Метформин это: Метформин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Metformin таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 30, 60, 100 или 120 шт. (46482)

0

Содержание

Аналоги Метформин – инструкции по применению заменителей Метформин

💊 Аналоги препарата Метформин

✅ Более 78 аналогов Метформин

Выбранный препарат

Метформин таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 30, 60, 100 или 120 шт.

Результаты поиска аналогов

Полные аналоги: 76

Глюкофаж
®

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 45, 50, 60 или 120 шт.

рег. №: П N014600/01 от 13.08.08 Дата перерегистрации: 04.04.18
Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 45, 50, 60 или 120 шт.

рег. №: П N014600/01 от 13.08.08 Дата перерегистрации: 04.04.18
Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: П N014600/01 от 13.08.08 Дата перерегистрации: 04.04.18
Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: П N014600/01 от 13.08.08 Дата перерегистрации: 04.04.18
Глюкофаж
®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 100 шт.

рег. №: П N014600/01 от 13.08.08 Дата перерегистрации: 04.04.18
Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 100 шт.

рег. №: П N014600/01 от 13.08.08 Дата перерегистрации: 04.04.18
Глюкофаж® Лонг

Таб. с пролонгир. высвобождением 1000 мг: 28, 30, 56 или 60 шт.

рег. №: ЛП-002396 от 12.03.14 Дата перерегистрации: 13.03.19
Глюкофаж® Лонг

Таб. с пролонгир. высвобождением 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛСР-002098/10 от 16.03.10 Дата перерегистрации: 06.12.17
Глюкофаж® Лонг

Таб. с пролонгир. высвобождением 750 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-000509 от 01.03.11 Дата перерегистрации: 19.03.18
Диаформин ОД

Таб. пролонгир. действия 500 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-000636 от 28.09.11
Мерифатин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004363 от 05.07.17
Мерифатин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004363 от 05.07.17
Мерифатин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004363 от 05.07.17
Мерифатин МВ

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-005280 от 25.12.18
Мерифатин МВ

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-005280 от 25.12.18
Мерифатин МВ

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 750 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-005280 от 25.12.18
Метадиен

Таб. пролонгированного действия 500 мг: 100 шт.

рег. №: ЛСР-005999/10 от 25.06.10
Метфорвел

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 20, 30, 40, 50 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005107 от 15.10.18

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 20, 30, 40, 50 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005107 от 15.10.18
Метформин

Таб. 1000 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.

рег. №: ЛП-002189 от 20.08.13
Произведено: ОЗОН (Россия)
Метформин

Таб. 500 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.

рег. №: ЛП-002189 от 20.08.13
Произведено: ОЗОН (Россия)
Метформин

Таб. 850 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.

рег. №: ЛП-002189 от 20.08.13
Произведено: ОЗОН (Россия)
Метформин

Таб., покр. пленочной обол., 500 мг: 30, 40, 50 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004046 от 27.12.16

Таб., покр. пленочной обол., 850 мг: 20, 30, 40, 60 или 80 шт.

рег. №: ЛП-004046 от 27.12.16

Таб., покр. пленочной обол., 1000 мг: 30, 45, 50 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004046 от 27.12.16
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 30, 60, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-003848 от 20.09.16
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 15, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-002975 от 27.04.15
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-004380 от 19.07.17
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004257 от 25.04.17
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 15, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-002975 от 27.04.15
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005966 от 05.12.19 Дата перерегистрации: 27.01.20

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005966 от 05.12.19 Дата перерегистрации: 27.01.20
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005463 от 11.04.19
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005456 от 09.04.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005456 от 09.04.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005456 от 09.04.19
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-004380 от 19.07.17
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004257 от 25.04.17
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 15, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-002975 от 27.04.15
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005463 от 11.04.19
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-004380 от 19.07.17
Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004257 от 25.04.17
Метформин Авексима

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 12, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 72 шт.

рег. №: ЛП-005441 от 04.04.19
Метформин Авексима

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 12, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 72 шт.

рег. №: ЛП-005441 от 04.04.19
Метформин Канон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-001724 от 02.07.12 Дата перерегистрации: 04.04.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-001724 от 02.07.12 Дата перерегистрации: 04.04.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-001724 от 02.07.12 Дата перерегистрации: 04.04.19
Метформин Лонг

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 20, 30, 60, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-003855 от 22.09.16
Метформин Лонг

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 20, 30, 60, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-003855 от 22.09.16
Метформин Лонг

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-005288 от 14.01.19

Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-005288 от 14.01.19

Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-005288 от 14.01.19
Произведено: ОЗОН (Россия)
Метформин Лонг Канон

Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004315 от 01.06.17
Метформин Лонг Канон

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004315 от 01.06.17
Метформин Лонг Канон

Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004315 от 01.06.17
Метформин МВ

Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004302 от 18.05.17
Метформин МВ

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004302 от 18.05.17
Метформин МВ

Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004302 от 18.05.17
Метформин МВ

Таб. с пролонгированным высвобождением 850 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004302 от 18.05.17
Метформин МВ-Тева

Таб. пролонгированного действия 500 мг: 30, 60 или 120 шт.

рег. №: ЛП-001968 от 14.01.13 Дата перерегистрации: 24.09.18
Метформин МС

Таб., покр. пленочной обол., 500 мг: 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: ЛП-004568 от 06.12.17

Таб., покр. пленочной обол., 850 мг: 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: ЛП-004568 от 06.12.17

Таб., покр. пленочной обол., 1000 мг: 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: ЛП-004568 от 06.12.17
Метформин Пролонг-Акрихин

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-002674 от 23.10.14
Метформин Пролонг-Акрихин

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 750 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-003700 от 23.06.16
Метформин Санофи

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛСР-003625/10 от 30.04.10 Дата перерегистрации: 08.10.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛСР-003625/10 от 30.04.10 Дата перерегистрации: 08.10.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛСР-003625/10 от 30.04.10 Дата перерегистрации: 08.10.19
контакты:
ЗЕНТИВА (Чешская Республика)
Метформин-Акрихин

Таб. 500 мг: 30, 60 или 100 шт.

рег. №: Р N003192/01 от 05.03.09 Дата перерегистрации: 30.11.17

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1 г: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛСР-005803/08 от 22.07.08 Дата перерегистрации: 09.04.18

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛСР-005803/08 от 22.07.08 Дата перерегистрации: 09.04.18
Метформин-Алси

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-006773 от 11.02.21

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-006773 от 11.02.21
Метформин-ВЕРТЕКС

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 60, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-005387 от 04.03.19
Метформин-Вертекс

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 60, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004690 от 12.02.18 Дата перерегистрации: 11.04.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004690 от 12.02.18 Дата перерегистрации: 11.04.19
Метформин-Рихтер

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 60 шт.

рег. №: ЛС-001149 от 21.06.10 Дата перерегистрации: 17.03.20

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 60 шт.

рег. №: ЛС-001149 от 21.06.10 Дата перерегистрации: 17.03.20

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 60 шт.

рег. №: ЛП-004687 от 06.02.18 Дата перерегистрации: 06.08.19
Метформин-СЗ

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 20, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-006994 от 30.04.21

Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 20, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-006994 от 30.04.21

Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 20, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-006994 от 30.04.21
Метформин-Тева

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-000028 от 09.11.10

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-000028 от 09.11.10

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-000028 от 09.11.10
контакты:
ТЕВА (Израиль)
Ринформин Лонг

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005420 от 25.03.19
Ринформин Лонг

Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005420 от 25.03.19
Ринформин®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005951 от 02.12.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005951 от 02.12.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-005951 от 02.12.19
Сиофор® 1000

Таб., покр. оболочкой, 1000 мг: 30, 60 или 120 шт.

рег. №: ЛС-002180 от 13.04.12
Сиофор® 1000

Таб., покр. оболочкой, 1000 мг: 30, 60 или 120 шт.

рег. №: ЛС-002180 от 13.04.12
Сиофор® 500

Таб., покр. оболочкой, 500 мг: 30, 60 или 120 шт.

рег. №: П N013673/01 от 16.04.12
Сиофор® 500

Таб., покр. оболочкой, 500 мг: 30, 60 или 120 шт.

рег. №: П N013673/01 от 16.04.12
Сиофор® 850

Таб., покр. оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 120 шт.

рег. №: П N013674/01 от 13.04.12
Сиофор® 850

Таб., покр. оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 120 шт.

рег. №: П N013674/01 от 13.04.12
Сиофор® 850

Таб., покр. оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 120 шт.

рег. №: П N013674/01 от 13.04.12
Форметин ® Лонг

Таб. с пролонг. высвобождением 1000 мг: 30, 40, 50, 60 или 70 шт.

рег. №: ЛП-004110 от 30.01.17
Форметин ® Лонг

Таб. с пролонг. высвобождением 500 мг: 30, 40, 50, 60 или 70 шт.

рег. №: ЛП-004110 от 30.01.17
Форметин ® Лонг

Таб. с пролонг. высвобождением 750 мг: 30, 40, 50, 60 или 70 шт.

рег. №: ЛП-004110 от 30.01.17
Форметин ® Лонг

Таб. с пролонг. высвобождением 850 мг: 30, 40, 50, 60 или 70 шт.

рег. №: ЛП-004110 от 30.01.17
Форметин®

Таб. 0.85 г: 60 шт.

рег. №: ЛСР-003304/07 от 22.10.07 Дата перерегистрации: 16.03.15

Таб. 0.5 г: 60 шт.

рег. №: ЛСР-003304/07 от 22.10.07 Дата перерегистрации: 16.03.15

Таб. 1 г: 60 шт.

рег. №: ЛСР-003304/07 от 22.10.07 Дата перерегистрации: 16.03.15

Групповые и нозологические аналоги могут быть использованы специалистами при назначении терапии в отсутствие препаратов первой линии.

Классификация аналогов

  • Полные аналоги – препараты, имеющие в составе идентичные активные вещества и схожие формы выпуска.
  • Групповые аналоги (доступны специалистам) – препараты, содержащие активные вещества со схожим механизмом действия и имеющие схожие формы выпуска.
  • Нозологические аналоги (доступны специалистам) – могут быть использованы специалистами при назначении терапии в отсутствие препаратов «первой линии».

Полные аналоги Метформин по формам выпуска

Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 45, 50, 60 или 120 шт.

Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 45, 50, 60 или 120 шт.

Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 50, 60 или 100 шт.

Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 50, 60 или 100 шт.

Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 100 шт.

Глюкофаж®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 100 шт.

Глюкофаж® Лонг

Таб. с пролонгир. высвобождением 1000 мг: 28, 30, 56 или 60 шт.

Глюкофаж® Лонг

Таб. с пролонгир. высвобождением 500 мг: 30 или 60 шт.

Глюкофаж® Лонг

Таб. с пролонгир. высвобождением 750 мг: 30 или 60 шт.

Диаформин ОД

Таб. пролонгир. действия 500 мг: 30, 60 или 90 шт.

Мерифатин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 шт.

Мерифатин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 шт.

Мерифатин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 шт.

Мерифатин МВ

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.

Мерифатин МВ

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.

Мерифатин МВ

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 750 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.

Метадиен

Таб. пролонгированного действия 500 мг: 100 шт.

Метфорвел

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 20, 30, 40, 50 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 20, 30, 40, 50 или 60 шт.

Метформин

Таб. 1000 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.

Метформин

Таб. 500 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.

Метформин

Таб. 850 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной обол., 500 мг: 30, 40, 50 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной обол., 850 мг: 20, 30, 40, 60 или 80 шт.


Таб., покр. пленочной обол., 1000 мг: 30, 45, 50 или 60 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 30, 60, 100 или 120 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 15, 30 или 60 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 15, 30 или 60 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 15, 30 или 60 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 шт.

Метформин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

Метформин Авексима

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 12, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 72 шт.

Метформин Авексима

Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 12, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 72 шт.

Метформин Канон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.

Метформин Лонг

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 20, 30, 60, 100 или 120 шт.

Метформин Лонг

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 20, 30, 60, 100 или 120 шт.

Метформин Лонг

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.


Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.


Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.

Метформин Лонг Канон

Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 30 или 60 шт.

Метформин Лонг Канон

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 30 или 60 шт.

Метформин Лонг Канон

Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 30 или 60 шт.

Метформин МВ

Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

Метформин МВ

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

Метформин МВ

Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

Метформин МВ

Таб. с пролонгированным высвобождением 850 мг: 30, 60, 90 или 120 шт.

Метформин МВ-Тева

Таб. пролонгированного действия 500 мг: 30, 60 или 120 шт.

Метформин МС

Таб., покр. пленочной обол., 500 мг: 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт.


Таб., покр. пленочной обол., 850 мг: 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт.


Таб., покр. пленочной обол., 1000 мг: 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт.

Метформин Пролонг-Акрихин

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт.

Метформин Пролонг-Акрихин

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 750 мг: 30 или 60 шт.

Метформин Санофи

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 60 или 90 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 90 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 30, 60 или 90 шт.

Метформин-Акрихин

Таб. 500 мг: 30, 60 или 100 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 1 г: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

Метформин-Алси

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.

Метформин-ВЕРТЕКС

Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30, 60, 100 или 120 шт.

Метформин-Вертекс

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 60, 100 или 120 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30, 60, 100 или 120 шт.

Метформин-Рихтер

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 60 шт.

Метформин-СЗ

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 20, 30 или 60 шт.


Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 20, 30 или 60 шт.


Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 20, 30 или 60 шт.

Метформин-Тева

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт.

Ринформин Лонг

Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 30 или 60 шт.

Ринформин Лонг

Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 30 или 60 шт.

Ринформин®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 30 или 60 шт.


Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт.

Сиофор® 1000

Таб., покр. оболочкой, 1000 мг: 30, 60 или 120 шт.

Сиофор® 1000

Таб., покр. оболочкой, 1000 мг: 30, 60 или 120 шт.

Сиофор® 500

Таб., покр. оболочкой, 500 мг: 30, 60 или 120 шт.

Сиофор® 500

Таб., покр. оболочкой, 500 мг: 30, 60 или 120 шт.

Сиофор® 850

Таб., покр. оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 120 шт.

Сиофор® 850

Таб., покр. оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 120 шт.

Сиофор® 850

Таб., покр. оболочкой, 850 мг: 30, 60 или 120 шт.

Форметин ® Лонг

Таб. с пролонг. высвобождением 1000 мг: 30, 40, 50, 60 или 70 шт.

Форметин ® Лонг

Таб. с пролонг. высвобождением 500 мг: 30, 40, 50, 60 или 70 шт.

Форметин ® Лонг

Таб. с пролонг. высвобождением 750 мг: 30, 40, 50, 60 или 70 шт.

Форметин ® Лонг

Таб. с пролонг. высвобождением 850 мг: 30, 40, 50, 60 или 70 шт.

Форметин®

Таб. 0.85 г: 60 шт.


Таб. 0.5 г: 60 шт.


Таб. 1 г: 60 шт.

Arpimed

Что необходимо знать перед применением Метформина

Если у Вас имеется какое-либо из указанных состояний, посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем  использовать Метформин.

Вы должны прекратить принимать Метформин в течение определенного периода времени до и после обследования или хирургической операции. Ваш  лечащий врач  при необходимости пропишет Вам  другое лечение на этот период времени. Важно, чтобы Вы точно следовали указаниям врача.

Особые указания и меры предосторожности

Риск  развития лактоацидоза

Метформин может вызвать  редкое, но очень серьезное осложнение лактоацидоз, особенно при нарушении функции почек. Риск развития лактoaцидоза увеличивается в случае не-контролируемого диабета, серьезных инфекций, продолжительного голодания, алкоголизма,  дегидратации (см. информацию, приведенную ниже), печеночной недостаточности  и любых патологиях, при которых наблюдается гипоксия (например, тяжелое заболевание сердца).

 

Если у Вас присутствует какое-либо из указанных состояний, посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем  использовать метформин.

 

Прекратите прием метформина на короткое время при состояниях, протекающих с риском развития дегидратации (значительная потеря  жидкости организма, чем необходимо), такие как сильная рвота, диарея, лихорадка, воздействие высоких температур или недостаточный прием жидкости.

