресинаптическому накоплению α-синуклеина и LRRK2 в головном мозге. J. Neurosci. 32 , 7585–7593 (2012).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

75.

Schneider, J. L. et al. Утрата аутофагии, опосредованной печеночными шаперонами, ускоряет нарушение протеостаза при старении. Ячейка старения 14 , 249–264 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

76.

Kumsta, C. et al. Рецептор аутофагии p62 / SQST-1 способствует протеостазу и долголетию у C. elegans , вызывая аутофагию. Нат. Commun. 10 , 5648 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

77.

Апарисио, Р., Рана, А. и Уокер, Д. У. Повышенная регуляция адаптера аутофагии p62 / SQSTM1 продлевает здоровье и продолжительность жизни у среднего возраста Drosophila . Cell Rep. 28 , 1029–1040 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

78.

Demontis, F. & Perrimon, N. Передача сигналов FOXO / 4E-BP в мышцах Drosophila регулирует протеостаз всего организма во время старения. Cell 143 , 813–825 (2010).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

79.

Nezis, I. P. et al. Ссылка (2) P, гомолог р62 млекопитающих Drosophila melanogaster , необходим для образования белковых агрегатов в мозге взрослого человека. J. Cell Biol. 180 , 1065–1071 (2008).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

80.

Lopez, A. et al. Аллель тау A152T вызывает нейродегенерацию, которая может быть улучшена на модели рыбок данио индукцией аутофагии. Мозг 140 , 1128–1146 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

81.

Rocchi, A. et al. Мутация Becn1 опосредует гиперактивную аутофагическую секвестрацию амилоидных олигомеров и улучшение когнитивных функций при болезни Альцгеймера. PLoS Genet. 13 , e1006962 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

82.

Fu, H. et al. Сигнатура гомеостаза тау связана с клеточной и региональной уязвимостью возбуждающих нейронов к патологии тау. Нат. Neurosci. 22 , 47–56 (2019).

PubMed Статья CAS Google ученый

83.

Schinaman, J. M., Rana, A., Ja, W. W., Clark, R. I. и Walker, D. W. Рапамицин регулирует старение тканей и продолжительность жизни независимо от микробиоты кишечника у Drosophila . Sci. Отчетность 9 , 7824 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

84.

Berger, Z. et al. Рапамицин снижает токсичность различных белков, склонных к агрегации. Гум. Мол. Genet. 15 , 433–442 (2006).

PubMed Статья CAS Google ученый

85.

Audesse, A. J.и другие. FOXO3 напрямую регулирует сеть аутофагии, чтобы функционально регулировать протеостаз во взрослых нейральных стволовых клетках. PLoS Genet. 15 , e1008097 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

86.

Leeman, D. S. et al. Активация лизосом очищает агрегаты и усиливает активацию покоящихся нервных стволовых клеток во время старения. Наука 359 , 1277–1283 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

87.

Garcia-Prat, L. et al. Аутофагия поддерживает ствол, предотвращая старение. Nature 529 , 37–42 (2016).

PubMed Статья CAS Google ученый

88.

Kuma, A. et al. Роль аутофагии в период раннего неонатального голодания. Nature 432 , 1032–1036 (2004).

PubMed Статья CAS Google ученый

89.

Янг, З., Хуанг, Дж., Гэн, Дж., Наир, У. и Клионски, Д. Дж. Atg22 рециркулирует аминокислоты, чтобы связать деградационные и рециклирующие функции аутофагии. Мол. Биол. Ячейка 17 , 5094–5104 (2006).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

90.

Suzuki, S.W., Onodera, J. и Ohsumi, Y. Гибель клеток дрожжевых мутантов, дефектных по аутофагии, вызванная голоданием, вызвана дисфункцией митохондрий. PLoS ONE 6 , e17412 (2011 г.).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

91.

Ха, Дж., Гуан, К. Л. и Ким, Дж. AMPK и аутофагия в метаболизме глюкозы / гликогена. Мол. Аспекты Мед. 46 , 46–62 (2015).

PubMed Статья CAS Google ученый

92.

Адева-Андани, М. М., Гонсалес-Лукан, М., Донапетри-Гарсия, К., Фернандес-Фернандес, К. и Аменейрос-Родригес, Е. Метаболизм гликогена в организме человека. BBA Clin. 5 , 85–100 (2016).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

93.

Yao, W. et al. Atg11 необходим для инициации аутофагии, вызванной голоданием по глюкозе. Аутофагия https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1719724 (2020).

94.

Jiang, S., Wells, CD & Roach, PJ Белок 1, содержащий крахмал-связывающий домен (Stbd1) и метаболизм гликогена: идентификация мотива взаимодействия семейства Atg8 (AIM) в Stbd1, необходимого для взаимодействия с GABARAPL1 . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 413 , 420–425 (2011).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

95.

Weber, C.A. et al. β-Окисление и аутофагия являются важными поставщиками энергии во время острого истощения глюкозы у Saccharomyces cerevisiae . Proc. Natl Acad. Sci. США 117 , 12239–12248 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

96.

Kim, K. A. et al. Состояние с высоким содержанием глюкозы вызывает аутофагию в эндотелиальных клетках-предшественниках, что способствует ангиогенному нарушению. Biol. Pharm. Бык. 37 , 1248–1252 (2014).

PubMed Статья CAS Google ученый

97.

Kishmani, P. S. et al. Руководство по диагностике и лечению болезни Помпе. Genet. Med. 8 , 267–288 (2006).

Артикул Google ученый

98.

Kishnani, P. S. et al. Рекомбинантная кислота α-глюкозидаза человека: основные клинические преимущества при болезни Помпе с младенческим началом. Неврология 68 , 99–109 (2007).

PubMed Статья CAS Google ученый

99.

Duran, J., Gruart, A., Garcia-Rocha, M., Delgado-Garcia, J. M. & Guinovart, J. J. Накопление гликогена лежит в основе нейродегенерации и нарушения аутофагии при болезни Лафора. Гум. Мол. Genet. 23 , 3147–3156 (2014).

PubMed Статья CAS Google ученый

100.

Singh, R. et al. Аутофагия регулирует липидный обмен. Природа 458 , 1131–1135 (2009).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

101.

Ward, C. et al. Аутофагия, липофагия и нарушения накопления лизосомных липидов. Biochim. Биофиз. Acta 1861 , 269–284 (2016).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

102.

Kaushik, S. & Cuervo, A. M. Распад липидных капель-ассоциированных белков с помощью шаперон-опосредованной аутофагии облегчает липолиз. Нат. Cell Biol. 17 , 759–770 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

103.

Goeritzer, M. et al. Активная аутофагия, но не липофагия в макрофагах с нарушенным липолизом. Biochim. Биофиз. Acta 1851 , 1304–1316 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

104.

Kiffin, R. et al. Изменение динамики лизосомных рецепторов для шаперон-опосредованной аутофагии с возрастом. J. Cell Sci. 120 , 782–791 (2007).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

105.

Palikaras, K. et al. Внематочное отложение жира способствует возрастной патологии у Caenorhabditis elegans . J. Lipid Res. 58 , 72–80 (2017).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

106.

Stranks, A.J. et al. Аутофагия контролирует приобретение макрофагами признаков старения. J. Врожденный иммунитет. 7 , 375–391 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

107.

Lapierre, L.R., Melendez, A. & Hansen, M. Аутофагия связывает липидный обмен с долголетием у C. elegans . Аутофагия 8 , 144–146 (2012).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

108.

Folick, A. et al. Лизосомные сигнальные молекулы регулируют продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans . Наука 347 , 83–86 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

109.

Lapierre, L. R., Gelino, S., Melendez, A. & Hansen, M. Аутофагия и метаболизм липидов координированно модулируют продолжительность жизни у C. elegans без зародышевой линии. Curr. Биол. 21 , 1507–1514 (2011).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

110.

Zhang, T. et al. SIRT3 способствует липофагии и опосредованной шапероном аутофагии для защиты гепатоцитов от липотоксичности. Cell Death Differ. 27 , 329–344 (2020).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

111.

Fang, E. F. et al. Увеличение NAD ⁺ восстанавливает митофагию и ограничивает ускоренное старение при синдроме Вернера. Нат. Commun. 10 , 5284 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

112.

Baur, J. A. et al. Ресвератрол улучшает здоровье и выживаемость мышей на высококалорийной диете. Nature 444 , 337–342 (2006).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

113.

Дин, В. X., Ли, М. и Инь, X. М. Избирательный вкус индуцированной этанолом аутофагии для митохондрий и липидных капель. Аутофагия 7 , 248–249 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

114.

Кунакис, К., Чаниотакис, М., Маркаки, ​​М. и Тавернаракис, Н. Новые роли липофагии в здоровье и болезнях. Фронт. Cell Dev. Биол. 7 , 185 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

115.

Chao, X. et al. Нарушение биогенеза лизосом, опосредованного TFEB, и аутофагия способствуют хроническому повреждению печени и стеатозу, вызванному этанолом, у мышей. Гастроэнтерология 155 , 865–879 (2018).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

116.

Hernandez-Gea, V. et al. Аутофагия высвобождает липид, который способствует фиброгенезу активированными звездчатыми клетками печени у мышей и в тканях человека. Гастроэнтерология 142 , 938–946 (2012).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

117.

Riffelmacher, T. et al. Зависимое от аутофагии образование свободных жирных кислот имеет решающее значение для нормальной дифференцировки нейтрофилов. Иммунитет 47 , 466–480 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

118.

Каване К., Мотани К. и Нагата С. Деградация ДНК и ее дефекты. Колд Спринг Харб. Перспектива. Биол. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016394 (2014).

119.

Хаусли Дж. И Толлервей Д. Множество путей деградации РНК. Cell 136 , 763–776 (2009).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

120.

Бьюкен, Дж. Р., Колайтис, Р. М., Тейлор, Дж. П. и Паркер, Р. Гранулы эукариотического стресса очищаются за счет аутофагии и функции Cdc48 / VCP. Ячейка 153 , 1461–1474 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

121.

Guo, H. et al. Аутофагия поддерживает стабильность генома за счет разрушения РНК ретротранспозона. Нат. Commun. 5 , 5276 (2014).

PubMed Статья CAS Google ученый

122.

Fujiwara, Y. et al. Прямое поглощение и деградация ДНК лизосомами. Аутофагия 9 , 1167–1171 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

123.

Fujiwara, Y. et al. Открытие нового типа аутофагии, нацеленной на РНК. Аутофагия 9 , 403–409 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

124.

Aizawa, S. et al. Белок лизосомальной мембраны SIDT2 опосредует прямой захват ДНК лизосомами. Аутофагия 13 , 218–222 (2017).

PubMed Статья CAS Google ученый

125.

Aizawa, S. et al. Лизосомный предполагаемый транспортер РНК SIDT2 опосредует прямой захват РНК лизосомами. Аутофагия 12 , 565–578 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

126.

Sliter, D. A. et al. Паркин и PINK1 смягчают воспаление, вызванное STING. Природа 561 , 258–262 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

127.

West, A. P. et al. Стресс митохондриальной ДНК стимулирует противовирусный врожденный иммунный ответ. Природа 520 , 553–557 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

128.

Dan, X. et al. Повреждение ДНК вызывает митофагию через путь с участием Spata18. Nucleic Acids Res. 48 , 6611–6623 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

129.

Хопфнер, К. П. и Хорнунг, В. Молекулярные механизмы и клеточные функции передачи сигналов cGAS – STING. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 21 , 501–521 (2020).

PubMed Статья CAS Google ученый

130.

Йохансен Т. и Ламарк Т. Селективная аутофагия: белки семейства ATG8, мотивы LIR и грузовые рецепторы. J. Mol. Биол. 432 , 80–103 (2020).

PubMed Статья CAS Google ученый

131.

Пиклз, С., Виги, П. и Юл, Р. Дж. Митофагия и механизмы контроля качества в поддержании митохондрий. Curr. Биол. 28 , R170 – R185 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

132.

Le Guerroue, F. et al. Профилирование содержания аутофагосом выявляет LC3C-зависимый фрагментарный путь митофагии. Мол. Ячейка 68 , 786–796 (2017).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

133.

McLelland, G. L., Lee, S. A., McBride, H. M. & Fon, E. A. Синтаксин-17 доставляет PINK1 / паркин-зависимые митохондриальные везикулы в эндолизосомную систему. J. Cell Biol. 214 , 275–291 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

134.

Melentijevic, I. et al. C. elegans нейроны отбрасывают белковые агрегаты и митохондрии при нейротоксическом стрессе. Природа 542 , 367–371 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

135.

Николас-Авила, J. ​​A. et al. Сеть макрофагов поддерживает митохондриальный гомеостаз в сердце. Ячейка 183 , 94–109 (2020).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

136.

Cornelissen, T. et al. Дефицит паркина и PINK1 нарушает возрастную митофагию у Drosophila . eLife https://doi.org/10.7554/eLife.35878 (2018).

137.

Sun, N. et al. Измерение митофагии in vivo. Мол. Ячейка 60 , 685–696 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

138.

Fang, E. F. et al. Митофагия подавляет патологию амилоида-β и тау-белка и устраняет когнитивный дефицит на моделях болезни Альцгеймера. Нат. Neurosci. 22 , 401–412 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

139.

Пикрелл, А. М. и Юл, Р. Дж. Роли PINK1, паркина и митохондриальной верности при болезни Паркинсона. Нейрон 85 , 257–273 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

140.

Паликарас К., Лионаки Э. и Тавернаракис Н. Координация митофагии и митохондриального биогенеза во время старения у C. elegans . Природа 521 , 525–528 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

141.

McWilliams, T. G. et al. Базальная митофагия происходит независимо от PINK1 в тканях мышей с высокой метаболической потребностью. Cell Metab. 27 , 439–449 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

142.

Fang, E. F. et al. Томатидин увеличивает продолжительность жизни и продолжительность здоровья C.elegans посредством индукции митофагии через путь SKN-1 / Nrf2. Sci. Отчет 7 , 46208 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

143.

Du, F. et al. Передача сигналов PINK1 спасает амилоидную патологию и митохондриальную дисфункцию при болезни Альцгеймера. Мозг 140 , 3233–3251 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

144.

Fang, E. F. et al. Восполнение NAD ⁺ увеличивает продолжительность жизни и продолжительность здоровья в моделях атаксии и телеангиэктазии за счет митофагии и восстановления ДНК. Cell Metab. 24 , 566–581 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

145.

Mochida, K. et al. Селективная аутофагия, опосредованная рецепторами, разрушает эндоплазматический ретикулум и ядро. Природа 522 , 359–362 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

146.

Hubner, C. A. & Dikic, I. ER-фагия и болезни человека. Cell Death Differ. 27 , 833–842 (2020).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

147.

Park, Y. E. et al. Аутофагическая деградация ядерных компонентов в клетках млекопитающих. Аутофагия 5 , 795–804 (2009).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

148.