Если у Вас имеются какие-либо вопросы, посоветуйтесь со своим врачом,

 

Если у Вас появились симптомы лактоацидоза, прекратите прием метформина и немедленно сообщите об этом лечащему врачу или обратитесь в ближайшую больницу, так как лактоацидоз может привести к  развитию комы.

 

Симптомы лактоацидоза:

  • рвота
  • боль в животе
  • мышечные спазмы
  • общее плохое самочувствие, сопровождающееся выраженной усталостью
  • затрудненное дыхание
  • снижение температуры тела и сердцебиение

 

При лактоацидозе требуется неотложная медицинская помощь.

Если Вам предстоит серьезная хирургическая операция, вы должны прекратить прием метформина на период хирургического вмешательства и на некоторое время после него.

Ваш лечащий врач проконсультирует Вас когда прекратить и снова возобновить лечение.

Метформин в виде монотерапии не вызывает гипогликемию (понижение уровня глюкозы в крови). Однако, при одновременном применении с другими противодиабетическими препаратами, (сульфонилураты, инсулин, меглитиниды) существует риск  развития гипогликемии.

Если у Вас наблюдаются  симптомы гипогликемии, например слабость, головокружение, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение, нарушение зрения  или концентрации, нужно немедленно выпить или съесть что-либо сахаросодержащее.

Функция почек в период лечения метформином должна подвергаться тщательному мониторингу как минимум 1 раз в год или даже чаще, если Вы пожилой человек  или у Вас наблюдается ухудшение функции почек.

 

Лекарственное взаимодействие

Если вам необходимо осуществить  внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, например, при  рентгенодиагностике, Вы должны прекратить прием метформина до или во время данной процедуры. Ваш врач проинформирует Вас когда прекратить или когда возобновить прием метформина.

Сообщите своему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или могли бы принимать любые другие лекарства. Вам может понадобится более частое определение уровня глюкозы в крови и оценка состояния функции почек, или  вашему доктору понадобится  откорректировать дозу метформина.

 

Особенно важно отметить следующие лекарственные препараты:

  • лекарства, увеличивающие выработку мочи (диуретики).
  • лекарства, обладающие обезболивающими ипротивовоспалительными эффектами (НПВС и ЦОГ-2-ингибиторы, такие как ибупрофен и целекоксиб).
  • некоторые лекарства для лечения повышенного артериального давления ( АПФ инги-биторы и антагонисты рецептора ангиотензина II).
  • агонисты бета-2 адренорецепторов, такие как сальбутамол или тербуталин (препараты, используемые для лечения бронхиальной астмы).
  • кортикостероиды (используемые для лечения различных заболеваний, таких как тяжелые воспаления кожи или бронхиальная астма).
  • лекарства, которые могут повлиять на уровень метформина в крови, особенно при нарушении функции почек (например, верапамил, рифампицин, циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, исавуконазол, кризотиниб, олапариб).
  • другие лекарственные препараты, используемые для лечения сахарного диабета

 

Метформин и алкоголь

Избегайте чрезмерного употребления алкоголя при приеме метформина, поскольку это может стать причиной развития  лактоацидоза (см. «Особые указания и меры предосторожности»).

 

Беременность и кормление грудью

Во время беременности для лечения сахарного диабета Вам необходим инсулин.

Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом, если Вы беременны, думаете, что можете быть беременны или при планировании беременности, перед тем, как принимать этот препарат, поскольку это может изменить ваше лечение.

Не рекомендуется принимать метформин во время кормления грудю.

Метформин — лекарство от всего? Да, но нет

Мы  очень любим метформин и рассказываем о нём при любом удобном случае. Сегодня он подавляет рост раковых клеток, завтра — борется с воспалением, послезавтра — помогает похудеть, а на следующей неделе и вовсе продлевает жизнь. У читателей могло сложиться впечатление, что это лекарство побеждает любые болезни. К сожалению, это не совсем так и почти к каждой хорошей новости прилагается «да, но». Так что мы решили снова написать про метформин — на этот раз большой текст, который пояснит тем, кто всё пропустил, откуда взялся этот препарат, что им лечат и насколько успешно.

 

История

Всё началось с травы. Козлятник лекарственный, он же козья рута, он же итальянский хорёк, он же, по-научному, Galéga officinális — многолетнее травянистое растение. В средневековой Европе им лечили частое мочеиспускание — один из симптомов диабета — и некоторые другие болезни. Как давно козлятник используют в народной медицине, сказать сложно, но известно, что знаменитый английский эскулап Николас Калпепер (Nicholas Culpeper) упоминал о нём ещё в 1652 году в книге «Английский врач».

В конце XIX века учёные вплотную занялись козлятником и выяснили, что он содержит большие количества гуанидина (это бесцветное кристаллическое вещество впервые синтезировали в 1861 году). В 1918 году в ходе опытов на кроликах учёные показали, что гуанидин снижает уровень глюкозы в крови. Но соединение оказалось слишком токсичным, и лечить людей им было нельзя, поэтому учёные начали экспериментировать с производными гуанидина. В 1922 году Эмиль Альфонс Вернер (Emil Alphonse Werner) и Джеймс Белл (James Bell) в процессе синтеза N, N-диметилгуанидина получили диметилбигуанидин, известный нам как метформин, а семь лет спустя немецкий учёный Карл Слотта (Karl Slotta) протестировал его на животных. Были и другие препараты на основе гуанидина — галегин (изоамилен-дигуанидин), бигуаниды Синталин A и B. Синталины даже какое-то время использовали в клиническое практике, но после того, как началось промышленное производство инсулина (в 1923 году компания Eli Lilly and Company начала продавать его под названием «Илетин»), о производных гуанидина подзабыли.

В 1949 году метформин попал в руки филиппинского инфекциониста Эусебио Гарсия (Eusebio Garcia). Он называл вещество «флумамином» (flumamine) и лечил им грипп и малярию. Год спустя в статье Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug (Флумамин: новый синтетический обезболивающий и противопростудный препарат) Гарсия рассказал, что одна-единственная инъекция лекарства облегчила головную боль тридцати пациентов и полностью вылечила их за 24 часа. Точного механизма действия врач не знал, и предположил, что флумамин снижает концентрацию сахара в крови, но никаких доказательств не предоставил.

Этих спекуляций хватило, чтобы заинтересовать другого медика — француза Жана Стерна (Jean Sterne), специалиста по диабетологии. Он провёл эксперименты на собаках, крысах и кроликах и обнаружил, что полугодовое лечение не отразилось ни на их развитии, ни на функции печени. Даже при вскрытии не удалось обнаружить никаких аномалий. Стерн провёл клинические испытания на людях, обозвал препарат «глюкофагом» («пожирателем сахара», по аналогии с бактериофагом) и начал лечить им диабетиков.

Французский врач Жан Стерн и госпиталь, в котором он изучал свойства метформина.

У метформина почти сразу появились конкуренты — более мощные феноформин и буформин. Но эти препараты вызывали лактатацидоз — опасное состояние, которое сопровождается угнетением ЦНС, нарушением дыхания, функций сердечно-сосудистой системы и мочевыделения. Поэтому к концу 70-х ими перестали пользоваться в большинстве стран. И вот тогда метформин стал основной альтернативой инсулину. В конце 50-х его продавали во Франции и в Великобритании, в 70-х — в Канаде, а на американский рынок он попал только после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) в 1994 году. Там он довольно быстро стал «бестселлером»

 

Что мы знаем о метформине

Сейчас метформин считается «препаратом первой линии» для лечения диабета 2 типа. Основное его преимущество в том, что он практически не вызывает гипогликемии, это отличает его от инсулина и другого класса сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины. Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения её образования в печени, в то время как препараты сульфонилмочевины увеличивают выделение инсулина из бета-клеток в поджелудочной железе. Кроме того, он не способствует набору веса. Побочные эффекты у него, конечно, тоже есть, неприятные, но не смертельные: самые распространённые — желудочно-кишечные расстройства, в частности — тошнота, рвота, метеоризм и диарея. А снижение аппетита даже полезно.

Многое из того, что нам известно о влиянии метформина на здоровье, мы знаем благодаря клиническим исследованиям. Этот препарат изначально разрабатывали для снижения сахара в крови, и изучали его, конечно, прежде всего, в контексте диабета. Для того чтобы говорить о преимуществах и недостатках метформина, нужно хотя бы немного рассказать о том, как медики добывали эти сведения  — иначе история превратится в «учёные доказали». Вот некоторые из самых значимых клинических испытаний, посвящённых диабету 2 типа:

– The University Group Diabetes Program, UGDP (Диабетическая программа университетской группы)

– United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS (Британское проспективное исследование диабета)

– Diabetes Prevention Program, DPP (Программа по профилактике диабета)

 

UGDP было первым рандомизированным клиническим испытанием, посвящённым диабету. В нём приняли участие 1027 человек, исследование длилось 21 год, с 1960 по 1981, а первые результаты были опубликованы в 1970 году. Учёные хотели узнать, какое лекарство эффективнее всего предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Клиническое испытание подверглось ожесточённой критике, в том числе из-за ошибок при рандомизации. Однако FDA не нашло оснований не доверять его выводам. Метформин участники не принимали, но UGDP объявило неэффективным другое лекарство того же класса — фенформин, и в результате лекарство «по аналогии» не одобрили для применения в США. Именно благодаря UGDP выход лекарства на рынок этой страны отложили на много лет.

 

UKPDS стало самым крупным на тот момент клиническим исследованием  — оно включало 5102 больных диабетом второго типа. Испытание длилось 20 лет, с 1977 по 1997 годы. UKPDS должно было ответить на вопрос: может ли интенсивный контроль уровня глюкозы в крови предотвратить развитие осложнений, и какое лекарство подходит для этого лучше всего? Участники принимали препараты сульфонилмочевины первого поколения, инсулин или соблюдали диету. После публикации результатов, медики стали чаще рекомендовать метформин.

 

В DPP приняли участие 3 234 человек. Целью исследования было найти самый эффективный способ профилактики диабета 2 типа у людей с предиабетом. Для этого одной группе предлагали диету, упражнения и изменение образа жизни, другой — метформин, а третьей — плацебо. После клинического испытания провели ещё одно — Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS или, по-русски, «Программа по профилактике диабета: исследование последствий». Медики изучили состояние здоровья участников DPP спустя 15 лет.

 

В ходе UKPDS метформин получали только пациенты с лишним весом. Результаты показали, что лекарство снижает риск смерти от осложнений диабета на 42% и смертность от всех причин — на 36%. Хороший результат, но он не так впечатляет, если учесть, что лекарство сравнивали с обыкновенной диетой. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на метформине, инсулине и препаратах сульфонилмочевины практически не отличался. В паре с производными мочевины лекарство даже увеличивало смертность. Зато, в отличие от остальных средств, метформин не способствовал набору веса и реже вызывал гипогликемию. Поэтому учёные предложили ни много ни мало назначить метформин препаратом первой линии при лечении больных с ожирением. Это и положило начало его популярности.

 

DPP/DPPOS показали, что приём метформина может снизить риск развития диабета у людей с предиабетом на 31%. Но лучше всё-таки изменить образ жизни — в таком случае заболеваемость снижается на 58%. Старая добрая физкультура и диета оказались почти в 2 раза эффективнее. Зато у лекарства обнаружилось другое преимущество — метформин помогал сбросить вес. Люди с предиабетом, принимавшие препарат, в среднем теряли около двух килограммов. Эффект сохранялся всё время, пока участники исследования пили таблетки, при этом лекарство хорошо переносилось.

 

Конечно, были и другие исследования метформина и даже метаанализы этих исследований. Однако о преимуществах и недостатках этого препарата мы знаем ещё не всё. Например, учёные до сих пор пытаются разобраться, как метформин влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертность — данные на этот счёт противоречивы. Обзор 30 работ от 2011 года показал, что лекарство от диабета не приносит сердцу ни существенного вреда, ни весомой пользы, и выглядит молодцом только по сравнению с плацебо или полным отсутствием лечения. Статья от 2016 года, в которой анализировали 300 исследований, говорит, что отношении смертности и сердечно-сосудистых заболеваний между девятью классами сахароснижающих средств вообще нет разницы. Однако авторы анализа признают, что в отобранных статьях был высок риск предвзятости — больше, чем в половине публикаций информация подавалась избирательно, а в работе над ними участвовали спонсоры. С другой стороны, свежее исследование на основе 17 публикаций показывает, что у пациентов с хронической болезнью почек, застойной сердечной недостаточностью и хронической печёночной недостаточностью метформин смертность всё-таки снижает.

 

Новое применение

В России и США метформин одобрен только для лечения диабета 2 типа, но им пытаются лечить и другие заболевания. И чем больше становится известно о механизмах действия и влиянии препарата на организм, тем активнее ему ищут новое применение.

О том, что приём метформина сопровождается снижением веса, известно давно. DDP и DDPOS не открыли врачам глаза, а только подтвердили предыдущие наблюдения. Поэтому медики попробовали лечить метформином здоровых людей с ожирением. Одно из первых таких исследований вышло в 1970 году в журнале Lancet. Учёные сравнивали эффективность метформина и фенфлурамина на примере 34 женщин в возрасте 22— 59 лет. После 8 недель терапии они пришли к выводу, что фенфлурамин работает лучше, да и побочных эффектов у него меньше.

 

Работы от 1998 и 2001 года реабилитировали сахароснижающий препарат и показали, что он снижает вес и у недиабетиков, но позже вышел метаанализ, который поставил эти результаты под сомнение. Учёные отобрали 57 исследований и 48 из них исключили, потому что они не соответствовали стандартам проведения клинических испытаний. Осталось всего 9 — и после анализа стало ясно, что данных об эффективности метформина недостаточно. Спустя 3 года вышел ещё один обзор и подтвердил результаты предыдущего. Метформин, вроде бы, снижал вес на 3—9 килограммов, но выборка таких исследований была маленькой, продолжительность — короткой, а дизайн — «слабым». К тому же участники помимо приёма лекарства занимались физкультурой — попробуй разберись, что именно помогло им похудеть. Несколько более длительных испытаний, лишённые этих недостатков, показали только незначительное снижение веса.

 

Четыре года назад опубликовали результаты, пожалуй, самого масштабного клинического исследования, посвящённого лечению ожирения у недиабетиков. Если в предыдущих работах речь шла о трёх-четырёх десятках человек, то теперь добровольцев было 200. 20% вообще не смогли сбросить вес, а 9 человек его набрали. Оставшиеся участники исследования теряли, в среднем, 5% массы тела, и больше всего препарат помогал людям с нарушением восприимчивости к инсулину. Но и в это исследование вкрался методологический подвох: не было рандомизации контрольной группы.

 

Детей и подростков с лишним весом метформином тоже лечат, но не особенно успешно. В 2016 году Кокрейн (Cochrane) — международная НКО, которая изучает эффективность технологий здравоохранения — представила систематический обзор и показала, что не только метформин, но и остальные лекарства у этой категории населения неэффективны. Да и качество доступных данных ожидает желать лучшего. В общем, медики признают, что рекомендовать диабетический препарат для лечения ожирения и детям, и взрослым пока рано. Проблему по-прежнему решают, в основном, диетой и физкультурой.

 

Другое применение метформина — лечение синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ — это состояние, при котором у женщин повышается уровень мужских гормонов (андрогенов), нарушается работа яичников и сбивается менструальный цикл. В результате овуляции не происходит, и забеременеть становится сложно (хотя и не всегда невозможно). У многих больных начинается избыточный рост волос на лице и теле, появляется акне, а примерно половина набирает лишний вес. До конца разобраться в причинах СПКЯ не удалось, и вылечить его раз и навсегда не получается. Но уже известно, что болезнь связана с нечувствительностью тканей к инсулину, а у женщин с этим синдромом повышен риск развития диабета 2 типа. Метформин, который борется с инсулинорезистентностью, здесь как будто кстати.