Dou, Z. et al. Аутофагия опосредует деградацию ядерной пластинки. Природа 527 , 105–109 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

149.

Пападопулос, К., Кравич, Б.И Мейер, Х. Ремонт или лизофагия: работа с поврежденными лизосомами. J. Mol. Биол. 432 , 231–239 (2020).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

150.

Li, Y. et al. Белок лизосомальной мембраны SCAV-3 поддерживает целостность лизосом и долголетие взрослого человека. J. Cell Biol. 215 , 167–185 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

151.

Весоски Б. и Тернер Дж. Влияние возраста на иммунитет к инфекции Mycobacterium tuberculosis . Immunol. Ред. 205 , 229–243 (2005).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

152.

Пападопулос, К. и Мейер, Х. Обнаружение и удаление поврежденных лизосом с помощью реакции на эндолизосомные повреждения и лизофагии. Curr.Биол. 27 , R1330 – R1341 (2017).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

153.

Гомес-Синтес, Р., Ледесма, М. Д., Бойя, П. Механизмы гибели лизосомных клеток при старении. Aging Res. Ред. 32 , 150–168 (2016).

Артикул CAS Google ученый

154.

Реджио, А., Буономо, В.И Грумати П. Поедание неизвестного: ксенофагия и ER-фагия – это цитопротекторная защита от патогенов. Exp. Клетка. Res. 396 , 112276 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

155.

Левин, Б. Поедание себя и незваных гостей: связанные с аутофагией пути в клеточной защите. Cell 120 , 159–162 (2005).

PubMed CAS PubMed Central Google ученый

156.

Рикихиса, Ю. Аутофагосомы гликогена в полиморфно-ядерных лейкоцитах, индуцированные риккетсиями. Анат. Рек. 208 , 319–327 (1984).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

157.

Рич К. А., Беркетт К. и Вебстер П. Цитоплазматические бактерии могут быть мишенями для аутофагии. Cell. Microbiol. 5 , 455–468 (2003).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

158.

Nakagawa, I. et al. Аутофагия защищает клетки от вторжения группы A Streptococcus . Наука 306 , 1037–1040 (2004).

PubMed Статья CAS Google ученый

159.

Gutierrez, M. G. et al. Аутофагия – это защитный механизм, ингибирующий выживаемость БЦЖ и Mycobacterium tuberculosis в инфицированных макрофагах. Cell 119 , 753–766 (2004).

PubMed Статья CAS Google ученый

160.

Кимми, Дж. М. и Столлингс, С. Л. Бактериальные патогены против аутофагии: значение для терапевтических вмешательств. Trends Mol. Med. 22 , 1060–1076 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

161.

Upadhyay, S., Mittal, E. & Philips, J.А. Туберкулез и искусство манипулирования макрофагами. Pathog. Дис. https://doi.org/10.1093/femspd/fty037 (2018).

162.

Watson, R.O. et al. Цитозольный датчик cGAS обнаруживает ДНК Mycobacterium tuberculosis для индукции интерферонов типа I и активации аутофагии. Клеточный микроб-хозяин 17 , 811–819 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

163.

Franco, L.H. et al. Убиквитинлигаза Smurf1 участвует в селективной аутофагии Mycobacterium tuberculosis и в противотуберкулезной защите хозяина. Клеточный микроб-хозяин 21 , 59–72 (2017).

PubMed Статья CAS Google ученый

164.

Bah, A. & Vergne, I. Аутофагия макрофагов и бактериальные инфекции. Фронт. Иммунол. 8 , 1483 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

165.

Jayaswal, S. et al. Идентификация факторов выживания, зависимых от хозяина, для внутриклеточного Mycobacterium tuberculosis посредством скрининга siRNA. PLoS Pathog. 6 , e1000839 (2010).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

166.

Kim, J. J. et al. Аутофагия клеток-хозяев, активируемая антибиотиками, необходима для их эффективного антимикобактериального действия. Клеточный микроб-хозяин 11 , 457–468 (2012).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

167.

Watson, R.O., Manzanillo, P. S. & Cox, J. S. Extracellular M. tuberculosis ДНК нацелена на бактерии для аутофагии, активируя путь зондирования ДНК хозяина. Ячейка 150 , 803–815 (2012).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

168.

Wang, J. et al. MicroRNA-155 способствует аутофагии для устранения внутриклеточных микобактерий, воздействуя на Rheb. PLoS Pathog. 9 , e1003697 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

169.

Liang, X.H. et al. Защита от фатального энцефалита, вызванного вирусом Синдбис, с помощью беклина, нового белка, взаимодействующего с Bcl-2. J. Virol. 72 , 8586–8596 (1998).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

170.

Orvedahl, A. et al. Аутофагия защищает центральную нервную систему от заражения вирусом Синдбис. Клеточный микроб-хозяин 7 , 115–127 (2010).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

171.

Orvedahl, A. et al. HSV-1 ICP34.5 придает нейровирулентность, нацеливаясь на белок аутофагии Beclin 1. Клеточный микроб-хозяин 1 , 23–35 (2007).

PubMed Статья CAS Google ученый

172.

Миялица Д. и Клионски Д. Дж. Аутофагия / вирофагия: «стратегия утилизации» для борьбы с COVID-19. Аутофагия https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1782022 (2020).

173.

Шоджаи, С., Суреш, М., Клионски, Д. Дж., Лабута, Х. И. и Гавами, С. Аутофагия и инфекция SARS-CoV-2: возможное умное нацеливание на путь аутофагии. Вирулентность 11 , 805–810 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

174.

Кармона-Гутьеррес, Д.и другие. Переваривание кризиса: аутофагия и коронавирусы. Microb. Ячейка 7 , 119–128 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

175.

Choi, J. et al. Мембрана паразитофорной вакуоли Toxoplasma gondii нацелена на разрушение убиквитин-подобными системами конъюгации аутофагии. Иммунитет 40 , 924–935 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

176.

Ghartey-Kwansah, G. et al. Аутофагия в контроле и патогенезе паразитарных инфекций. Cell Biosci. 10 , 101 (2020).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

177.

O’Driscoll, M. et al. Возрастные показатели смертности и иммунитета от SARS-CoV-2. Природа https://doi.org/10.1038/s41586-020-2918-0 (2020).

178.

Gelino, S. et al. Кишечная аутофагия улучшает продолжительность здоровья и продолжительность жизни у C. elegans при ограничении диеты. PLoS Genet. 12 , e1006135 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

179.

Миннерли, Дж., Чжан, Дж., Паркер, Т., Каул, Т. и Цзя, К.Клеточная неавтономная функция ATG-18 важна для нейроэндокринной регуляции продолжительности жизни Caenorhabditis elegans . PLoS Genet. 13 , e1006764 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

180.

Бай, Х., Канг, П., Эрнандес, А. М. и Татар, М. Передача сигналов активина, нацеленная на инсулин / dFOXO, регулирует старение и протеостаз мышц у Drosophila . PLoS Genet. 9 , e1003941 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

181.

Carnio, S. et al. Нарушение аутофагии в мышцах вызывает дегенерацию нервно-мышечных соединений и преждевременное старение. Cell Rep. 8 , 1509–1521 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

182.

Хорват, С. Возраст метилирования ДНК человеческих тканей и типов клеток. Genome Biol. 14 , R115 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

183.

Dong, S. et al. Опосредованная шапероном аутофагия поддерживает функцию гемопоэтических стволовых клеток. Природа 591 , 117–123 (2021).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

184.

Bourdenx, M. et al. Опосредованная шапероном аутофагия предотвращает коллапс метастабильного протеома нейронов. Ячейка 184 , 2696–2714 (2021).

PubMed Статья CAS Google ученый

185.

Lautrup, S., Sinclair, D. A., Mattson, M. P. & Fang, E. F. NAD ⁺ при старении мозга и нейродегенеративных расстройствах. Cell Metab. 30 , 630–655 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

186.

Франчески, К., Гарагнани, П., Парини, П., Джулиани, К. и Санторо, А. Воспаление: новая иммуно-метаболическая точка зрения на возрастные заболевания. Нат. Rev. Endocrinol. 14 , 576–590 (2018).

PubMed Статья CAS Google ученый

187.

Меджитов Р. Происхождение и физиологическая роль воспаления. Природа 454 , 428–435 (2008).

PubMed Статья CAS Google ученый

188.

Риффельмахер Т., Рихтер Ф. К. и Саймон А. К. Аутофагия определяет метаболизм и дифференциацию воспалительных иммунных клеток. Аутофагия 14 , 199–206 (2018).

PubMed Статья CAS Google ученый

189.

Суонсон, К. В., Дэн, М. и Тинг, Дж. П. Инфламмасома NLRP3: молекулярная активация и регулирование в терапевтических целях. Нат. Rev. Immunol. 19 , 477–489 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

190.

Сан, К., Фан, Дж., Биллиар, Т. Р. и Скотт, М. Дж. Регулирование инфламмасомы и аутофагии – улица с двусторонним движением. Мол. Med. 23 , 188–195 (2017).

PubMed Статья CAS Google ученый

191.

Menzies, F. M. et al. Аутофагия и нейродегенерация: патогенетические механизмы и терапевтические возможности. Нейрон 93 , 1015–1034 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

192.

Рубинштейн Д. К., Кодогно П. и Левин Б. Модуляция аутофагии как потенциальная терапевтическая мишень для различных заболеваний. Нат. Rev. Drug Discov. 11 , 709–730 (2012).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

193.

Wood, J. G. et al. Активаторы сиртуина имитируют ограничение калорийности и замедляют старение у многоклеточных животных. Nature 430 , 686–689 (2004).

PubMed Статья CAS Google ученый

194.

Morselli, E. et al. Спермидин и ресвератрол вызывают аутофагию разными путями, сходящимися на ацетилпротеоме. J. Cell Biol. 192 , 615–629 (2011).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

195.

Pietrocola, F. et al. Спермидин вызывает аутофагию, ингибируя ацетилтрансферазу EP300. Cell Death Differ. 22 , 509–516 (2015).

PubMed Статья CAS Google ученый

196.

Мадео, Ф., Айзенберг, Т., Пьетрокола, Ф. и Кремер, Г. Спермидин в здоровье и болезнях. Наука https://doi.org/10.1126/science.aan2788 (2018).

197.

Айзенберг, Т.и другие. Кардиопротекция и увеличение продолжительности жизни с помощью натурального полиамина спермидина. Нат. Med. 22 , 1428–1438 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

198.

Zhang, H. et al. Полиамины контролируют гипусинацию eIF5A, трансляцию TFEB и аутофагию, чтобы обратить вспять старение В-клеток. Мол. Ячейка 76 , 110–125 (2019).

PubMed Статья CAS Google ученый

199.

Eisenberg, T. et al. Индукция аутофагии спермидином способствует долголетию. Нат. Cell Biol. 11 , 1305–1314 (2009).

PubMed Статья CAS Google ученый

200.

Сонг, Х. Л., Демирев, А. В., Ким, Н. Ю., Ким, Д. Х. и Юн, С. Ю. Уабаин активирует фактор транскрипции EB и оказывает нейрозащитное действие на моделях болезни Альцгеймера. Мол. Клетка. Neurosci. 95 , 13–24 (2019).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

201.

Huang, R. et al. Деацетилирование ядерного LC3 запускает аутофагию при голодании. Мол. Ячейка 57 , 456–466 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

202.

Lee, I.H. et al. Роль НАД-зависимой деацетилазы Sirt1 в регуляции аутофагии. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 3374–3379 (2008).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

203.

Fang, E. F. Mitophagy и NAD ⁺ подавляют болезнь Альцгеймера. Аутофагия 15 , 1112–1114 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

204.

Mouchiroud, L.и другие. Путь NAD ⁺ / Sirtuin модулирует продолжительность жизни посредством активации митохондриальной UPR и передачи сигналов FOXO. Ячейка 154 , 430–441 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

205.

Zhang, H. et al. Восполнение NAD ⁺ улучшает функцию митохондриальных и стволовых клеток и увеличивает продолжительность жизни у мышей. Наука 352 , 1436–1443 (2016).

PubMed Статья CAS Google ученый

206.

Mitchell, S.J. et al. Никотинамид улучшает показатели продолжительности здоровья, но не продолжительности жизни мышей. Cell Metab. 27 , 667–676 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

207.

Ryu, D. et al. Уролитин А вызывает митофагию и увеличивает продолжительность жизни у C.elegans и увеличивает мышечную функцию у грызунов. Нат. Med. 22 , 879–888 (2016).

PubMed Статья CAS Google ученый

208.

Andreux, P.A. et al. Активатор митофагии уролитин А безопасен и вызывает молекулярную сигнатуру улучшения здоровья митохондрий и клеток у людей. Нат. Метаб. 1 , 593–603 (2019).

Артикул CAS Google ученый

209.

Эскобар, К. А., Коул, Н. Х., Мермье, К. М. и Ван Дуссельдорп, Т. А. Аутофагия и старение: поддержание протеома с помощью упражнений и ограничения калорий. Ячейка старения 18 , e12876 (2019).

PubMed Статья CAS Google ученый

210.

де Кабо, Р. и Маттсон, М. П. Влияние прерывистого голодания на здоровье, старение и болезни. N. Engl. J. Med. 381 , 2541–2551 (2019).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

211.

Alexander-Floyd, J. et al. Неожиданные зависящие от типа клеток эффекты аутофагии на агрегацию полиглутамина, выявленные естественной генетической изменчивостью у C. elegans . BMC Biol. 18 , 18 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

212.

Бедов И. и др. Тонкая настройка аутофагии максимизирует продолжительность жизни и связана с изменениями экспрессии митохондриальных генов у Drosophila . PLoS Genet. 16 , e1009083 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

213.

Малкахи Леви, Дж. М. и Торберн, А. Аутофагия при раке: переход от понимания механизма к улучшению терапевтического ответа у пациентов. Cell Death Differ. 27 , 843–857 (2020).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

214.

Парк К. и Куэрво А. М. Избирательная аутофагия: разговор с ИБП. Cell Biochem. Биофиз. 67 , 3–13 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

215.

Ян С.и другие. Рак поджелудочной железы требует аутофагии для роста опухоли. Genes Dev. 25 , 717–729 (2011).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

216.

Piffoux, M., Eriau, E. & Cassier, P.A. Аутофагия как терапевтическая мишень при раке поджелудочной железы. руб. J. Cancer 124 , 333–344 (2021).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

217.

Matsuura, A., Tsukada, M., Wada, Y. & Ohsumi, Y. Apg1p, новая протеинкиназа, необходимая для аутофагического процесса у Saccharomyces cerevisiae . Ген 192 , 245–250 (1997).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

218.

Alvers, A. L. et al. Аутофагия необходима для продления хронологической продолжительности жизни дрожжей с помощью рапамицина. Аутофагия 5 , 847–849 (2009).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

219.