 

Но не всё так просто. В 1994 году препарат хорошо себя зарекомендовал — тогда венесуэльские учёные провели исследование с участием 29 женщин, у 7 из которых восстановился менструальный цикл, а трое спонтанно забеременели. «При помощи метформина можно обратить многие, если не все, метаболические расстройства СПКЯ», — писали авторы. Правда, тут же оговаривались, что не проводили рандомизацию и не использовали плацебо для сравнения. Однако более крупные и продуманные клинические испытания 2006—2007 годов не подтвердили оптимистичные предположения. Метформин стимулировал овуляцию не особенно эффективно и уступал кломифену (торговое наименование — Клостилбегит).

 

Согласно клиническим рекомендациям международного Общества эндокринологов (Endocrine Society), диабетический препарат помогает при нарушениях метаболизма и нерегулярных месячных, но ограниченно эффективен или не эффективен при лечении бесплодия, акне и избыточного роста волос. К аналогичному выводу пришли участники семинара, организованного Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine). Они рекомендовали метформин только женщинам с нарушением толерантности к глюкозе. А вот кокрейновский обзор от 2014 года говорит, что лекарство эффективнее, чем плацебо и повышает шанс забеременеть. Правда, качество доказательной базы исследований признали низким, а вероятность ошибки — высокой.

 

А ещё метформин, теоретически, может помочь в борьбе с раком. Но насколько эти надежды оправданы, пока неизвестно. Всерьёз присматриваться к лекарству с этой стороны стали только 12 лет назад — ничтожный срок, если вспомнить, сколько времени длилось, к примеру, UKPDS. В 2005 году Джози Эванс (Josie Evans) и её коллеги из Университета Данди (University of Dundee) сообщили, что приём метформина на 23% снижает заболеваемость онкологическими заболеваниями среди диабетиков. К таким выводам они пришли после анализа данных электронной медицинской базы данных DARTS.

 

Публикация вдохновила остальных медиков, и они принялись перепроверять выводы коллег с помощью других медицинских реестров. Постепенно пользу метформина подтверждали всё больше исследований. Появились обзоры научных работ, которые показывали снижение заболеваемости на уровне 31—34%. Затем — эксперименты на клеточных культурах и мышах. Оказалось, что у грызунов под влиянием диабетического препарата рост опухолей замедляется аж на 50% — правда, лекарство им скармливали в дозах, превышающих человеческие.

 

Почему же нельзя порадовать читателей и сказать, что мы наконец нашли новое эффективное средство от рака? По двум причинам. Во-первых, абстрактного «рака» не существует — это совокупность разных онкологических заболеваний. Насколько эффективно метформин борется с каждым из них нужно проверить в ходе клинических испытаний, и этот процесс пока далёк от завершения. Во-вторых, достоверность данных, которые вызвали энтузиазм на раннем этапе, поставили под сомнение. В двух десятках работ нашли ошибки, которые могли исказить результаты. А там где не нашли, не нашли и связи между метформином и заболеваемостью раком. В общем, нужно больше времени, нужно больше исследований.

 

Метформин и старение

Если в СМИ упоминают метформин, речь в статье наверняка идёт о продлении жизни. Геронтологи смотрят на старое лекарство с надеждой, и у них есть для этого серьёзные основания. Во-первых, в последние годы учёные стали активно исследовать молекулярные и генетические механизмы старения. Исследования показывают, что ограничение потребления калорий увеличивает продолжительность жизни мышей и крыс примерно на 30—40%. Если верить статье, опубликованной в этом году, такое «лечебное голодание» продлевает жизнь и приматам. «При чём здесь метформин?», — спросите вы. По мнению некоторых учёных, метформин вызывает в организме приблизительно те же изменения, что и ограничение калорий: повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень холестерина, улучшает физическое состояние. Да и экспрессия генов у грызунов, которых кормят метформином, напоминает таковую у животных, сидящих на низкокалорийной диете.

 

Так что учёные взялись проверить действие препарата на модельных организмах. Черви Caenorhabditis elegans, получавшие метформин, жили на 18—36% (в зависимости от дозы) дольше своих родичей из контрольной группы. Мыши — на 5%. Кстати, подобные эксперименты проводили и у нас в России, в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. Учёные кормили метформином не обычных крыс, а породу, созданную специально для изучения гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. У таких животных средняя продолжительность жизни увеличивалась на 37,8%. Геронтологи добрались даже до сверчков: у вида Acheta domesticus после лечения антидиабетическим препаратом максимальная продолжительность жизни составила 138% по сравнению с контрольной группой.

 

Следующим логичным шагом было бы проведение испытаний на людях. Результаты одного такого исследования уже опубликованы. Учёные проанализировали данные 180 000 человек: 78 000 болели диабетом и принимали метформин, 12 000 — пили препараты сульфонилмочевины и 90 500 были здоровы. Эти сведения получили не в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, а из базы медицинской документации Clinical Practice Research Datalink. Результаты показали, что диабетики на метформине живут на 15% дольше здоровых людей. СМИ написали о лекарстве, способном продлевать жизнь, но некоторых учёных работа под названием «Могут ли люди с диабетом 2 типа жить дольше, чем здоровые люди?» совсем не впечатлила. Вот что сказал о ней профессор прикладной статистики британского Открытого университета (The Open University) Кевин Макконуэй (Kevin McConway):

«Заголовок статьи вводит в заблуждение, потому что тот, кто его прочтёт, может неверно его понять — на самом деле, это исследование не может ответить на заданный вопрос по причинам, которые я приведу ниже, и создаётся впечатление, словно у врачей есть основания рекомендовать метформин здоровым людям. Но в исследовании речь идёт вовсе не об этом.

В пресс-релизе Крейг Карри говорит «После того, как у человека развивается диабет, продолжительность его жизни, сокращается, в среднем, на 8 лет» и дальше объясняет, почему. Если жизнь диабетиков настолько короче, чем у здоровых людей, каким образом они могут «жить дольше, чем те, кто не болеет диабетом», как говорится заголовках статьи и пресс-релиза?

Дело в том, что исследование посвящено периоду времени, когда больные диабетом получали метформин в качестве терапии первой линии (эту группу также сравнивают с теми, кто в качестве терапии первой линии получал препараты сульфонилмочевины). В какой-то момент многих пациентов переведут на терапию второй линии из-за того, что диабет или его симптомы ухудшились. Но в этот момент исследование попросту заканчивается.

Так что в цитате о сокращении продолжительности жизни у пациентов с диабетом 2 типа на 8 лет речь идёт обо всей жизни пациента после постановки диагноза, включая тот период, когда он находится на более агрессивной терапии второй линии. Но исследование учитывает только промежуток времени до изменения режима лечения. В ёмкий заголовок это не поместится, но важно отметить, что здесь не всё так просто.

Но если выживаемость диабетиков, принимающих метформин, значительно выше, чем выживаемость здоровых людей, пусть и на протяжении ограниченного периода времени, не означает ли это, что людям, которые не болеют диабетом, следует принимать метформин, чтобы жить дольше? Нет, не означает. Такое явное различие может быть связано не с метформином, а с чем-то другим. […]

Разница в выживаемости между диабетиками на метформине и контрольной группой была статистически значимой, но, в сущности, довольно маленькой и, вероятно, находится в пределах, которые можно объяснить остаточным искажением (влиянием других переменных, которые не учитываются в ходе анализа)».

 

Кроме того, было бы нечестно не упомянуть о том, что исследование финансировали фармацевтические компании AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb. Сотрудники этих фирм имели доступ к данным исследования, хотя в статье говорится, что они не могли влиять на анализ, рецензирование или процесс публикации. Да и сами учёные довольно близко знакомы с фармацевтической индустрией. Пятеро работали в исследовательской консалтинговой компании Pharmatelligence, которая получает гранты от производителей лекарств. Ещё один был сотрудником Bristol-Myers Squibb. Само по себе это не делает результаты недостоверными, но, согласитесь, несколько настораживает. Особенно учитывая тот факт, что обе компании-спонсора производят метформин.

 

Так что без полноценных клинических испытаний в этом вопросе не разобраться. Одним из первых исследований о связи метформина и старения должно было стать Изучение влияния метформина на продолжительность жизни (Metformin in Longevity Study). Но с момента старта в 2014 году о нём не появилось никакой информации. Предварительные результаты предполагалось получить ещё два года назад, но с тех пор не вышло ни одной публикации.

 

На подходе ещё одно клиническое испытание — Борьба со старением при помощи метформина (Targeting age with Metformin, TAME). Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование — золотой стандарт, всё, как мы любим. В нём примут участие 3000 человек в возрасте от 65 до 79 лет. TAME довольно необычно по нескольким причинам. Во-первых, оно направлено на изучение того, чего как бы не существует. Старение, с медицинской точки зрения — не болезнь. Общепризнанного биомаркера, по которому можно было бы понять, замедляется ли этот процесс или нет, тоже нет. Поэтому цель исследования — определить, может ли метформин замедлить развитие возрастных заболеваний: сердечно-сосудистых, неврологических, онкологических, и так далее.

 

Учёные надеются, что им удастся создать прецедент, и в будущем FDA признает старение «показанием», состоянием, которое можно лечить. «Я думаю, что FDA скорее воспримет то, что называется «сопутствующие заболевания», чем нечто под названием «старение», — говорит руководитель научной группы Нир Барзилай (Nir Barzilai). — Даже по нашему… по моему мнению, старость — это не болезнь. Это, знаете ли, человеческая природа! Мы рождаемся, умираем, а в промежутке — стареем… Я имею в виду: „Мне всё равно, как это называть, если я могу это отсрочить“».

 

Ещё одна необычная деталь — исследование не спонсируют ни фармацевтические компании, ни государство. Средства собирает Американская федерация по изучению старения (American Federation for Aging Research), пожертвование может внести любой желающий. По словам Барзилая, проведение клинических испытаний будет стоить «50 миллионов долларов, плюс-минус 20 миллионов». Результаты будут не скоро: какое-то время уйдёт на сбор денег, само исследование продлится 3—4,5 года, плюс время на обработку и публикацию данных. Но когда речь идёт о продлении жизни, можно и подождать.

Источник: https://22century.ru/popular-science-publications/metformin-longread

Препарат от сахарного диабета метформин помог в лечении заболеваний репродуктивной системы

Сегодня метформин – хорошо изученный препарат от сахарного диабета второго типа и метаболического синдрома. Эти заболевания связаны с нарушениями гормонального фона и обмена веществ. Сегодня сахарным диабетом второго типа болеют 5% населения в России, а метаболическим синдромом страдает каждый пятый россиянин.

У здорового человека инсулин помогает клеткам захватывать глюкозу – основной источник энергии. При диабете и метаболическом синдроме ткани плохо распознают инсулин и не пропускают глюкозу в клетки. Повышенный сахар в крови ухудшает работу сосудов, приводит к почечной недостаточности, вызывает воспаление, и, как оказалось, нарушает работу репродуктивной системы. Метформин способствует повышению чувствительности тканей к инсулину, снижает уровень «вредного» холестерина и способствует похудению. Ученые из Института эволюционной физиологии и биохимии имени И. М. Сеченова РАН (Санкт-Петербург) провели исследование, в котором проанализировали действие этого препарата на репродуктивную систему мужчин и женщин. На основании этого они подготовили масштабный обзор, в котором подытожили исследования ведущих зарубежных ученых и обобщили собственные результаты. Клинические исследования подтвердили, что метформин не только улучшает работу репродуктивной системы у обоих полов, но и благотворно влияет на здоровье новорожденных.

Исследователи также выяснили, что метформин повышает эффективность процедуры ЭКО, которая используется для оплодотворения при бесплодии. Показано также, что метформин способен помочь в лечении синдрома поликистозных яичников, которым болеют 9–18% женщин репродуктивного возраста и 30% женщин с диабетом и метаболическим синдромом. Это заболевание приводит к постоянным болям в области таза и кровотечениям, развитию рака молочной железы и внутренней оболочки матки, сопровождается повышением уровня тестостерона. Клиническое исследование показало, что метформин у большинства женщин с синдромом поликистозных яичников повышает частоту овуляций почти в два раза, а это увеличивает вероятность забеременеть с 24% до 46%. В то же время ученые отмечают, что для повышения положительного эффекта метформина его необходимо принимать с препаратами, которые улучшают функцию яичников, и лучшие результаты были получены при комбинировании метформина с кломифен-цитратом.

Кроме того, клинические исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на производство сперматозоидов у мужчин, болеющих сахарным диабетом или метаболическим синдромом, при которых количество половых клеток сильно уменьшается из-за недостатка тестостерона. Проведя испытания на крысах с сахарным диабетом, ученые впервые обнаружили, что метформин повышает ответ семенников на гонадотропины — гормоны, которые отвечают за нормальную работу репродуктивной системы. Тем самым он усиливает выработку тестостерона и стимулирует продукцию сперматозоидов. Как выяснили ученые, прием данного препарата улучшает репродуктивную функцию у мужчин, потому как увеличивается не только количество сперматозоидов, но и их оплодотворяющая способность.

«Наше исследование открывает новые направления применения метформина как фармакологического препарата, улучшающего репродуктивные функции у женщин и мужчин при эндокринной патологии. Также есть перспективы применения метформина для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий», — комментирует Александр Шпаков, доктор биологических наук, руководитель проекта по гранту РНФ, заведующий лабораторией молекулярной эндокринологии и нейрохимии Института эволюционной физиологии и биохимии имени И. М. Сеченова РАН.

Препарат от сахарного диабета оказался полезен при заболеваниях репродуктивной системы – Наука

ТАСС, 15 февраля. Российский ученый установил, что популярный препарат от сахарного диабета – метформин – эффективен при лечении заболеваний репродуктивной системы. В частности, он помогает восстановливаться работе яичников и семенников у пациентов с гормональными проблемами и бесплодием. Результаты работы опубликовал научный журнал Pharmaceuticals (Basel), кратко об этом пишет пресс-служба Российского научного фонда (РНФ).

“Исследование открывает новые направления применения метформина как фармакологического препарата, улучшающего репродуктивные функции у женщин и мужчин при эндокринной патологии. Также есть перспективы применения метформина для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий”, – отметил автор работы, сотрудник Института эволюционной физиологии и биохимии им. Сеченова (ИЭФБ) РАН Александр Шпаков.

Метформин прописывают при сахарном диабете второго типа и метаболическом синдроме. Эти заболевания связаны с нарушениями гормонального фона и обмена веществ. У здорового человека инсулин помогает клеткам захватывать глюкозу – основной источник энергии. При диабете и метаболическом синдроме ткани плохо распознают инсулин и не пропускают глюкозу в клетки. А метформин повышает чувствительности тканей к инсулину, снижает уровень “вредного” холестерина и способствует похудению.

Шпаков решил выяснить, как этот препарат действует на репродуктивную систему мужчин и женщин. Клинические исследования подтвердили, что метформин не только улучшает работу репродуктивной системы у представителей обоих полов, но и благотворно влияет на здоровье новорожденных. Более того, оказалось, что метформин повышает эффективность процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Метформин может помочь в лечении синдрома поликистозных яичников, которым болеют 9-18% женщин репродуктивного возраста и 30% женщин с диабетом и метаболическим синдромом. Клиническое исследование показало, что у большинства женщин с синдромом поликистозных яичников метформин повышает частоту овуляций почти в два раза. Это увеличивает вероятность забеременеть с 24% до 46%.

В то же время исследователи отмечают, что для повышения положительного эффекта метформина его необходимо принимать с препаратами, которые улучшают функцию яичников. Лучшие результаты были получены при комбинировании метформина с одним из таких лекарственных средств – кломифен-цитратом.