Rana, A. et al. Содействие Drp1-опосредованному делению митохондрий в среднем возрасте увеличивает продолжительность здоровой жизни Drosophila melanogaster . Нат. Commun. 8 , 448 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

220.

Velikkakath, A. K., Nishimura, T., Oita, E., Ishihara, N. & Mizushima, N. Белки Atg2 млекопитающих необходимы для образования аутофагосом и важны для регуляции размера и распределения липидных капель. Мол. Биол. Ячейка 23 , 896–909 (2012).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

221.

Xu, P. et al. Atg2, Atg9 и Atg18 в целостности митохондрий, сердечной функции и продолжительности здоровья у Drosophila . J. Mol. Клетка. Кардиол. 127 , 116–124 (2019).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

222.

Маруяма Т. и Нода Н. Н. Регулирующая аутофагию протеаза Atg4: структура, функция, регуляция и ингибирование. J. Antibiot. https://doi.org/10.1038/ja.2017.104 (2017).

223.

Yang, J. et al. MiR-34 модулирует продолжительность жизни Caenorhabditis elegans посредством репрессии гена аутофагии atg9 . Возраст 35 , 11–22 (2013).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

224.

Реджиори, Ф. и Клионски, Д. Дж. Аутофагосомы: биогенез с нуля? Curr. Opin. Cell Biol. 17 , 415–422 (2005).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

225.

Ruckenstuhl, C.и другие. Для увеличения продолжительности жизни за счет ограничения метионина требуется зависимое от аутофагии подкисление вакуолей. PLoS Genet. 10 , e1004347 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

226.

Бедов И. и др. Механизмы продления жизни плодовой мухи рапамицином Drosophila melanogaster . Cell Metab. 11 , 35–46 (2010).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

227.

Jia, K. & Levine, B. Аутофагия необходима для опосредованного ограничением питания продления жизни у C. elegans . Аутофагия 3 , 597–599 (2007).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

228.

Hars, E. S. et al. Аутофагия регулирует старение в C.elegans . Аутофагия 3 , 93–95 (2007).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

229.

He, C. & Klionsky, D. J. Механизмы регуляции и сигнальные пути аутофагии. Annu. Преподобный Жене. 43 , 67–93 (2009).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

230.

Walczak, M. & Martens, S. Анализ роли комплекса Atg12-Atg5-Atg16 во время образования аутофагосом. Аутофагия 9 , 424–425 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

231.

Teter, S.A. et al. Деградация липидных пузырьков в дрожжевой вакуоли требует функции Cvt17, предполагаемой липазы. J. Biol. Chem. 276 , 2083–2087 (2001).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

232.

Tang, F. et al. Форма аутофагии, увеличивающая продолжительность жизни, использует механизм слияния вакуолей и вакуолей. Аутофагия 4 , 874–886 (2008).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

233.

Rieter, E. et al. Функция Atg18 в аутофагии регулируется специфическими участками его β-пропеллера. J. Cell Sci. 126 , 593–604 (2013).

PubMed CAS PubMed Central Google ученый

234.

McQuary, P. R. et al. C. elegans S6K мутанты нуждаются в эффекторном эффекте, подобном креатинкиназе, для увеличения продолжительности жизни. Cell Rep. 14 , 2059–2067 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

235.

Нарендра Д., Танака А., Суен Д. Ф. и Юл Р. Дж. Паркин избирательно задействуется в поврежденных митохондриях и способствует их аутофагии. J. Cell Biol. 183 , 795–803 (2008).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

236.

Rana, A., Rera, M. & Walker, D. W. Избыточная экспрессия Паркина во время старения снижает протеотоксичность, изменяет митохондриальную динамику и увеличивает продолжительность жизни. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 8638–8643 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

237.

Zhuang, N., Li, L., Chen, S. & Wang, T. PINK1-зависимое фосфорилирование PINK1 и паркина важно для контроля качества митохондрий. Cell Death Dis. 7 , e2501 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

238.

Schiavi, A. et al. Митофагия, вызванная железным голоданием, опосредует увеличение продолжительности жизни при митохондриальном стрессе у C. elegans . Curr. Биол. 25 , 1810–1822 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

239.

Йохансен Т. и Ламарк Т. Селективная аутофагия, опосредованная аутофагическими адапторными белками. Аутофагия 7 , 279–296 (2011).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

240.

Парех В.В. и др. Связанный с аутофагией белок Vps34 контролирует гомеостаз и функцию дендритных клеток CD8α ⁺ , кросс-презентирующих антиген. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , E6371 – E6380 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

241.

Cabreiro, F. et al. Метформин замедляет старение C. elegans за счет изменения метаболизма фолиевой кислоты и метионина в микробах. Cell 153 , 228–239 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

242.

Партридж, Л., Фуэнтеалба, М. и Кеннеди, Б. К. Поиски замедления старения с помощью открытия лекарств. Нат. Rev. Drug Discov. 19 , 513–532 (2020).

PubMed Статья CAS Google ученый

243.

Lu, Y. X. et al. Ось TORC1-гистон регулирует организацию хроматина и неканоническую индукцию аутофагии для улучшения старения. eLife 10 , e62233 (2021).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

244.

Fivenson, E. M. et al. Митофагия при нейродегенерации и старении. Neurochem. Int. 109 , 202–209 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

245.

Хонда, Ю., Танака, М. и Хонда, С. Трехалоза увеличивает продолжительность жизни нематоды Caenorhabditis elegans . Ячейка старения 9 , 558–569 (2010).

PubMed Статья CAS Google ученый

246.

Shi, D. et al. Предшественник PI (3,4,5) P ₃ облегчает старение, активируя daf-18 (Pten) и независимо от daf-16 . Нат. Commun. 11 , 4496 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

Что такое аутофагия? Как это работает и с чего начать

• Аутофагия означает «самопоедание». Это процесс детоксикации, который проходит ваше тело, чтобы очистить поврежденные клетки и восстановить новые.
• В то время как организм уже выполняет аутофагию самостоятельно, вы можете увеличить аутофагию и ее преимущества с помощью диеты и упражнений.
• Ранние исследования показывают, что аутофагия может уменьшить воспаление, предотвратить или отсрочить развитие нейродегенеративных заболеваний и даже увеличить продолжительность жизни.

Спойлер. Очищающие соки и детокс-чаи не сравнятся со способностью вашего организма к детоксикации. Один из способов это сделать – это естественный процесс, называемый аутофагией, когда ваше тело очищает клеточный мусор и поддерживает работу ваших систем.Ранние исследования показывают, что вы действительно можете увеличить аутофагию, что может уменьшить воспаление, защитить от болезней и даже поддержать антивозрастное действие.

И если вам интересно, как вызвать аутофагию, есть несколько способов сделать это, не обязательно связанных с ограничением калорийности или приемом каких-либо специальных добавок. Фактически, сочетание голодания и кетогенной диеты может беспрепятственно способствовать аутофагическому процессу.

Что такое аутофагия?

Аутофагия означает «самоедание», но будьте уверены, это хорошо.Аутофагия – это метод, с помощью которого ваше тело очищает поврежденные клетки и токсины, помогая вам регенерировать новые, более здоровые клетки. ^[1]

Со временем в наших клетках накапливаются различные мертвые органеллы, поврежденные белки и окисленные частицы, которые закупоривают внутреннюю работу организма. Это ускоряет эффекты старения и возрастных заболеваний, поскольку клетки не могут нормально делиться и функционировать. ^[2] (Обратите внимание, что аутофагию не следует путать с апоптозом, который представляет собой запрограммированную гибель клеток, процесс, отличный от процесса устранения дегенерации внутри клеток.)

Этот зависимый от лизосом ^[3] процесс регенерации клеток имеет решающее значение для вашего общего состояния здоровья. Фактически, дисфункция аутофагии была связана с несколькими нейродегенеративными расстройствами, включая болезнь Альцгеймера. ^[4]

Поскольку многим нашим клеткам, например клеткам мозга, необходимо жить всю жизнь, организм разработал уникальный способ избавления от этих дефектных частей и естественной защиты от болезней. Введите: аутофагия.

Как работает аутофагия

По словам Наоми Уиттель, автора книги, посвященной аутофагии «Glow15: научно обоснованный план похудания, оживления кожи и оживления жизни», аутофагия работает следующим образом:

Думайте о своем теле как о кухне.После приготовления еды вы убираете прилавок, выбрасываете остатки и перерабатываете часть еды. На следующий день у вас чистая кухня. Это аутофагия, которая делает свое дело в вашем теле, и делает это хорошо.

Теперь представьте тот же сценарий, но вы старше и не так эффективны. После приготовления вы оставляете остатки на прилавке. Часть попадает в мусор, часть – нет. Обрезки остаются на прилавке, мусоре и мусорном ведре. Они никогда не выбрасывают дверь в мусорный бак, и токсичные отходы начинают накапливаться на вашей кухне.На полу происходит брожение пищи, и из дверей доносятся всевозможные неприятные запахи.

Из-за натиска загрязняющих веществ и токсинов вам трудно справляться с ежедневной грязью. Этот сценарий напоминает аутофагию, которая не работает должным образом.

Аутофагия обычно тихо гудит за кулисами в режиме обслуживания. Он играет роль в том, как ваше тело реагирует на периоды стресса, поддерживает баланс и регулирует клеточную функцию. ^[5]

Плюс, вы не можете забыть о своем здоровье митохондрий.В результате процесса, называемого митофагией, избыток митохондрий подвергается аутофагической деградации. ^[6]

Конечно, все это было бы невозможно без ингибирования механистической мишени рапамицина, иначе известной как mTOR. Без ингибирования mTORC1 процесс аутофагии не начнется. ^[7]

Существуют доказательства того, что запуск аутофагии замедляет процесс старения, уменьшает воспаление и повышает общую работоспособность.Чтобы помочь своему телу противостоять болезням и поддерживать долголетие, вы можете естественным образом усилить реакцию аутофагии (подробнее об этом позже).

Роль аутофагии в долголетии человека

В ходе эволюции люди стали жить дольше благодаря нашей способности реагировать на биологические факторы стресса, от физической активности до голода. И хотя нашим предкам не приходилось беспокоиться о COVID-19, их иммунной системе все же приходилось со временем адаптироваться, чтобы выжить.

Но как именно мы добились увеличения продолжительности жизни?

Исследование из Университета Ньюкасла ^[8] показало, что эта способность обусловлена ​​небольшими адаптациями в белке, известном как p62, который является ключом к запуску пути аутофагии в организме.

Активация p62 происходит, когда ваше тело ощущает присутствие активных форм кислорода (АФК), побочных продуктов метаболизма, вызывающих повреждение клеток. Белки P62 быстро приступают к работе, удаляя все поврежденные продукты, которые накопились в вашем теле, чтобы вы были лучше подготовлены к борьбе с биологическим стрессом. Гомеостаз (сбалансированная клеточная функция) и хорошее здоровье являются прямым результатом того, что белок p62 выполняет свои функции во время аутофагии.

И, в конечном итоге, аутофагический процесс удаления внутренних органелл поврежденных клеток и замены их новыми – вот что сохраняет ваше здоровье.

В то время как аутофагия сохраняется от плодовых мушек до людей, она эволюционировала у высших организмов.

Итак, группа исследователей из Университета Ньюкасла приступила к определению той части человеческого белка p62, которая позволяет определять АФК. Затем они создали генетически модифицированных плодовых мушек с «гуманизированным» p62. Результат? «Очеловеченные» мухи дольше выживали в стрессовых условиях.

«Это говорит нам о том, что такие способности, как распознавание стресса и активация защитных процессов, таких как аутофагия, могли развиться, чтобы обеспечить лучшую стрессоустойчивость и увеличение продолжительности жизни», – говорит ведущий автор исследования д-р.Виктор Корольчук.

Процесс звучит положительно, но как вы действительно получаете пользу от аутофагии?

Преимущества аутофагии

Мы только начинаем понимать, как аутофагия работает в организме, и то, что мы знаем до сих пор, в основном основано на исследованиях на грызунах. Мыши – не люди, но доказательства убедительны. В нем говорится, что аутофагия может:

• Контролирует воспаление, замедляет процессы старения и защищает от нейродегенеративных заболеваний. ^{[9] [10]}
• Работа по борьбе с инфекциями и поддержанию иммунитета. ^{[11] [12]}
• Помогает вам жить дольше, улучшая метаболизм клеток за счет удаления поврежденных органелл и белков. ^[13]

Как вызвать аутофагию, чтобы ваши клетки оставались свежими

Есть несколько способов активизировать процесс аутофагии в организме (которые не имеют ничего общего с очищением соком). Чтобы очистить свои клетки и уменьшить воспаление, и в целом поддерживать тело в отличной форме, выполните следующие пять простых шагов, чтобы ускорить процесс аутофагии.

Имейте в виду, что, поскольку аутофагия – это реакция на стресс, вам нужно обмануть свое тело, заставив его думать, что оно находится в небольшой осаде. Вот как…

1. Придерживайтесь диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов.

Уиттель подчеркивает важность употребления качественного жира для активации аутофагии. «Жир должен быть основным макроэлементом в нашем рационе, потому что он отличается от белка. В то время как белок может превратиться в углеводы и стать сахаром, [жир – нет] », – говорит она.

В частности, кето-диета дает вам преимущество, когда дело доходит до аутофагии.Переход от сжигания глюкозы (углеводов) к кетонам (жирам) имитирует то, что происходит естественным образом при голодании, и это само по себе может увеличить аутофагию. ^[14]

2. Поститесь на протеин

Один или два раза в неделю ограничьте потребление белка до 15-25 г в день. Это дает вашему организму полный день на переработку белков, что поможет уменьшить воспаление и очистить клетки без потери мышечной массы. В это время, когда срабатывает аутофагия, ваше тело вынуждено потреблять собственные белки и токсины вместо поступающих аминокислот.

Связано: Что такое пуленепробиваемое белковое голодание? Почему вы должны голодать на протеине еженедельно

3. Практикуйте прерывистое голодание

Исследования показывают, что аутофагия и голодание идут рука об руку, поскольку вы можете ускорить аутофагический процесс, ограничив время приема пищи. ^{[15] [16]}

Хотите знать, как долго голодать от аутофагии? В исследовании 2010 года мыши голодали в течение 24 или 48 часов, чтобы способствовать аутофагии. ^[17] Неясно, как это относится к людям (пока), но мы знаем, что прерывистое голодание связано с потерей веса, чувствительностью к инсулину и снижением риска заболеваний. ^[18]

Связано: Полное руководство по прерывистому голоданию для начинающих

4. Упражнение

Еще одна причина посетить тренажерный зал: исследования на людях и грызунах показали, что упражнения помогают вызвать аутофагию. ^{[19] [20]} В исследовании 2018 года 12 мужчин выполнили восьминедельную программу упражнений, состоящую из непрерывной езды на велосипеде или высокоинтенсивной интервальной езды в течение трех дней в неделю. ^[21] Исследователи пришли к выводу, что оба стиля тренировок поддерживают аутофагию, что подтверждает идею о том, что любое движение – хорошее движение.