Метформин в лекарственном лечении злокачественных опухолей

Интерес к метформину, как к препарату для возможного использования в онкологии в последнее десятилетие растет. Это связано в первую очередь с многообещающими результатами опытов in vitro/in vivo, в которых этот бигуанид показал выраженную противоопухолевую активность [1]. Центральным звеном в противоопухолевой активности метформина является его способность активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (АМФК) [2], одного из главных ферментов регуляторов энергообеспечения и деления клеток, которая в свою очередь ингибирует активность M-TOR – центрального регулятора синтеза белка и клеточного роста [3]. Метформин может снижать уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками и уменьшать уже давно известный эффект Варбурга [4]. Это приводит также к снижению уровня инсулина, что существенно затрагивает систему инсулиноподобного фактора роста, который рассматривается в настоящее время как одна из основных мишеней для таргетной терапии [5].

Данные эпидемиологических исследований подтверждают влияние метформина на снижение заболеваемости злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат [6-8].

В метаанализ, опубликованный в декабрьском номере журнала Annals of Oncology, были включены результаты 23-х статей и 4–х абстрактов, а также данные о более чем 20 тысячах (n=24.178) больных злокачественными опухолями (табл. 1) [9].

Таблица 1 – Метаанализ исследований (n=24.178) эффективности метформина в адъювантном лечении различных злокачественных опухолей.

Диагноз

Стадия

Число работ

Общее количество пациентов

Число пациентов, получавших метформин

Медиана наблюдения (мес.)

Ссылка

КРР

I – III

5

1936

1153

41 – 78

[10-14]

РПЖ

I – II

8

12583

2215

25 – 100

[15-21]

РМЖ

I – III

3

2045

1007

57 – 87

[22-24]

РМП

I – II

3

4747

317

34 – 64

[25-27]

ОГШ

I – II

2

1150

132

44 – 65

[28-29]

ПКР

I – II

2

984

138

41 – 97

[30-31]

РПдЖ

I – III

1

44

19

[32]

РТМ

I – IV

1

363

200

33

[33]

РЖ

I – III

1

326

132

74

[34]

НМРЛ

I – II

1

[35]

Примечание: КРР – колоректальный рак, РПЖ – рак предстательной железы, РМЖ – рак молочной железы, РМП – рак мочевого пузыря, ОГШ – плоскоклеточный рак головы и шеи, ПКР – почечноклеточный рак, РПдЖ – рак поджелудочной железы, РТМ – рак тела матки, РЖ – рак желудка, НМРЛ – немелкоклеточный рак легкого

В большинстве работ [9] ретроспективно оценивались отдаленные результаты радикального лечения пациентов со злокачественными опухолями, получавших метформин по поводу СД II типа и не получавших метформин (безрецидивная и общая выживаемость). Использование метформина приводило к статистически значимому увеличению безрецидивной (ОР 0.63, 95% ДИ 0.47 – 0.85) и общей выживаемости (ОР 0.69, 95% ДИ 0.58 – 0.83) у пациентов с колоректальным раком [10-14]. У больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось с увеличением безрецидивной (ОР 0.83, 95% ДИ 0.69-1.00) и общей выживаемости (ОР 0.82, 95% ДИ 0.73-0.93) [15-21]. Наилучшие результаты безрецидивной выживаемости с метформином были получены у пациентов, которые в качестве радикального лечения по поводу рака предстательной железы получили лучевую терапию (ОР 0.45, 95% ДИ 0.29-0.70) [18,20].

Не было отмечено преимуществ в безрецидивной и общей выживаемости при использовании метформина после радикального лечения пациентов с раком молочной железы [22-24] и уротелиальной карциномой [25-27]. Авторы также отмечают, что в исследованиях, включенных в метаанализ, недостаточно данных о дозировке метформина и длительности его приема [9].

Таким образом, использование метформина у пациентов после радикального лечения колоректального рака и рака предстательной железы является перспективным, однако требует дельнейшего изучения в рамках рандомизированных проспективных исследований.

В настоящее время в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова проходят 3 клинических исследований по изучению эффективности метформина, инициированные Институтом в рамках научно-исследовательской работы и зарегистрированные в международной базе клинических исследований: «Многоцентровое открытое рандомизированное исследование II фазы  по оценке применения дакарбазина в сочетании с мелатонином или метформином по сравнению с монотерапией дакарбазином в качестве 1 линии терапии диссеминированной меланомы кожи» [36], «Многоцентровое  открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» [37] и «Многоцентровое  открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии торемифеном с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» [38].

 

Список литературы:

  1. В.Н. Анисимов, И.Г. Попович, П.А. Егормин, М.Л. Тындык, М.Н. Юрова, М.А. Осипов Перспективы применения антидиабетических бигуанидов для профилактики и лечения рака: результаты доклинических исследований // Вопр. Онкологии. – 2016. – Т.62, №2. – С.234-245.
  2. Zhou G., Myers R., Li Y. et al. Role of AMP­activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin.      Invest. – 2001. – Vol.108(8). – P.1167­1174.
  3. Shackelford D., Shaw R. The LKB1­AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression // Nat. Rev. cancer. – 2009. – Vol/9(8). – P.563­75.
  4. Pierotti M. A., Berrino F., Gariboldi M. et al. Targeting metabolism for cancer treatment and prevention: Metformin, an old drug with multi-faceted effects // Oncogene. – 2013. –V.32-I.12. – P.1475-1487.
  5.  Pollak M. Metformin and other biguanides in oncology: advancing the research agenda // Cancer Prev Res (Phila). – 2010. – Vol. 3(9). – P.1060–1065.
  6. Берштейн Л.М. Антидиабетический бигуанид метформин и онкологическая заболеваемость // Сахарный Диабет. – 2010. – №3. – С.45-48.
  7. Берштейн Л.М. Неоднозначность данных об эффективности метформина как средства, снижающего массу тела и предотвращающего опухолевый рост: причины и следствия // Ожирение и метаболизм. – 2012. – №2. – С.10-15.
  8. Berstein L. Metformin in obesity, cancer and aging: addressing controversies // Aging. – 2012. – Vol.4(5). – P.320-329.
  9. Coyle C., Cafferty F., Vale C., Langley R. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis // Ann. of Oncol. –  2016. – Vol.27. – P.2184–2195.
  10. Spillane S., Bennett K., Sharp L., Barron T. A cohort study of metformin exposure and survival in patients with stage I–III colorectal cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2013. – Vol.22. – P.1364–1373.
  11. Lee G., Lim K., Tan W. et al. Examining the effects of metformin on survival outcome in stage II/III colorectal cancer patients with diabetes mellitus // J Clin Oncol. –  2012. Vol.30. – abstr.3589.
  12. Lee J., Kim T., Jeon S. et al. The effects of metformin on the survival of colorectal cancer patients with diabetes mellitus // Int   J Cancer. – 2012. – Vol.131. – P.752–759.
  13. Singh P., Shi Q., Foster N. et al. Relationship between metformin use and recurrence and survival in patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC) receiving adjuvant chemotherapy –  Results from NCCTG N0147 (Alliance) // ASCO Meeting.-  Abstr. – 2015. Vol.33. – P.3531.
  14. Zanders M., van Herk-Sukel M., Vissers P. et al. Are metformin, statin and aspirin use still associated with overall mortality among colorectal cancer patients with diabetes if adjusted for one another? // Br J Cancer. – 2015. – Vol.113. – P.403–410.
  15. Allott E., Abern M., Gerber L. et al. Metformin does not affect risk of biochemical recurrence following radical prostatectomy: results from the SEARCH database // Prostate Cancer Prostatic Dis. – 2013. – Vol.16. – P.391–397.
  16. Kaushik D, Karnes R., Eisenberg M. et al. Effect of metformin on prostate cancer outcomesafterradicalprostatectomy // Urol. Oncol. – 2014. – Vol.32. – P.41–43.
  17.  Rieken M., Kluth L., Xylinas E. et al. Association of diabetes mellitus and metformin use with biochemical recurrence in patients treated with radical prostatectomy for prostate cancer // World  J. Urol. – 2014. – Vol.32. – P.999–1005.
  18. Spratt D., Zhang C., Zumsteg Z. et al. Metformin and prostate cancer: reduced development of castration-resistant disease and prostate cancer mortality // Eur. Urol. – 2013. – Vol.63. – P.709–716.
  19. Margel D, Urbach D., Lipscombe L. et al. Metformin use and all-cause and prostate cancer-speci?c mortality among men with diabetes // J Clin Oncol. – 2013. – Vol.31. – P. 3069–3075.
  20. Zannella V., Dal Pra A., Muaddi H. et al. Reprogramming metabolism with metformin improves tumor oxygenation and radiotherapy response // Clin Cancer Res. – 2013. – Vol. 19. –P. 6741–6750.
  21. Danzig M., Kotamarti S.,Ghandour R. et al. Synergism between metformin and statins in modifying the risk of biochemical recurrence following radical prostatectomy in men with diabetes // Prostate Cancer Prostatic Dis. – P.2015. – Vol.18. – P.63–68.
  22. Oppong B., Pharmer L., Oskar S. et al. The effect of metformin on breast cancer outcomes in patients with type 2 diabetes // Cancer Med. – 2014. – Vol.3. – P.1025–1034.
  23. Bayraktar S., Hernadez-Aya L., Lei X. et al. Effect of metformin on survival outcomes in diabetic patients with triple receptor-negative breast cancer // Cancer. – 2012. – Vol.118. – P.1202–1211.
  24. Lega I., Austin P., Gruneir A. et al. Association between metformin therapy and mortality after breast cancer: a population-based study // Diabetes Care. – 2013. – Vol.36. – P.3018–3026.
  25. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Association of diabetes mellitus and metformin use with oncological outcomes of patients with non-muscle-invasive bladder cancer // B J  U Int. – 2013. – Vol.112. – P.1105–1112.
  26. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Effect of diabetes mellitus and metformin use on oncologic outcomes of patients treated with radical cystectomy for urothelial carcinoma // Urol Oncol. – 2014. – Vol.32(49).e7–49.e14.
  27. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Diabetes mellitus without metformin intake is associated with worse oncologic outcomes after radical nephroureterectomy for uppertract urothelial carcinoma // Eur J Surg Oncol. – 2014. – Vol.40. – P.113–120
  28. Kwon M., Roh J., Song J. et al. Effect of metforminon progression of headand neck cancers, occurrence of second primary cancers, and cause-speci?c survival //  Oncologist. – 2015. – Vol.20. – P.546–553.
  29. Thompson C., Wang M., Sanaiha Y. et al. An analysis of the potential bene?ts of metformin on disease recurrence in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma // J Cancer Ther. – 2013. – Vol.4. – P.961–965
  30. Hakimi A., Chen L., Kim P. et al. The impact of metformin use on recurrence and cancer-speci?c survival in clinically localized high-risk renal cell carcinoma // Can Urol  Assoc J. – 2013. – Vol.7. E687–E691.
  31. Psutka S., Boorjian S., Lohse C. et al. The association between metformin use and oncologic outcomes among surgically treated diabetic patients with localized renalcellcarcinoma // Urol Oncol. – 2015. – Vol.33:67e15–67e23.
  32. Ambe C., Mahipal A., Fulp W. Effect of metformin use on the survival outcomes in diabetic patients with resectable pancreatic cancer: a single-institutional experienceandmeta-analysis // ASCO Meeting Abstr. – 2015. Vol.33. – P.465.
  33. Ko E., Walter P., Jackson A. et al. Metformin is associated with improved survival in endometrialcancer // Gynecol Oncol. – 2014. – Vol.132. – P.438–442.
  34. Lee C., Jung M., Jung I. et al. Cumulative metformin use and its impact on survival in gastric cancer patients after gastrectomy // Ann Surg. – 2016. – Vol.263. – P.96–102.
  35. Fortune-Greeley A., Williams C., Paulus J., Kelley M. Association between metformin use and survival among non-small cell lung cancer patients // ASCO Meeting Abstr. – 2014. –Vol.32. – P.7568
  36. Comparison of Melatonin or Metformin and Dacarbazine Combination Versus Dacarbazine Alone in Disseminated Melanoma // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02190838
  37.  Neoadjuvant FDC With Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506777
  38.  Neoadjuvant Toremifene With Melatonin or Metformin in Locally Advanced Breast CancerClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790

 

Материал подготовил Михаил Анатольевич Осипов, лаборант-исследователь Научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации.

Метформин: новые горизонты применения

Авторы: Р. Прайор, Ф. Кабрейро

Статья в формате PDF.


Бигуанид метформин – ​наиболее широко используемый при сахарном диабете (СД) 2 типа препарат, его принимают около 150 млн пациентов во всем мире. Метформин был получен из Galega officinalis (галега лекарственная, козья рута, французская сирень), традиционного лекарственного растения, широко используемого в средневековой Европе для облегчения симптомов диабета. В конце XIX в. было установлено, что G. officinalis содержит большое количество гуанидина – ​соединения, у которого впоследствии были обнаружены гипогликемические свойства. Однако клиническому применению гуанидина препятствовала его выраженная токсичность, и исследователи переключили свой фокус на более безопасные аналоги. Бигуаниды, состоящие из двух N-связанных гуанидинов, были синтезированы в 1920-х гг., однако их терапевтический потенциал остался без надлежащего внимания вследствие появления в том же десятилетии инсулинотерапии. И только в 1957 г., после публикации успешного исследования французского врача Жана Стерна, метформин начал использоваться для лечения диабета. В отличие от ранее применявшихся противодиабетических средств преимуществом бигуандидов была способность снижать уровни глюкозы в крови без риска развития гипогликемии. Первоначально популярными были более сильные бигуаниды фенформин и буформин, однако после большого количества сообщений об ассоциированном лактатацидозе эти препараты в 1970-х гг. были отозваны с рынка в большинстве стран. В итоге благодаря хорошему профилю безопасности метформин стал препаратом первой линии терапии СД 2 типа и сегодня входит в перечень жизненно важных лекарств Всемирной организации здравоохранения. В настоящее время очевидно, что терапевтический потенциал метформина выходит далеко за рамки лечения диабета. Появляется все больше данных, демонстрирующих роль препарата в терапии множества заболеваний, включая рак и кардиоваскулярную патологию. Кроме того, имеются доказательства того, что метформин замедляет процесс старения и модулирует микробиоту, которая, как известно, имеет огромное значение для поддержания здоровья человека. В настоящем обзоре обсуждаются предложенные молекулярные механизмы, объясняющие эти разнообразные эффекты.

Метформин и СД 2 типа

Согласно данным статистики, в мире в настоящее время проживает примерно 382 млн пациентов с СД. Из-за урбанизации и связанного с ней роста распространенности ожирения и малоподвижного образа жизни в 2035 г. эта цифра, по прогнозам, достигнет 592 млн. СД 2 типа, на который приходится 85-95% случаев диабета, характеризуется гипергликемией, возникающей вследствие инсулинорезистентности или нарушенной секреции инсулина. Это заболевание с комплексной этиологией, включающей взаимодействие между множеством генетических и внешних факторов. Сильными предикторами СД 2 типа являются отягощенный семейный анамнез, повышенный индекс массы тела, высокое артериальное давление, низкая физическая активность, нездоровое питание и старший возраст. В долгосрочной перспективе СД 2 типа может приводить к тяжелым и опасным для жизни осложнениям, таким как кардиоваскулярные заболевания, нейропатия, ретинопатия и нефропатия. Развитие этих осложнений можно предотвратить или значительно отсрочить посредством эффективного контроля уровня глюкозы в крови, для достижения которого необходима модификация образа жизни и, во многих случаях, назначение пероральных антигипергликемических препаратов, таких как метформин.

Несмотря на то что метформин применяется в лечении диабета с 1957 г., в настоящее время открываются все новые и новые механизмы его действия. Раньше антигипергликемический эффект препарата связывали с повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и повышенным захватом глюкозы периферическими тканями. Сегодня установлено, что метформин действует преимущественно путем супрессии глюконеогенеза в печени. У пациентов с диабетом метформин может снижать глюконеогенез на 36%. Тем не менее молекулярные механизмы, ответственные за снижение продукции глюкозы, остаются предметом обсуждений. Предложенные механизмы действия метформина при СД 2 типа представлены на рисунке 1.