Кроме того, Уиттель подчеркивает подход к упражнениям по принципу «меньше значит больше» для стимулирования аутофагии и отдает предпочтение высокоинтенсивным интервальным тренировкам (ВИИТ). «Тяжелая атлетика и упражнения с отягощениями по 30 минут через день – лучший способ активировать аутофагию. Речь идет о краткосрочном остром стрессе, потому что аутофагия любит стресс интервальных тренировок ». Уиттель применяет интервальные тренировки к своим прогулкам, чередуя быстрый и медленный темп.

5. Восстановительный сон

«Вы можете воспользоваться преимуществами аутофагии и во время сна», – говорит Уиттел.Исследование на грызунах, проведенное в 2016 году, предполагает, что аутофагия следует циркадным ритмам, а фрагментация сна – или короткие перерывы во сне – по всей видимости, нарушает аутофагию. ^[22]

Не спите в последнее время? Узнайте, как улучшить свой сон, чтобы получить столь необходимый качественный отдых и воспользоваться преимуществами аутофагии.

НАЧАТЬ 30-ДНЕВНОЕ ОБНОВЛЕНИЕ

Дайте нам 30 дней, и мы дадим вам больше энергии. Получите советы, рецепты и многое другое, которые помогут вам стать лучшей версией ВАС.

  Это обновление статьи, первоначально опубликованной в январе 2018 года.  

Аутофагия: хорошо это или плохо?

Если вы заядлый участник фитнеса или мира похудания, возможно, вы встречали термин «аутофагия», особенно когда речь идет о голодании. Пост быстро становится общепринятым (хотя и спорным) инструментом для здоровья и похудания. Итак, как влияет аутофагия?

Что такое аутофагия?

Аутофагия («авто-» означает «я» и «-фагия» означает «поедание») – это естественный механизм рециркуляции в организме, который происходит внутри клеток.Существует три основных типа: макроаутофагия, микроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия (CMA). Когда используется термин «аутофагия», он чаще всего означает макроаутофагию.

У клеток нашего тела есть жизненный цикл. Они слабеют, а их межклеточные компоненты, такие как белки и органеллы, со временем разрушаются. Макроаутофагия описывает процесс расщепления дефектных белков и органелл в организме, делая их доступными для клеточного метаболизма. По сути, он представляет собой переработку органических материалов и предотвращает накопление клеточного «мусора / мусора».Подобно тому, как строительный рабочий не построил бы дом из потрескавшихся и дефектных материалов, нашему телу, естественно, необходимо избегать использования и накопления нестабильных клеточных элементов. Аутофагия поддерживает оптимальную функцию клеток и изучается для профилактики и лечения многих хронических заболеваний, включая рак и нейродегенеративные заболевания (1).

Связь с голоданием

В нашем организме постоянно происходит аутофагия. Однако во время голодания скорость аутофагии увеличивается, поэтому это часто обсуждается в мире диет.Многие исследования показывают, что голодание позволяет нам воспользоваться многими преимуществами аутофагии.

Мир худеющих – не единственный, кто катается на аутофагии. В настоящее время ведутся многочисленные исследования аутофагии для лечения и профилактики хронических заболеваний (1). Его роль в предотвращении воспаления, гибели клеток и стабильности генома делает его ключевым процессом в изучении лечения рака.

Итак, хорошо это или плохо?

Ни то, ни другое, это важный и непрерывный клеточный процесс, который можно активировать или подавлять.С болезнью связаны как слишком много, так и слишком мало аутофагии. Тем не менее, он остается ценным инструментом, которым можно манипулировать в терапевтических целях (1).

Исследования воздействия аутофагии на здоровье и долголетие являются многообещающими, и в настоящее время проводится еще много клинических испытаний. Не исключено, что в ближайшем будущем это приведет к терапевтическим успехам.

Аутофагия для похудания

Сам процесс голодания значительно ограничивает количество калорий, которые способствуют снижению веса.Аутофагия, запускаемая голоданием, помогает поддерживать баланс питательных веществ в периоды ограниченного приема пищи и избавляет от «клеточного мусора». Улучшение метаболических параметров, таких как уровень липидов в крови, давление и глюкоза, также было зарегистрировано в результате голодания.

Однако пост не для всех. Это может привести к неприятным симптомам, таким как головные боли, раздражительность, слабость и утомляемость. Некоторые считают невозможным поститься, а другим это нравится, вы никогда не узнаете, пока не попробуете.Учитывая, что большинство американцев страдают от переедания, а не от недоедания, ограничение калорий голоданием может принести пользу. Людям с диабетом и другими нарушениями обмена веществ следует всегда проконсультироваться с врачом и диетологом перед тем, как перейти на ограничительную диету.

Ссылки –

1. Thorburn, Andrew. «Аутофагия и болезнь». Journal of Biological Chemistry , 13 апреля 2018 г., www.jbc.org/content/293/15/5425.full.

Аутофагия Пост

Низкое содержание белка, низкое содержание углеводов, высокое содержание протеина, высокое содержание жиров, отсутствие жира.Кажется, каждый день вы слышите о новой диетической рекомендации, которую следует принять, с ее многочисленными обещаниями для здоровья – так что вы прощены, если обнаружите, что совершенно сбиты с толку и не уверены, что выбрать.

Однако во многих случаях рекомендации по выбору диеты связаны с потерей веса – сядьте на определенную диету и сбросьте определенное количество веса. Но что, если бы мы могли есть определенным образом, чтобы активировать наш самый антивозрастной путь? Что, если бы мы могли найти способ поиграть с нашими макроэлементами, употребляя в пищу определенные продукты, которые действительно улучшают наше здоровье и долголетие?

Аутофагия – наш самый лучший путь против старения

Введите слово «аутофагия».Даже если вы заядлый сторонник здорового образа жизни, велика вероятность, что вы не слышали об аутофагии. Лишь в 2016 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Йошинори Осуми за открытие механизмов этого биологического пути удаления и переработки.

Если разбить его на « auto », что означает «я», и « phagy », обозначающее поедание клеток, аутофагия – это, по сути, самопоедание, когда организм перерабатывает свои собственные клетки.Это естественный метод уборки дома, который является важным компонентом в поддержании нашего здоровья на клеточном уровне, помогая ослабить воспаление, замедлить процесс старения и оптимизировать биологическую функцию.

Инфографика предоставлена ​​https://aminoco.com/blogs/weight-loss/autophagy-fasting

Почему важна аутофагия?

Наши клетки постоянно повреждаются естественными процессами организма: такими как преобразование энергии, пищеварение и иммунитет.Это происходит даже у здоровых людей и является важной частью жизненного цикла клетки, которая позволяет регулярно генерировать новые, молодые клетки, которые могут оптимально работать в нашем организме.

Однако с возрастом, стрессом, повышенным воздействием продуктов питания и химикатов наши клетки могут повреждаться свободными радикалами, что, в свою очередь, заставляет их разрушаться быстрее, чем обычно. В результате организму нужен способ избавиться от этих поврежденных клеток. Войдите в аутофагию. Организм использует естественные механизмы для очистки поврежденных и неэффективных клеток, которые задерживаются в тканях и органах.Если их не удалить, они могут вызвать воспаление в организме и помешать организму эффективно выполнять обычные задачи и привести к развитию заболеваний.

Преимущества аутофагии

Хотя организм может справиться с этой очисткой в ​​одиночку, и действительно, аутофагия активна во всех клетках, есть много преимуществ для поощрения регулярной аутофагии:

• Регулирует клеточные митохондрии, что улучшает выработку энергии в организме;

• Защищает нервную и иммунную системы.

• Защищает от метаболического стресса.

• Стимулирует рост новых клеток, особенно в тканях мозга и сердца, улучшая когнитивные функции и защищая от сердечных заболеваний.

• Помогает улучшить пищеварительную функцию, восстанавливая слизистую оболочку кишечника.

• Помогает защитить наши гены, поддерживая целостность и стабильность нашей ДНК.

Как голодание + цикл с низким содержанием белка может стимулировать аутофагию

Один из прекрасных способов поддержать этот продвинутый уровень аутофагии – это периодическое голодание.Это самопереваривание не только обеспечивает питательными веществами для поддержания жизненно важных функций клетки во время голодания, но также может избавить клетку от избыточных или поврежденных органелл, неправильно свернутых белков и вторгшихся микроорганизмов. Интересно, что самопереваривание посредством аутофагии – процесс, который сильно запускается голоданием – в настоящее время становится центральным биологическим путем, который способствует здоровью и долголетию.

Исследования показывают, что 16-часовое ночное прерывистое голодание в сочетании с днями с низким содержанием белка может быть отличным триггером аутофагии.Это включает в себя чередование периодов низкого потребления белка и периодов умеренного или нормального потребления белка. При голодании уровень глюкозы в организме низкий, а значит, и инсулина. Пониженный уровень инсулина вызывает повышение уровня глюкагона, гормона, вырабатываемого организмом естественным путем, который может помочь стабилизировать уровень сахара в крови. Присутствие этого гормона сигнализирует о необходимости аутофагии.

Связь с белком и дополнительные преимущества белкового цикла заключается в том, что пониженный уровень белка также способствует высвобождению глюкагона, поскольку в организме нет ни глюкозы, ни белка, которые организм мог бы использовать для получения энергии.В результате повышается уровень глюкагона и увеличивается аутофагия в клетках. Кроме того, без потребления белка организм будет прибегать к переработке имеющегося белка, чтобы извлечь полезные аминокислоты для образования белка в будущем. Этот процесс переработки также является важным компонентом аутофагии.

Как белковый цикл

Чтобы по-настоящему воспользоваться преимуществами аутофагии, лучше всего активировать и ингибировать этот процесс с помощью дней с низким содержанием белка и дней с нормальным содержанием белка.

• Выберите три дня с низким содержанием белка без перерыва – голодание ночью и утром (в общей сложности 16 часов), а затем ограничьте потребление белка на оставшуюся часть дня до не более 25 граммов.

• В оставшиеся четыре дня недели вы можете потреблять нормальный белок (примерно 0,37 г x вес тела в фунтах). Желательно необработанные цельные продукты, чтобы дополнить эту стратегию долголетия.

Попробуйте масло MCT, зеленый чай, кофе и корицу

Некоторые другие диетические советы по стимулированию аутофагии связаны с регулярным употреблением масла MCT.Это богатейший природный источник здоровых жирных кислот со средней длиной цепи, которые быстро превращаются в кетоновые тела, являясь отличным чистым топливом для вашего мозга и тела. В результате масло помогает утолить голод и стимулирует аутофагию за счет повышения уровня кетонов, особенно при отсутствии углеводов.

Попробуйте активизировать свой путь аутофагии с помощью полифенолов, таких как EGCG (эпигаллокатехин галлат), которые содержатся в зеленом чае. Попробуйте выпивать несколько чашек в день или добавьте чайную ложку высококачественного порошка матча в свой утренний смузи.

И, конечно же, хорошие новости для любителей кофе! Было показано, что полифенолы в кофе вызывают аутофагию независимо от кофеина. Это одна из причин, по которой 3-4 чашки кофе связаны с пользой для здоровья с минимальным риском, несмотря на более высокое количество кофеина.

Пряная корица, богатая антиоксидантами, известная своим действием по снижению уровня сахара в крови, также увеличивает аутофагию. Ищите цейлонскую корицу, так как она считается «настоящей корицей» и отличается высочайшим качеством.

Образец протеина Fast Day для аутофагии

Быстрый завтрак с низким содержанием белка

Протокол: выберите один, чтобы есть, как только вы встаете или когда вы привыкли завтракать.

Быстрый обед с низким содержанием белка

Протокол: выберите один, который будет съеден через 16 часов после вчерашнего ужина.

• Зеленый салат с авокадо, помидорами и сыром.

• 2 Яичница с жареной капустой и грецкими орехами

• Жареный красный перец и кабачки с соусом песто и кедровыми орешками.

Быстрый ужин с низким содержанием белка

• Киноа и жареные овощи

• Запеченный сладкий картофель с гуакамоле

• Черная фасоль и рис, посыпанные измельченными огурцами и сметаной.

Сводка по аутофагии

• Аутофагия переводится как «самопоедание». Это полезный процесс, который включает удаление и переработку собственных тканей организма в качестве метаболического процесса.

• Исследователи считают, что аутофагия имеет огромные преимущества против старения. Он помогает выводить шлаки из организма, дает энергию и может предотвратить хронические заболевания.

• Аутофагия вызывается короткими периодическими голоданиями, цикличностью белков и ключевыми продуктами, богатыми антиоксидантами.

Почему аутофагия – настоящий способ детоксикации вашего тела: Тайман, Дуглас, Ламберт, Кэмерон: 9781646961115: Amazon.com: Книги

Вы тоже слышали об этом модном новом термине «аутофагия», но просто не можете от него оторваться?

Вы ищете научно точное, но легкое для понимания руководство по использованию новой концепции в ваших интересах?

Или вас просто интересует здоровый образ жизни, рациональная диета или детоксикация организма?

Если вы ответили утвердительно хотя бы на один из вопросов выше, это руководство написано специально для вас.

В настоящее время существует не так много книг по аутофагии, и те, в которых часто не хватает научной точности, плотности информации или просто слишком запутаны и трудны для понимания неспециалистом.

Но что такое аутофагия, спросите вы?

Отличный вопрос!

«Аутофагос» в переводе с греческого означает «самопожирающий».

Это естественный процесс регенерации, который происходит на клеточном уровне в организме, снижая вероятность заражения некоторыми заболеваниями, а также продлевая продолжительность жизни.

В 2016 году Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию за открытие механизмов аутофагии.

Это привело к лучшему пониманию таких заболеваний, как болезнь Паркинсона и деменция.

В этом руководстве вы узнаете:

• 4 малоизвестных преимущества аутофагии для продления вашей жизни и защиты вашего здоровья (даже если вы уже тренируетесь и питаетесь вполне здоровым образом!)
• Что такое этап аутофагии пошагово и как это регулировать?
• Почему важность аутофагии недооценивается в течение многих лет – с драматическими последствиями!
• 7 волшебных способов активировать скрытую силу – естественным и здоровым образом
• Самый большой развенчанный миф: исчерпывающий глоссарий для понимания всей соответствующей лексики, механизмов и сложных взаимоотношений, касающихся аутофагии
• Есть ли у аутофагии какие-либо недостатки? И если да, то как лучше всего с ними бороться?
• Абсолютно худшие 3 вещи, которые вы можете делать, чтобы помешать аутофагии (избегайте этих ошибок любой ценой, если вы хотите получить все преимущества!)

.