Молекулярные мишени метформина

Благодаря необычной гидрофильной природе метформин не может пассивно проникать через клеточные мембраны; его поступление в гепатоциты осуществляют органические катионные транспортеры (OCT). Установлено, что терапевтическая эффективность метформина обеспечивается транспортером ОСТ1, при этом генетический полиморфизм ОСТ1 у человека может обусловливать вариабельный ответ на препарат. После захвата гепатоцитом метформин накапливается в митохондриальном матриксе. Считается, что ключевой мишенью метформина является комплекс I дыхательной цепи митохондрий. Этот вывод был сделан по результатам двух независимых работ, показавших, что метформин селективно ингибирует окисление субстратов комплекса I, но не субстратов комплексов II или IV. Эти данные, изначально полученные на культурах изолированных гепатоцитов крыс, впоследствии были подтверждены на многочисленных клеточных моделях первичных гепатоцитов человека.

Механизм ингибирования метформином комплекса I точно не установлен; предполагается, что повышенный уровень рН митохондриального матрикса превращает метформин в депротонированную форму с высокой аффинностью к ионам меди. Эти медные комплексы могут взаимодействовать с чувствительными окислительно-восстановительными реакциями дыхательной цепи, что согласуется с более ранними наблюдениями о зависимости клеточных эффектов метформина от способности препарата связывать медь. Альтернативный механизм ингибирования комплекса I недавно был описан Bridges и соавт. Исследователи продемонстрировали, что метформин неконкурентно ингибирует восстановление убихинона, вероятно, посредством связывания с интерфейсом гидрофильных и мембранных доменов, а также связывания этого фермента в неактивную конформацию с открытой петлей.

Следствием ингибирования комплекса I метформинов является снижение продукции аденозинтрифосфата (АТФ) с сопутствующим повышением уровней аденозинмонофосфата (АМФ) и аденозиндифосфата (АДФ). Этот сдвиг энергетического метаболизма клетки детектируется главным энергетическим сенсором клеток – AMP-активированной протеинкиназой (AMPK).

 

AMPK-зависимые механизмы

AMPK – эффективный регулятор энергетического гомеостаза клеток, который активируется путем связывания молекул АДФ или АМФ с сайтом его регуляторной γ-субъединицы. Это позволяет клетке отвечать на сниженный энергетический статус переходом с АТФ-потребляющего анаболического состояния в АТФ-продуцирующее катаболическое состояние.

Ключевая роль AMPK в механизме действия метформина была показана в 2001 г. после публикации известного исследования Zhou и соавт. Ученые установили, что метформин стимулирует активацию AMPK в первичных гепатоцитах крыс, и использовали ингибитор AMPK соединение С, чтобы продемонстрировать необходимость AMPK для ингибирования продукции глюкозы под действием метформина. Впоследствии эти данные были подтверждены Saw и соавт., обнаружившими, что утрата печеночной киназы В1 (LKB1), которая является восходящим активатором AMPK, отвечающим за фосфорилирование ее каталитической α-субъединицы, исключает глюкозоснижающие эффекты метформина у мышей, находящихся на богатой жирами диете.

Было высказано предположение, что сигнальный путь LKB1/AMPK, активирующийся метформином, изменяет программу глюконеогенеза клетки путем ингибирования опосредуемого циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) ответа коактиватора транскрипции 2 (CRTC2), регулируемого элементсвязывающим белком (CREB), – ключевого регулятора экспрессии гена глюконеогенеза). CRTC2 располагается в ядре клетки, где он соединяется с CREB и обеспечивает повышающую регуляцию коактиватора 1α рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α), и его нисходящих целевых генов фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфата. Деактивация CRTC2 также может достигаться путем AMPK-опосредуемой индукции никотинамидфосфорибозилтрансферазы и сопутствующего повышения печеночного сиртуина 1 (SIRT1). Деацетилирование CRTC2 под действием SIRT1 l делает его уязвимым к убиквитинированию, опосредуемому фотоморфогенезом 1, и дегредации, следствием чего является ингибирование экспрессии гена глюконеогенеза. Также было установлено, что AMPK запускает диссоциацию транскрипционного комплекса CREB-CREB-связующий белок (СВР)-CRTC2 путем фосфорилирования CBP в позиции Ser436.

Значимость статуса AMPK как основного медиатора действия метформина была поставлена под сомнение после публикации результатов работы Foretz и соавт. В этом исследовании было установлено, что метформин ингибирует продукцию глюкозы у трансгенных мышей, у которых отсутствуют печеночные каталитические субъединицы AMPK или LKB1. Авторы высказали предположение, что несоответствие между полученными ими результатами и предыдущими наблюдениями Saw и соавт. может быть обусловлено тем, что в последнем исследовании прямой эффект метформина на продукцию глюкозы в печени не оценивался, а изучалось влияние повторного назначения метформина на уровни глюкозы крови натощак. Следовательно, наблюдения Saw и соавт. в действительности могут быть отражением непрямого эффекта на ось AMPK-LKB1 продукции глюкозы в печени, вероятно, опосредуемого супрессией липогенеза под действием AMPK. Хорошо изученной мишенью AMPK является ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС) – скоростьлимитирующий фермент, необходимый для образования малонил-КоА, который, в свою очередь, является предшественником липогенеза и ингибитором β-окисления. У мышей ингибирование АСС под действием AMPK регулирует индуцируемое метформином улучшение чувствительности к инсулину. Кроме того, AMPK может вызывать понижающую регуляцию экспрессии ряда липогенных генов. Таким образом, AMPK может отвечать за долгосрочный терапевтический эффект метформина, достигаемый посредством благоприятной модификации не только углеводного, но и липидного метаболизма, что способствует повышению чувствительности к инсулину.

Большинство исследователей полагают, что метформин активирует AMPK путем повышения соотношения АДФ/АМФ посредством ингибирования митохондриального дыхания, однако существуют и другие гипотезы. Например, метаболические изменения, вызываемые метформином в изолированных клетках скелетных мышц, не согласуются с нарушением продукции энергии в митохондриях; скорее, они отражают прямое ингибирование фермента АМФ-деаминазы, что, в свою очередь, приводит к повышению уровней АМФ и активации AMPK. Также существует возможность того, что AMPK сама по себе является прямой мишенью метформина. В частности, установлено, что метформин в низких концентрациях может повышать образование АМФ-αβγ-трехмерного гетеротрехмерного комплекса в гепатоцитах и in vitro, повышая фосфорилирование каталитической α-субъединицы, хотя потенциальные сайты связывания метформина пока обнаружить не удалось. С другой стороны, в ряде исследований было продемонстрировано, что метформин не является прямым аллостерическим активатором. Таким образом, ингибирование дыхательной цепи с сопутствующим повышением уровней АМФ в настоящее время рассматривается как наиболее вероятный механизм, объясняющий активацию AMPK под действием метформина.

 

AMPK-независимые механизмы

Учитывая неоднозначность статуса AMPK как ключевого медиатора действия метформина, был предложен ряд AMPK-независимых механизмов. Один из них состоит в том, что ассоциированные изменения клеточного энергетического метаболизма могут непосредственно модулировать продукцию глюкозы. Глюконеогенез – энергетически затратный процесс, в котором для синтеза 1 молекулы глюкозы требуется 6 молекул АТФ. Поскольку терапия метформином приводит к снижению уровней АТФ, гепатоцитам приходится соответствующим образом снижать продукцию глюкозы. Так, Foretz и соавт. установили сильную корреляцию между снижением содержания АТФ и ингибированием продукции глюкозы в первичных мышиных гепатоцитах, инкубируемых с метформином, что свидетельствует о тесной взаимосвязи энергетического статуса гепатоцитов и продукции глюкозы в печени. Кроме того, изменения энергетического статуса клеток, вызываемые метформином, могут подавлять глюконеогенез путем аллостерического ингибирования эссенциальных ферментов. Например, АМФ действует синергически с фруктозо-2,6-бисфосфатом, ингибируя ключевой фермент глюконеогенеза фруктозо-1,6-бифосфатазу.

Наличие у метформина молекулярных механизмов действия, не зависящих от транскрипционных изменений, подтверждается в исследованиях по изучению экспрессии генов. Форсированная экспрессия PGC-1α (главного коактиватора генов глюконеогенеза) не препятствует проявлению метформин-индуцированного снижения продукции глюкозы в гепатоцитах. В ряде исследований также было установлено отсутствие корреляции между экспрессией генов глюконеогенеза и продукцией глюкозы в печени как на экспериментальных моделях у мышей, так и у пациентов с СД 2 типа. В целом результаты этих работ свидетельствуют о том, что ингибирование экспрессии генов глюконеогенеза не является основной детерминантой клинических эффектов метформина; последние также достигаются благодаря изменениям энергетического метаболизма клеток и ассоциированному снижению глюконеогенеза.

Другой AMPK-независимый механизм действия метформина, включающий антагонизм в отношении эффектов глюкагона, был недавно предложен Miller и соавт. В серии экспериментов in vitro и in vivo на первичных гепатоцитах мышей было продемонстрировано, что метформин и еще один бигуанид фенмормин блокируют глюкагон-индуцированную активацию аденилатциклазы, что приводит к снижению синтеза цАМФ. Это, в свою очередь, снижает активность протеинкиназы А (PKA), предотвращая фосфорилирование критических субстратов глюконеогенеза, таких как 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бифосфатаза 1, CREB-1 и рецептор инозитолтрифосфата. По мнению исследователей, повышение внутриклеточных уровней АМФ, индуцируемое метформином, отвечает за ингибирование аденилатциклазы, вероятно, путем прямого связывания аденинового остатка АМФ с ингибиторным Р-сайтом.

Тем не менее следует отметить, что если антагонизм к глюкагону был бы основным механизмом действия метформина, применение этого препарата ассоциировалось бы с частыми эпизодами гипогликемии, как это наблюдается у трансгенных мышей, не имеющих рецепторов глюкагона. Однако одним из основных преимуществ метформина является очень низкая частота гипогликемии, поэтому его потенциальный антагонизм к глюкагону у человека, по-видимому, не полный или уменьшается компенсаторными механизмами.

Исследования, на которых основаны вышеуказанные модели AMPK-независимых эффектов метформина, подвергались критике за то, что в них использовались концентрации препарата, значительно превышающие максимальные терапевтические у пациентов с диабетом. Метформин назначается перорально, максимальная рекомендованная доза составляет 2,5 г/сут. Было продемонстрировано, что после приема однократный дозы 1,5 г пиковая концентрация в плазме у человека достигает примерно 4 мкг/мл, или 18 мкмоль. В то же время данные, полученные в экспериментах на животных, показали, что концентрация метформина в портальной вене печени значительно превышает таковую в системной плазме.

В исследованиях Foretz и соавт. и Miller и соавт. для демонстрации AMPK-независимых эффектов метформина действительно использовались высокие концентрации препарата, однако это не означает, что указанные эффекты не будут проявляться на клинически значимом уровне при применении более низких концентраций. В экспериментах in vivo на грызунах метформин часто назначается в дозах 250-350 мг/кг. Эти значения были получены с использованием стандартного метода конвертации доз между видами, основанного на нормализации площади поверхности тела. Согласно данной формуле стандартная терапевтическая доза 20 мг/кг у взрослого человека (масса тела 60 кг) эквивалентна дозе примерно 250 мг/кг у мыши. Кроме того, установлено, что у мышей с диабетом для проявления терапевтического эффекта метформин приходится назначать в относительно высоких дозах. Также продемонстрировано, что метформин накапливается в очень высоких концентрациях во многих тканях. У мышей доза 50 мг/кг создает концентрации более 250 мкмоль в печени и еще более высокие концентрации в тонком кишечнике. Таким образом, в исследованиях in vitro на первичных гепатоцитах совершенно оправдано использование концентраций метформина, превышающих таковые в плазме или портальной вене. Кроме того, известно, что биологические эффекты метформина являются время- и концентрационно-зависимыми, что, по-видимому, отражает свойство препарата накапливаться в митохондриальном матриксе. Это означает, что эффекты, наблюдаемые при высоких концентрациях, также могут проявиться и при более низких концентрациях после более продолжительного воздействия метформина.

Исследования, в которых для изучения AMPK-независимых механизмов действия метформина использовались нокаутированные по печеночной AMPK животные, следует интерпретировать с учетом недавно полученных доказательств важной роли тонкокишечной AMPK в реализации эффектов метформина. Главным местом действия метформина считается печень, однако активация AMPK в тонком кишечнике вносит существенный вклад в реализацию быстрого глюкозоснижающего эффекта препарата. В экспериментальном исследовании на инсулинорезистентных крысах было продемонстрировано участие оси «пищеварительный тракт – головной мозг – печень»: под действием метформина рецептор AMPK-глюкагоноподобного пептида-1 в двенадцатиперстной кишке передает сигналы в центральную нервную систему, которая, в свою очередь, дает «команду» печени снизить продукцию глюкозы. Результаты этого исследования также показали, что активация AMPK в органах, как правило, при более высоких концентрациях метформина (в милимолярном диапазоне), может отдаленно регулировать метаболизм тканей, непосредственно отвечающих за продукцию глюкозы.

Недавно был обнаружен новый механизм действия метформина, не зависящий ни от активации AMKP, ни от изменений энергетического статуса клетки. Madiraju и соавт. установили, что метформин ингибирует фермент глицерофосфатного шаттла митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу (mGPDG). Это предотвращает прямое использование глицерина как субстрата для глюконеогенеза, а также приводит к повышению окислительно-восстановительного статуса цитозоля, что делает невыгодным превращение лактата в пируват и таким образом ограничивает роль лактата в глюконеогенезе. Это исследование подчеркивает значимость метформина как неспецифического препарата, способного влиять на множество молекулярных мишеней с итоговым подавлением глюконеогенеза.

 

Метформин и кардиоваскулярные заболевания

К кардиоваскулярным заболеваниям (КВЗ) относятся болезни сердца и кровотока. По данным Британского фонда сердца (BHF), в Великобритании КВЗ являются причиной более четверти всех летальных исходов и обусловливают экономические потери в сумме 19 млрд фунтов стерлингов в год. Одним из самых сильных факторов риска развития КВЗ является СД 2 типа. Имеются доказательства, что метформин может защищать от КВЗ пациентов с диабетом. Это особенно важно с учетом того, что КВЗ являются ведущей причиной смерти больных СД. В масштабном исследовании UKPDS лечение метформином снизило риск инфаркта миокарда (ИМ) на 39% по сравнению с традиционной терапией за 10-летний период. Последующие исследования подтвердили благоприятную роль метформина в защите против кардиоваскулярных осложнений СД. Безусловно, эти положительные эффекты метформина частично могут быть обусловлены улучшением метаболизма глюкозы и липидов, однако существует и ряд других механизмов, объясняющих непосредственное влияние препарата на кардиоваскулярную систему.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что метформин обладает антиатеросклеротическими эффектами за счет улучшения целостности эндотелия и предотвращения формирования атеросклеротических бляшек. В частности, было установлено, что активация AMPK под действием метформина уменьшает повреждение эндотелиоцитов, вызываемое окислительным стрессом на фоне гипергликемии. Данный процесс опосредуется ингибированием сигнального пути протеинкиназы С-NAD(P)Н-оксидазы. В результате снижение продукции активных форм кислорода (АФК) в цитозоле останавливает инициацию петли положительной обратной связи между образованием АФК в митохондриях и расщеплением последних, что, в свою очередь, предотвращает эндотелиальный апоптоз путем снижения мембранного потенциала митохондрий.

В условиях инсулинорезистентности метформин также проявляет антитромботические свойства. Например, метформин противодействует стимулирующему эффекту гиперинсулинемии на продукцию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) – отрицательного регулятора фибринолиза, принимающего участие в образовании кровяного сгустка. Предполагается, что этот эффект опосредуется не улучшением чувствительности к инсулину, ассоциированным с метформином, а непосредственным ингибированием экспрессии гена PAI-1. Кроме того, у пациентов с инсулинозависимым диабетом лечение метформином значительно уменьшает агрегацию тромбоцитов. Это наблюдение может объясняться результатами экспериментального исследования, в котором было обнаружено, что метформин AMKP-зависимо усиливает фосфорилирование Ser1179 эндотелиальной синтазы оксида азота (NO), что улучшает биодоступность NO для эндотелия крупных сосудов. Как известно, NO играет ключевую роль в поддержании сосудистого гомеостаза, выполняя множество функций, включая ингибирование агрегации тромбоцитов, и таким образом вносит существенный вклад в защиту от развития ишемической болезни сердца (ИБС).

Помимо эндотелийпротекторных эффектов метформин воздействует на функцию кардиомиоцитов, что в экспериментальных исследованиях ассоциировалось с уменьшением диабетической кардиомиопатии. Последняя является ведущей причиной сердечной недостаточности и характеризуется сосудистой дисфункцией, развивающейся независимо от ИБС и артериальной гипертензии. Высказывалось предположение, что метформин может корригировать нарушения релаксации кардиомиоцитов путем тирозинкиназозависимой модуляции кальция. Впоследствии было продемонстрировано, что уменьшение диабетической кардиомиопатии при лечении метформином ассоциируется с AMPK-опосредованной повышающей регуляцией аутофагии. Кардиальная аутофагия является важным механизмом гомеостаза, подавляющим диабетическую кардиомиопатию. AMPK, активируемая метформином, защищает кардиомиоциты путем разрушения комплекса беклин-1-Blc-2 (известного также как комплекс В-клеточной лимфомы 2) и переключения процессов апоптоза на аутофагию. В экспериментальных исследованиях на мышах с диабетом восстановление аутофагии улучшало структуру и функцию сердца.

Имеются доказательства, что метформин проявляет кардиопротекторные эффекты в отношении повреждения вследствие ишемии-реперфузии после ИМ. Назначение метформина на протяжении первых 15 мин после реперфузии ограничивало размеры инфаркта в изолированных сердцах крыс с диабетом и без диабета. Этот эффект опосредуется активацией сигнального пути протеинкиназы В (Akt) / фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-3-киназы (PI3K), что предотвращает открытие митохондриальной поры переходной проницаемости (mPTP) – ключевого триггера клеточной смерти во время реперфузии. Уменьшение размеров инфаркта при лечении метформином также объясняется AMPK-опосредованным повышением активности эндотелиальной синтазы NO. Интересно, что новый низкомолекулярный активатор AMPK (A-76922) действует синергически с метформином, что проявляется в усилении кардиопротекторных эффектов активации AMPK.

Метформин может уменьшать повреждение, обусловленное ишемией-реперфузией, не только в остром периоде, но и в долгосрочной перспективе. Так, в экспериментальном исследовании назначение метформина на протяжении 4 нед уменьшало размеры ИМ независимо от наличия диабета. При этом кардиопротекторные эффекты, наблюдавшиеся у животных с диабетом, ассоциировались с улучшением структуры митохондрий, вероятно, за счет активации AMPK и повышения экспрессии PGC-1α. Длительное лечение метформином после ИМ также может оказывать положительный эффект. Было установлено, что 12-недельная терапия метформином после ИМ уменьшает ремоделирование сердца и таким образом может отсрочивать развитие сердечной недостаточности.

Разнообразные положительные эффекты метформина на кардиоваскулярную систему, в том числе при диабете, в настоящее время изучаются в рандомизированных контролированных исследованиях.

 

Метформин и рак

Во всем мире злокачественные новообразования являются ведущей причиной смерти. Проведенный недавно в Великобритании анализ показал, что более чем у 50% людей в возрасте до 65 лет в тот или иной период жизни диагностируется рак. Высокая социально-экономическая значимость онкопатологии заставляет расходовать огромные средства на исследования новых методов лечения. Несмотря на это, только 5% противоопухолевых препаратов, достигающих I фазы клинических исследований, в итоге получают одобрение, и даже наиболее современные таргетные препараты лишь незначительно улучшают выживаемость.

Интерес к метформину в области онкологии возник в 2005 г. после публикации эпидемиологического исследования, в котором была установлена связь между лечением этим препаратом и сниженным риском рака у пациентов с диабетом. В последующем в многочисленных наблюдательных исследованиях подтвердилась протекторная роль метформина в отношении различных злокачественных опухолей, включая гепатоцеллюлярную карциному, колоректальный рак, рак желудка и пищевода, в диабетической популяции. Способность метформина изменять метаболизм опухолевых клеток и взаимодействовать с разнообразными метаболическими путями свидетельствует о том, что этот препарат может быть эффективным в предотвращении развития и замедлении прогрессирования различных типов рака. Предполагаемые механизмы противоопухолевых эффектов метформина представлены на рисунке 2.

Возможно, защиту от рака обеспечивают системные эффекты метформина. В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях было продемонстрировано, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) могут способствовать развитию злокачественных опухолей за счет стимулирования пролиферации эпителиальных клеток. Метформин может предотвращать непластическую активность путем снижения гиперинсулинемии и уровней этих сигнальных молекул. Кроме того, метформин может модифицировать воспалительные процессы, принимающие участие в прогрессировании рака. Например, установлено, что метформин блокирует активность ядерного фактора транскрипции каппа В (NF-κB), уменьшая секрецию провоспалительных цитокинов стареющими клетками. Этот механизм также объясняет антиэйджинговые свойства препарата. Недавно было продемонстрировано, что метформин усиливает иммунный ответ на раковые клетки, в частности защищает опухоль-инфильтрирующие лимфоциты CD8+ от апоптоза и функционального истощения. Многообещающей находкой стало также то, что метформин способен повышать эффективность экспериментальной противоопухолевой вакцины путем улучшения выживаемости Т-клеток памяти.

 

AMPK-зависимые механизмы

Противоопухолевые эффекты метформина в значительной степени опосредуются активацией сигнального пути LKB1/AMPK. LKB1 является опухолевым супрессором, и мутация гена LKB1 ассоциируется с синдромом Пейта-Йегерса – врожденным заболеванием с предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. Было продемонстрировано, что протекторный эффект метформина ослабляется при фармакологическом ингибировании AMPK и в экспериментальных моделях у AMPK-нокаутированных животных. Активация AMPK приводит к подавлению передачи сигналов в пути mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) – нутриентчувствительного регулятора синтеза белка, роста и пролиферации клеток. Этот эффект достигается путем прямого фосфорилирования Ser1345 и Thr1227 опухолевого супрессора TSC2 (белка туберозного склероза 2), который формирует mTOR-комплекс 1 (mTORC1) с TSC1. Кроме того, AMPK может предотвращать активацию mTORC1 посредством фосфорилирования его связующего партнера Raptor.

Активация AMPK сопровождается подавлением эффекта Варбурга – приобретаемого раковыми клетками метаболического фенотипа, который характеризуется предпочтением аэробного гликолиза над окислительным фосфорилированием. Эта трансформация облегчается гипоксия-индуцибельным фактором 1α – транскрипционным фактором, активирующим экспрессию гликолитического гена в ответ на передачу сигналов mTORC1. Классической метаболической характеристикой рака, связанной с эффектом Варбурга, является повышенный синтез жирных кислот de novo и повышенные уровни ключевого липогенного фермента – синтетазы жирных кислот (FAS), описанные при различных типах рака у человека. Установлено, что активация AMPK снижает экспрессию FAS в клетках рака предстательной железы и уменьшает их выживаемость. В экспериментальном исследовании на модели карциномы толстой кишки было продемонстрировано, что метформин снижает экспрессию FAS и противодействует стимулирующему влиянию высококалорийной пищи на рост опухоли. Эти данные свидетельствуют о том, что метформин может проявлять свои противоопухолевые эффекты путем изменения метаболизма глюкозы и липидов, что в конечном итоге ограничивает доступ раковых клеток к субстратам, необходимым для роста.

Недавно в нескольких работах было установлено, что метформин может действовать как антифолатный препарат, нарушая фолатный цикл подобно аналогичному эффекту антифолатных химиотерапевтических агентов. Фолатный, или одноуглеродный, цикл является ключевым регулятором клеточного метаболизма и интегратором нутриентного статуса. Он ассимилирует глюкозу и аминокислоты, которые посредством химических реакций трансформируются для выполнения различных биологических функцией. Последние включают клеточный биосинтез, регуляцию кислотно-основного состояния, регуляцию эпигенетики путем метилирования нуклеиновых кислот и белков, сохранение генома посредством регуляции пула нуклеотидов. Например, фолатный цикл регулирует de novo синтез нуклеотидов, необходимых для починки и репликации ДНК, а также для продукции универсального донатора метильной группы S-аденозилметионина, принимающего участие в различных реакциях метилирования, в частности метилирования ДНК. Химиотерапевтические препараты, такие как метотрексат, аминопретин и азасерин, блокируют фолатный метаболизм и нарушают de novo синтез тимидилатных и пуриновых нуклеотидов. Установлено, что метформин нарушает метаболизм фолата и метионина у Escherichia coli, а также в клетках рака грудной железы с одновременным снижением метаболитов глутатиона и триптофана.

Помимо вышеописанных изменений метаболизма метформин может регулировать клеточный цикл путем взаимодействия с классическими онкогенами и опухолевыми супрессорами. Например, было продемонстрировано, что метформин вызывает AMPK-зависимую понижающую регуляцию c-MYC в клеточных линиях рака грудной железы. Этот эффект опосредуется повышенной экспрессией miR-33a (микроРНК, которая связывается с регионом 3’UTR с-MYC), что, в свою очередь, вызывается повышающей регуляцией фермента РНКазы III Dicer в ответ на лечение метформином. Модуляция Dicer под действием метформина имеет особую значимость с учетом того, что низкие уровни этого фермента ассоциируются с неблагоприятным прогнозом при раке яичников, грудной железы и легких.

 

AMPK-независимые механизмы

Описан также ряд AMPK-независимых механизмов, объясняющих противоопухолевые свойства метформина. В частности, метформин может защищать ДНК от повреждений и мутаций, подавляя продукцию АФК комплексом I. Кроме того, может активировать mTORC1 в отсутствие AMPK, что достигается ингибированием Rag-ГТФаз, отвечающих за индуцирование транслокации mTORC1 в клеточные компартменты, содержащие активатор mTORC1 – Rheb (гомолог Ras, концентрирующийся в головном мозге). Антипролиферативные эффекты метформина при раке предстательной железы связаны с AMPK-независимым ингибированием критического регулятора клеточного цикла циклина D1. Предполагается, что данный процесс опосредуется р53-зависимой повышающей регуляцией REDD1 (белка, регулируемого при эмбриогенезе и повреждении ДНК). Исследование, проведенное на клетках плоскоклеточного рака пищевода, показало, что метформин способствует их апоптозу и аутофагии, эффективно подавляя рост опухоли. Этот эффект был обусловлен инактивацией сигнального пути Stat3 (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3) / Bcl2. На другой клеточной модели были продемонстрировано, что метформин нарушает захват глюкозы клетками рака легкого путем аллостерического ингибирования гексокиназы-II. Дефицит этого энергетического субстрата вызывает деполяризацию митохондрий с последующим апоптозом. Аналогичный эффект также наблюдался в отношении клеток рака грудной железы.

 

Комбинированная противоопухолевая терапия с включением метформина

Получены доказательства, что метформин улучшает ответ раковых клеток на лучевую терапию, а также повышает чувствительность различных типов раковых клеток к широко применяющимся химиотерапевтическим средствам, включая цисплатин, паклитаксел, карбоплатин и доксорубицин. Однако следует отметить, что метформин снижал цитотоксический эффект цисплатина на клеточных линиях глиомы, нейробластомы, фибросаркомы и лейкоза посредством AMPK-независимой регуляции сигнального пути выживания Akt. Метформин может быть особенно эффективным при использовании в комбинации с низкомолекулярными ингибиторами киназы. На клеточных линиях меланомы было продемонстрировано, что эффективность ингибиторов протеинкиназы BRAF (гомолога В1 вирусного онкогена мышиной саркомы v Raf) ограничивается компенсаторным окислительным фосфорилированием. Соответственно, ингибиторы окислительного фосфорилирования повышают эффективность этих препаратов. В отличие от многих ингибиторов окислительного фосфорилирования, проявляющих выраженную токсичность, метформин имеет благоприятный профиль безопасности и, следовательно, высокий терапевтический потенциал.

 

Метформин и старение

Биологическая основа процесса старения остается главной загадкой для науки, однако за последние годы на пути к ее решению был достигнут значительный прогресс. Генетические, диетические и фармакологические вмешательства могут улучшать здоровье и продлевать жизнь ряда лабораторных организмов, таких как нематода Caenorhabditis elegans, плодовая муха Drosophila melanogaster и домовая мышь Mus musculus. Эти вмешательства ослабляют процесс старения и увеличивают продолжительность жизни, защищая от возрастных патологических изменений. Например, контролированное снижение потребления пищи без нутритивной недостаточности продлевает жизнь многим животным. Метформин может имитировать этот эффект и таким образом обеспечивать схожие преимущества у человека.

 

Бигуаниды и выживаемость C. elegans

В многочисленных исследованиях было установлено, что бигуаниды могут поддерживать и продлевать жизнь C. elegans. В одной из первых таких работ назначение буформина в дозе 0,1 мг/мл на протяжении жизни (включая личиночную стадию) увеличивало среднюю и максимальную продолжительность жизни взрослого червя на 23 и 26% соответственно. Назначение метформина на протяжении жизни в дозе 50 ммоль увеличивало среднюю продолжительность жизни на 40%. Интересно, что более низкие и более высокие дозы метформина (10 и 100 ммоль соответственно) не имели подобного эффекта. В двух недавних исследованиях было продемонстрировано, что эффекты метформина в дозе 50 ммоль не зависят от его назначения на ранних стадиях развития и увеличение выживаемости также достигается при использовании препарата в более поздние периоды жизни. Аналогичным образом фенформин в концентрациях 1,5; 3 и 4,5 ммоль продлевал жизнь взрослых червей на 5, 21 и 26% соответственно. Так как же бигуаниды увеличивают продолжительность жизни C. elegans?

Метформин обладает комплексным механизмом действия, вызывая широкий спектр физиологических эффектов. Установлено, что способность препарата продлевать жизнь в значительной степени связана с его влиянием на метаболизм фолата и метионина бактерий-симбионтов. Кроме того, метформин действует как прямой метаболический стрессор (вероятно, путем ингибирования комплекса I дыхательной цепи), активируя ответ на окислительный стресс и детоксикацию с вовлечением ряда метаболических медиаторов, включая AMPK и SKN-1. Это подтверждается тем, что назначение антиоксидантов, таких как N-ацетилцистеин, препятствующих продукции АФК и мутациям AMPK/SKN-1, нарушает развитие адекватного детоксицирующего ответа, индуцируемого метформином путем влияния на бактериальный метаболизм.

Метформин может не только продлевать жизнь, но и увеличивать продолжительность здоровой жизни C. elegans. Так, меторфмин снижает накопление пигмента молекулярного повреждения липофусцина, увеличивает подвижность на поздних периодах жизни, снижает накопление жировой ткани, ослабляет возрастные морфологические изменения и повышает выживаемость особей, подвергающихся длительной аноксии.

 

Бигуаниды и выживаемость насекомых

У насекомых эффекты бигуанидов на выживаемость имеют свои особенности. Назначение метформина в дозах 1; 2,5 и 5 ммоль не влияло на выживаемость мужских и женских особей D. melanogaster, при этом более высокие дозы (100 ммоль у самцов; 25, 50 и 100 ммоль у самок) снижали этот параметр, несмотря на выраженную активацию AMPK и снижение жировых запасов. Этот результат противоречит данным других работ, где было продемонстрировано, что повышенные уровни экспрессии и активации AMPK увеличивают выживаемость C. elegans и D. melanogaster.

Хорошо описанной особенностью предиабета у человека является инфекционно-индуцируемая гипергликемия. На модели ожирения у D. melanogaster назначение метформина в дозе 10 ммоль снижало неблагоприятные последствия инфекции Rhizopus – гриба, вызывающего мукормикоз у пациентов с диабетом. Метформин уменьшал набор веса, нормализовал уровни глюкозы, повышенные вследствие инфекции, и повышал выживаемость. При назначении в дозе 5 ммоль метформин замедлял возрастные изменения кишечных стволовых клеток D. melanogaster, что проявлялось в снижении молекулярных маркеров повреждения ДНК gh3AX foci и 8-oxodG. В одном из последних исследований, выполненных на домовых сверчках Acheta domesticus, метформин увеличивал среднюю и максимальную продолжительность жизни у 23,2% мужских и 43,7% женских особей.

Бигуаниды и выживаемость грызунов

Результаты многочисленных исследований, проведенных на грызунах, указывают на эволюционно сохранившуюся жизнепродлевающую роль бигуанидов. Назначение метформина мышам линий HER-2/neu, SHR, 129/Sv, C57BL/6 и B6C3F1 в широком спектре дозировок увеличивало продолжительность жизни на 4-38%. При этом установлено, что данный эффект препарата зависит от генотипа, пола, используемого бигуанида и его дозы, а также от длительности лечения. В целом, чем позже было начато лечение, тем менее выраженным было продление жизни (схожая зависимость наблюдалась и в экспериментах с C. elegans). Например, назначение мышам SHR метформина в 15-месячном возрасте не увеличивало продолжительность жизни по сравнению с назначением в 3-месячном возрасте (0 vs 38% соответственно). У мышей C57BL/6 доза метформина 0,1% от суммарного рациона продлевала жизнь на 5,83%, тогда как доза 1% – сокращала ее на 14,4%; уменьшение продолжительности жизни было обусловлено нефротоксичностью. У мышей 129/Sv назначение метформина продлевало жизнь на 5% у самок, но не у самцов. Интересно, что влияние бигуанидов на продолжительность жизни крыс менее выраженно по сравнению с мышами.

Замедление старения и продление жизни лабораторных животных при назначении метформина, по-видимому, обусловлено широким спектром эффектов препарата, включая изменения веса и температуры, нормализацию сывороточных уровней глюкозы, инсулина, триглицеридов и холестерина, регуляцию эстрогенной функции и антинеопластические эффекты. Недавно в исследовании Martin-Montalvo и соавт. было установлено, что метформин, имитируя эффекты ограничения энергетической ценности рациона, играет важную роль в продлении жизни и сохранении здоровья. Метформин улучшает фитнес, повышает чувствительность тканей к инсулину, снижает уровни липопротеинов низкой плотности и холестерина без снижения калорийности пищи. Интересно, что повышение активности AMPK при назначении метформина происходит без сопутствующих изменений в дыхательной цепи. Кроме того, метформин активирует антиоксидантные и противовоспалительные ответы, что уменьшает окислительное повреждение тканей и хроническое воспаление.

В целом накопленные экспериментальные данные сформировали базис для клинического применения метформина как антиэйджингового препарата. Продолжение исследований в этой области, очевидно, имеет огромные перспективы.

 

Метформин и увеличение продолжительности жизни человека

На сегодня проспективные исследования, в которых оценивалось бы влияние метформина на выживаемость здоровых людей, не проводились. В 10-летнем рандомизированном клиническом исследовании метформина у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, страдающих СД 2 типа (UKPDS-O), были продемонстрированы долгосрочные благоприятные эффекты препарата на здоровье и выживаемость, при этом наблюдалось снижение кардиальной и общей смертности у пациентов, получавших метформин. Важно отметить, что метаболические преимущества от лечения метформином длительно сохраняются даже после его отмены. Тем не менее молекулярные механизмы, посредством которых метформин проявляет отдаленные эффекты на выживаемость, не связанные с гликемическим контролем, остаются неизученными. Интересно, что в исследовании UKPDS-S, продолжавшемся 6,6 года, комбинированная терапия меторфмином и производным сульфонилмочевины (ПСМ) по сравнению с монотерапией ПСМ в разнородной группе пациентов с СД 2 типа (как с нормальной массой тела, так и с избыточным весом и ожирением) проявляла потенциально негативные эффекты. Учитывая эти данные и результаты экспериментальных работ, для лучшего понимания долгосрочных благоприятных эффектов метформина на продолжительность жизни человека целесообразно проведение новых исследований, нацеленных на здоровую и относительно молодую популяцию.

 

Метформин и микробиота

Практически все живые организмы не живут в изоляции, а формируют тесные взаимоотношения с другими видами, прежде всего микроорганизмами. Кишечник является домом для большинства микробов, населяющих тело человека, и эта широкая популяция бактерий, которую называют «забытым органом», принимает участие во многих метаболических процессах с важными последствиями для физиологии и модуляции метаболических фенотипов человека. На сегодня доказана связь между изменениями кишечной микробиоты (вызванными диетой, антибиотикотерапией и т. п.) и развитием таких заболеваний, как ожирение, СД 2 типа, метаболический синдром и онкопатология, а также ускоренным старением, т. е. микробиота может служить биомаркером здоровья макроорганизма. Следовательно, препараты, широко применяющиеся в лечении метаболических заболеваний, ассоциированных с дисфункцией микробиоты, могут влиять на бактериальные популяции и таким образом улучшать здоровье человека (рис. 3). Вопрос о том, в какой степени изменения микробиоты объясняют благоприятные эффекты метформина при метаболических заболеваниях, остается открытым. Предполагается, что этот препарат может модулировать состав и функции бактерий, населяющих гастроинтестинальный тракт.

Метформин изменяет метаболизм и регулирует физиологию C. elegans

Нематода C. elegans сформировала выгодные взаимоотношения с E. coli, отражающие, хотя и в упрощенном виде, подобные ассоциации «здоровых» кишечных бактерий у человека. Было установлено, что у С. elegans метформин изменяет бактериальный метаболизм фолата и метионина, имитируя действие ограничения энергетической ценности пищи. При этом метформин замедляет процесс старения только в присутствии E. coli. Интересно, что у человека метформин также может вызывать дефицит фолата и витамина В12 с сопутствующим повышением уровней гомоцистеина.

Метформин влияет на кишечный гомеостаз у насекомых

Пищеварительный тракт D. melanogaster является одним из наиболее изученных органов этого насекомого. Как и у людей, задержка и абсорбция жидкости, перистальтика, кишечный транзит, частота дефекации и характер стула у дрозофил подвергаются сложной гомеостатической регуляции. В предыдущих исследованиях было установлено, что микробиом D. melanogaster модулирует развитие и метаболический гомеостаз организма-хозяина посредством влияния на сигнальный путь инсулина, тем не менее точная роль бактерий пока не определена.

 

Влияние метформина на функцию пищеварительного тракта у грызунов

Исследования на мышах показали, что метформин накапливается в стенке кишки в очень высоких концентрациях, и это может объяснять эффекты препарата на организм хозяина. В целом результаты исследований на грызунах указывают на то, что кишечник является главным органом, регулирующим действие метформина. Установлено, что метформин не только замедляет абсорбцию глюкозы в пищеварительном тракте, но и способствует ее утилизации путем неокислительного анаэробного метаболизма. Лактат как продукт анаэробного метаболизма по портальной вене может поступать в печень и там утилизироваться как субстрат для глюконеогенеза. Следовательно, кишечник играет важную роль в глюкозоснижающих эффектах метформина и одновременно служит защитным механизмом, предотвращающим гипогликемию.

Большинство микробов, сосуществующих с организмом-хозяином, находятся в пищеварительном тракте и поэтому подвергаются селективному воздействию высоких концентраций метформина. СД 2 типа и ожирение характеризуются структурными и функциональными изменениями популяций кишечных микробов, воспалительным состоянием и нарушением барьерной функции кишечника. Схожесть эффектов микробиоты и метформина на ожирение и регуляцию глюкозы крови указывает на существование общих механизмов, при этом противодиабетические эффекты метформина достигаются как прямым путем, так и опосредованно благодаря влиянию на кишечную микрофлору.

В двух недавно завершившихся исследованиях было установлено, что у мышей, находящихся на диете с высоким содержанием жиров, метформин улучшает метаболические маркеры и приближает состав фекальной микробиоты к таковому у животных, получающих нормальное питание. С помощью метагеномного анализа было продемонстрировано, что метформин вызывает глубокий сдвиг специфических подгрупп бактерий, в частности увеличивает содержание микроорганизмов рода Akkermansia. Кроме того, метформин повышает количество бокаловидных клеток, продуцирующих муцин, который является источником питания для Akkermansia municiphila. Известно, что назначение этой бактерии в качестве пробиотического препарата ассоциируется с улучшением метаболического профиля, снижением метаболической эндотоксемии и воспаления жировой ткани, улучшением гликемического контроля и снижением инсулинорезистентности; все эти эффекты также свойственны метформину.

У мышей, получающих обогащенную жирами пищу, метформин также увеличивает популяцию лактобацилл. Lactobacillus является одной из многих бактерий, которые могут утилизировать глюкозу с образованием лактата. Примечательно, что улучшение гомеостаза глюкозы при назначении метформина существенно ослабляется при сопутствующем применении антибиотиков широкого спектра действия. Эти данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота является терапевтической мишенью для метформина. По-видимому, повышенные уровни лактата и других субстратов для глюконеогенеза (пирувата, аланина) при лечении метформином не только защищают макроорганизм от гипогликемии, но и модифицируют структуру микробиоты, предоставляя новые энергетические субстраты определенным бактериям.

В исследовании на крысах было установлено, что комбинированная терапия пребиотическими пищевыми волокнами, такими как олигофруктоза, и метформином улучшает метаболический профиль у животных, находящихся на диете с высоким содержанием жиров. При этом олигофруктоза и метформин проявляли синергическое и аддитивное благоприятное действие на массу тела, печеночные триглицериды, секрецию глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и лептина, а также на активацию AMPK, при этом значительно увеличивалось содержание бифидогенных бактерий, таких как Bifidobacterium spp.

 

Влияние метформина на кишечник и кишечную микрофлору человека

Терапевтические дозы большинства противодиабетических препаратов, использующихся у пациентов с СД 2 типа, находятся в диапазоне микрограмм и миллиграмм. В то же время эффективные дозы метформина могут достигать 2,5 г/сут. Тонкий кишечник является основным местом всасывания и аккумуляции метформина у животных и человека. Время абсорбции Т1/2 составляет 0,9-2,6 ч и зависит от принимаемой пищи, которая может отсрочивать этот процесс примерно на 35 мин. Метформин является стабильным и не связывается с белками, биодоступность составляет 50-60%. После перорального приема метформин достигает максимальной концентрации в периферической плазме через 2 ч, относительно быстро элиниминируется (период полувыведения – 1,7-4,5 ч) и экскретируется в неизмененном виде с калом и мочой. Как и у грызунов, метформин создает высокие концентрации в стенке тонкого кишечника человека, в 30-300 раз превышающие концентрации в плазме и других тканях. Концентрация метформина в просвете кишки после приема дозы 850 мг у пациентов с диабетом составляет около 20 ммоль. В целом эти данные свидетельствуют о том, что эффекты метформина на тонкий кишечник могут отличаться от таковых на другие ткани и также могут объяснять профиль побочных эффектов, свойственных этому препарату.

Наиболее распространенным побочным эффектом, ассоциированным с назначением метформина, является диспепсия. Лактатацидоз при лечении метформином регистрируется очень редко (3-9 на 100 тыс. пациенто-лет), и еще реже он вызывает фатальный исход (2-4 на 100 тыс. пациенто-лет). С другой стороны, диспепсические симптомы появляются на раннем этапе терапии, уменьшаются по мере продолжения лечения и полностью разрешаются после его отмены. Эти симптомы, как правило, имеют легкий характер и могут включать диарею, боль в животе, тошноту и рвоту, дисгевзию, вздутие и запор. Точные механизмы их развития не установлены. Предполагается, что они могут возникать вследствие изменений метаболизма серотонина, инкретинов, глюкозы и желчных кислот.

В недавних исследованиях также было продемонстрировано, что метформин изменяет микробный метаболизм в пищеварительном тракте. Это новая интересная гипотеза, которая может объяснять индивидуальные различия в эффектах препарата при диспепсических расстройствах. Karlsson и соавт. изучали состав и функцию фекальной микробиоты у 145 получавших метформин 70-летних европейских женщин с нормальным обменом глюкозы, нарушенной толерантностью к глюкозе и диабетом. Метагеномный анализ пациенток с СД 2 типа показал повышенные уровни представителей семейства Enterobactariaceae (Escherichia, Shigella, Klebsiella и Salmonella) и сниженные уровни Clostridium и Eubacterium. При этом наблюдалась статистически значимая корреляция между cодержанием E. coli и уровнем глюкагоноподобного пептида. Секреция последнего, как известно, снижена у пациенток с СД 2 типа, тогда как метформин повышает его уровни в плазме.

Другими побочными эффектами, ассоциированными с длительной терапией метформином, которые могут объясняться его влиянием на кишечную микробиоту, являются дефицит витамина В12 и фолата, а также изменение метаболизма желчных кислот. Бактерии, в частности Bifidobacterium, являются важными источниками витаминов для макроорганизма. Кроме того, многие анаэробные бактерии участвуют в трансформации желчных кислот в тонком кишечнике, главная функция которых состоит в облегчении метаболизма пищевых жиров и абсорбции жирорастворимых витаминов. В исследовании Napoliatano и соавт. отмена метформина у пациентов с СД 2 типа, находившихся на монотерапии этим препаратом, сопровождалась снижением уровней активного и общего глюкагоноподобного пептида-1 и повышением сывороточных уровней желчных кислот, особенно холевой кислоты и ее конъюгатов. При возобновлении терапии метформином эти эффекты нивелировались. Кроме того, изменения желчных кислот положительно коррелировали с содержанием Firmicutes и отрицательно – с уровнем Bacteroidetes. В целом результаты этого и других современных исследований подтверждают данные ранних работ, в которых внутривенное назначение метформина, несмотря на достижения терапевтически эффективных концентраций в крови, не улучшало контроль глюкозы в отличие от перорального приема препарата.

 

Выводы

Несмотря на то что метформин на протяжении более полувека широко применяется как эффективный и безопасный препарат для лечения СД 2 типа, открываются все новые и новые механизмы его действия. Антигликемические свойства метформина опосредуются преимущественно подавлением глюконеогенеза в печени, и на сегодня считается, что данный эффект достигается путем ингибирования комплекса I в дыхательной цепи митохондрий. Последующее снижение энергетического статуса клетки непосредственно уменьшает глюконеогенез, снижает действие глюкагона и способствует активации AMPK – главного регулятора клеточного метаболизма; тем не менее пока не установлено, какой из этих трех эффектов вносит наибольший вклад в терапевтическое действие метформина. Кроме того, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что комплекс I является не единственной мишенью метформина; например, недавно было доказано, что метформин ингибирует митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Существует высокая вероятность того, что в ближайшем будущем будут идентифицированы новые мишени метформина. Исследование по С.  elegans подчеркивает необходимость учитывать действие препаратов не только на макроорганизм, но и на его микробиоту. Бактериальные мишени метформина остаются малоизученными; по-видимому, микробиота посредством неких механизмов может регулировать ряд эффектов препарата на физиологию человека.

В настоящее время метформин одобрен только для лечения СД 2 типа, однако результаты многочисленных исследований, проведенных за последние годы, указывают на огромный терапевтический потенциал этого препарата при других заболеваниях. В настоящем обзоре приводятся различные механизмы, которые могут объяснять эти благоприятные эффекты; в то же время много вопросов остается нерешенными. Очевидно, что лучшее понимание молекулярных путей, задействованных в реализации эффектов метформина, расширит терапевтические горизонты применения этого препарата.

 

Список литературы находится в редакции.

 

Pryor R., Cabreiro F. Repurposing metformin:
an old drug with new tricks in its binding pockets.

Biochem J. 2015 Nov 1; 471 (3): 307-22.

 

Перевел с англ. Алексей Терещенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

16.08.2021 Ендокринологія Соліква – ​два роки в Україні: результати, практичні аспекти і перспективи застосування

Два роки тому для вітчизняних лікарів-ендокринологів і пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу сталася переломна подія – ​на ринку України з’явилась перша фіксована комбінація інсуліну гларгін і ліксисенатиду у вигляді препарату Соліква. Подія, яка, без перебільшення, ознаменувала нову еру в лікуванні ЦД 2 типу. За ініціативи компанії «Санофі» 18 травня 2021 року було організовано конференцію з міжнародною участю, присвячену другій річниці появи Солікви в Україні. Метою заходу стало обговорення переваг, суперечливих аспектів і результатів застосування препарату Соліква в умовах реальної клінічної практики….

30.07.2021 Кардіологія Ендокринологія Особливості ведення пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю та цукровим діабетом 2-го типу

Розвиток серцевої недостатності (СН) при цукровому діабеті (ЦД) суттєво перевищує ризик виникнення інших кардіоваскулярних подій. При цьому СН є найбільш актуальним ускладненням ЦД, випереджаючи усі інші причини госпіталізації пацієнтів. Нові підходи щодо лікування СН та вибору цукрознижувальної терапії було розглянуто під час науково-практичного семінару в форматі відеоконференції, що відбувся 17 березня 2021 року в межах проєкту «Сучасна та майбутня перспектива лікування серцевої недостатності»….

29.07.2021 Кардіологія Ендокринологія Аналіз ефективності й безпеки застосування сулодексиду в пацієнтів із цукровим діабетом та пов’язаними з ним ускладненнями

Мікро- та макросудинні ускладнення на тлі цукрового діабету (ЦД) характеризуються дуже високою поширеністю у світовій популяції. Вони призводять до тяжкої інвалідизації хворих, яка чинить негативний вплив на якість життя (спричиняють сліпоту, обмеження ходьби, ниркову недостатність, що потребує діалізу) та збільшення смертності, переважно внаслідок серцево-судинних патологій. Нові протидіабетичні засоби дедалі більше демонструють ефективність у лікуванні ЦД та профілактиці пов’язаних із ним ускладнень, але незадоволені клінічні потреби при застосуванні цих препаратів все ж існують. …

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Оновлений склад препарату Еутирокс®: більша стабільність діючої речовини та безлактозна формула

Первинний гіпотиреоз є одним із найпоширеніших ендокринних захворювань, яке в більшості випадків потребує пожиттєвої гормонозамісної терапії (Taylor P. N. et al., 2018). Клінічний гіпотиреоз уражає кожного трьохсотого мешканця США; більша поширеність спостерігається серед жінок та осіб похилого віку. Симптоми гіпотиреозу варіюють від мінімальних проявів хвороби до станів, які загрожують життю (мікседематозна кома). Типові клінічні ознаки включають непереносимість холоду, швидку втомлюваність, збільшення маси тіла, потемніння шкіри, закрепи, зміни голосу. Більшість ознак і симптомів, які свідчать про дисфункцію щитоподібної залози (ЩЗ), є неспецифічними (особливо ті, що з’являються на ранніх стадіях хвороби), тому діагноз має ґрунтуватися на визначенні рівня тиреотропного гормона (ТТГ) та вільного тироксину (Wilson S. A. et al., 2021)….

Метформин (пероральный путь) Описание и торговые марки

Описание и торговые марки

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Торговая марка в США

  1. Fortamet
  2. Glucophage
  3. Glucophage XR
  4. Glumetza
  5. Riomet

Описания

Метформин используется для лечения высокого уровня сахара в крови, вызванного сахарным диабетом или сахарным диабетом, называемым диабетом 2 типа.При этом типе диабета инсулин, вырабатываемый поджелудочной железой, не может доставлять сахар в клетки тела, где он может работать должным образом. Использование одного метформина вместе с пероральным противодиабетическим препаратом, называемым сульфонилмочевиной, или с инсулином, поможет снизить уровень сахара в крови, когда он слишком высок, и поможет восстановить способ использования пищи для выработки энергии.

Многие люди могут контролировать диабет 2 типа с помощью диеты и физических упражнений. При диабете всегда важно соблюдать специально спланированную диету и заниматься физическими упражнениями, даже если вы принимаете лекарства.Для правильной работы количество принимаемого вами метформина должно соответствовать количеству и типу пищи, которую вы едите, а также количеству упражнений, которые вы выполняете. Если вы измените свой рацион или упражнения, вам нужно будет проверить уровень сахара в крови, чтобы узнать, не слишком ли он низкий. Ваш врач научит вас, что делать в этом случае.

Метформин не помогает пациентам с инсулинозависимым диабетом или диабетом 1 типа, поскольку они не могут вырабатывать инсулин из поджелудочной железы. Уровень глюкозы в крови лучше всего контролируется инъекциями инсулина.

Это лекарство доступно только по рецепту вашего врача.

Этот продукт доступен в следующих лекарственных формах:

  • Таблетка, расширенная версия
  • Подвеска, расширенная версия
  • Планшет
  • Решение
  • Таблетка, расширенный выпуск, 24 HR

Последнее обновление частей этого документа: 01 августа 2021 г.

Авторские права © IBM Watson Health, 2021 г. Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях.

.

Помимо диабета, метформин может оказаться «чудо-лекарством»

17 февраля 2017

Читать 11 мин.

Источник / Раскрытие информации
Опубликовано:
Источник:

Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; DOI: 10.1111 / dom.12354.
Barzilai N, et al. Ячейка Метаб . 2016; DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.05.011.
Чан АТ. Ланцет Онкол . 2016; DOI: 10.1016 / S1470-2045 (16) 00006-1.
Ng TP и др. J Alzheimers Dis. 2014; DOI: 10.3233 / JAD-131901.
Tseng CH. евро J Эндокринол . 2012; DOI: 10.1530 / EJE-12-0369.

Раскрытий: Гарбер предоставляет консультации для компаний Intarcia и Novo Nordisk.Машинени сообщает, что он работает консультантом по образованию в Ethicon, подразделении Johnson & Johnson. Акиоде, Барзилай и Чан не сообщают о раскрытии соответствующей финансовой информации.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на

Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей.Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, повторите попытку позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, обратитесь по адресу [email protected]

Вернуться в Healio

За последние два десятилетия метформин стал основой лечения диабета 2 типа и в настоящее время является рекомендованным препаратом первой линии для лечения этого заболевания в США и во всем мире.

Доступный в США с 1995 года, метформин является привлекательной терапией как для врачей, так и для пациентов. Исследования показали, что агент безопасен и эффективен, и его стоимость составляет около 4 долларов за месячный запас дженерика, что делает этот вариант доступным в то время, когда цены на многие рецептурные препараты недоступны для некоторых пациентов.

«Метформин является препаратом первого выбора по всем стандартам», – сказал Endocrine Today Олуваранти Акиёде, PharmD, RPh, BCPS, CDE, профессор и клинический фармацевт фармацевтического факультета Университета Говарда.«Это редкость, когда все эксперты в чем-то соглашаются. Он проверен временем, имеет хорошую эффективность, хороший профиль безопасности и дешев. Метформин появился задолго до того, как попал в Соединенные Штаты. Вот почему я нахожу удивительным, что у нас есть только один препарат в этом классе ».

Новое исследование предполагает, что метформин может быть перспективным в лечении или профилактике целого ряда состояний у пациентов с диабетом 2 типа и без него. Исследования показывают, что метформин может оказывать кардиозащитное действие у пациентов с диабетом и быть полезным при стабильной застойной сердечной недостаточности.Агент также может помочь увеличить частоту наступления беременности при синдроме поликистозных яичников, обеспечить преимущества при раке груди и простаты и предложить нейропротекцию, которая может снизить риск деменции и инсульта, сказал Акиоде.

Нир Барзилай, доктор медицины, изучает, может ли метформин воздействовать на старение и замедлять его, уменьшать частоту возрастных заболеваний в целом, а не просто снижать заболеваемость диабетом. Фотография любезно предоставлена ​​Медицинским колледжем Альберта Эйнштейна, напечатана с разрешения.

Нир Барзилай, доктор медицинских наук, , эндокринолог и директор Института исследований старения Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, сказал, что он надеется работать с FDA над проведением исследования метформина NIH / Американской федерацией исследований старения в конце этого года. Старение с метформином (ТАМЭ) – это продемонстрирует способность агента отсрочивать появление сопутствующих заболеваний, связанных со старением, тем самым сокращая период заболеваемости в конце жизни.

«Если метформин может воздействовать на старение и замедлять его, его применение должно быть связано с меньшим количеством связанных с возрастом заболеваний в целом, а не просто со снижением заболеваемости одним заболеванием», – написали Барзилай и его коллеги в исследовании, опубликованном в июньском выпуске журнала за 2016 год. Метаболизм клеток . «Данные нескольких рандомизированных клинических испытаний и нескольких обсервационных исследований предоставляют доказательства такого эффекта, которого нельзя было бы ожидать от одного лишь снижения уровня глюкозы».

Endocrine Today поговорил с экспертами, которые обсудили последние исследования, демонстрирующие недиабетические преимущества метформина и теории, лежащие в основе возможных механизмов.

История Метформина, механизм

Использование того, что в конечном итоге стало метформином, восходит к средневековью, когда травники впервые получили экстракты из Galega officinais , растения, известного также как французская сирень, ложный индиго и испанский эспарцет, для лечения частого мочеиспускания. Активный ингредиент растения – гуанидин – был впервые выделен в 1800-х годах, а затем синтезирован как менее токсичный метформин. Препарат был одобрен во Франции и Великобритании в 1957 и 1958 годах, соответственно, но прошло еще 37 лет, прежде чем FDA одобрило его для использования в Соединенных Штатах.

Несмотря на первоначальную устойчивость к препарату, FDA в последнее время было более открыто для рассмотрения исследований, которые могли бы изучить другие показания для метформина, с помощью таких исследований, как TAME.

«В последние годы FDA показало растущую гибкость в отношении метформина, что удивительно, учитывая его первоначальную позицию еще в 1980-х, когда оно пообещало никогда не одобрять этот препарат», Алан Дж. Гарбер, доктор медицины, доктор философии, FACE, Об этом в интервью сообщил главный медицинский редактор журнала Endocrine Today .«Это была удивительно твердая позиция, необязательно основанная на наблюдениях, но она была связана с довольно поразительной токсичностью родственника [препарата] фенформина». Фенформин был снят с продажи в конце 1970-х годов из-за высокого риска развития лактоацидоза у пациентов.

Исследования показывают, что метформин снижает выработку глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и улучшает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы.В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии или гиперинсулинемии; Секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровни инсулина натощак и дневной ответ инсулина в плазме могут снижаться.

Олуваранти Акиёде

Метформин чаще всего используется для лечения диабета 2 типа, отдельно или в сочетании с другими агентами, но также используется не по назначению для лечения преддиабета, гестационного диабета и СПКЯ.

«Существуют и другие способы применения метформина не по назначению, о которых у нас нет убедительных доказательств, но которые могут иметь потенциал, например липодистрофия, связанная с ВИЧ», – сказал Акиёде.«У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, могут наблюдаться некоторые побочные эффекты, связанные с инсулинорезистентностью. По этой причине эти пациенты могут рассмотреть возможность использования метформина. Он также может играть роль в метаболическом синдроме, и он интенсивно изучается при неалкогольной жировой болезни печени, хотя пиоглитазон может играть здесь более сильную роль ».

Как именно метформин воздействует на эти другие состояния, остается неясным, сказал Акиёде, и не все пациенты будут реагировать на препарат одинаково.

Спустя десятилетия после утверждения, по словам Гарбера, механизм остается плохо изученным.

«Никто не знает, как действует метформин», – сказал он. «Вот вам открытие, получившее Нобелевскую премию, если кто-то это сделает».

«Метформин, как и любое лекарство, вызывает широкий спектр ответов», – сказал Гарбер. «Четверть пациентов очень хорошо себя чувствует. Половина населения чувствует себя неплохо, а четверть пациентов не чувствует себя хорошо ».

Вариант ожирения

Шрирам Машинени

Шрирам Машинени, доктор медицины, из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне, вспомнил недавнего пациента с ожирением, который годами боролся за снижение веса, в том числе пытался изменить образ жизни и принимать несколько лекарств для похудания.Мачинени сказал, что антипсихотические препараты, которые он принимал, также способствовали увеличению его веса.

В конечном итоге, комбинация метформина и лорказерина (Belviq, Eisai) сработала для пациента, который с тех пор сохранил потерю веса на 50 фунтов.

Эти результаты, по словам Мачинени, были специфичными для пациента, поскольку метформин эффективен в противодействии увеличению веса от антипсихотических средств. Тем не менее, результаты похудания с метформином иногда являются приятным сюрпризом.

«Что интересно, когда я использую метформин в группе из 10 пациентов, около семи из них либо не теряют в весе, либо теряют незначительное количество веса», – сказал он Endocrine Today .«Но трое, которые действительно отвечают, отзываются очень резко. Они скажут: «В тот день, когда я начал принимать метформин, я почувствовал себя иначе». Это может иметь какое-то отношение к центральным эффектам метформина, когда он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер через органический переносчик катионов (OCT2).

«Мы действительно не знаем, как и почему это работает у этих людей», – сказал Машинени. «Мы должны начать искать маркеры, чтобы лучше идентифицировать респондентов. Эти люди резко реагируют, и они реагируют так же, как и на любой другой препарат для похудения, представленный на рынке.”

Метформин не показан для похудания. В исследовании национальной программы профилактики диабета, проведенном между 1996 и 1999 годами, участники с преддиабетом, которым была назначена терапия метформином, потеряли некоторую массу (в среднем 2,1 кг), но меньше, чем те, кому было назначено изменение образа жизни (в среднем 5,6 кг), и намного меньше Средняя потеря веса 5%, обычно необходимая для назначения лекарственного средства для похудания.

«По моему опыту, с пациентами, которых я вижу, они не худеют из-за этого», – сказал Акиёде.«Но в литературе утверждается, что метформин нейтрален по весу. Некоторые люди могут немного похудеть, но этого недостаточно, чтобы рекламировать это как лекарство от ожирения ».

Хотя группа респондентов непропорционально мала, по словам Мачинени, использование метформина в качестве начального выбора первой линии при ожирении целесообразно, как отдельно, так и в сочетании с другими агентами, отчасти из-за низкой стоимости и безопасности препарата.

«Я заранее сообщаю пациентам цифры, – сказал Мачинени.«Иногда они говорят:« Я не хочу проходить через это, я хочу прямо сейчас что-то более сильное ». Итак, мы обсуждаем это и вместе принимаем лучшее решение, но метформин оказывается первым препаратом, который нужно использовать. у многих людей, в зависимости от того, какие у них другие заболевания ».

Антивозрастные преимущества

Другие новые данные свидетельствуют о том, что метформин может сохранять когнитивные функции и снижать смертность, сказал Барзилай.

При анализе 365 взрослых в возрасте не менее 55 лет, участвующих в Сингапурских исследованиях продольного старения, Tze Pin Ng, MD, MBBS, программы геронтологических исследований в Национальном университете Сингапура, и его коллеги оценили связь использования метформина. против.неиспользование с когнитивными нарушениями (определяется по шкале краткой оценки психического состояния) и стратифицировано по продолжительности использования (6 лет, n = 114;> 6 лет, n = 90). Результаты, опубликованные в январском выпуске журнала Journal of Alzheimer’s Disease за январь 2014 г., показали, что использование метформина обратно пропорционально связано с когнитивными нарушениями при продольном анализе (OR = 0,49; 95% ДИ, 0,25-0,95) и что самый низкий риск когнитивных нарушений. нарушение было связано с использованием препарата более 6 лет в поперечном анализе (OR = 0.3; 95% ДИ, 0,11-0,8) и продольный анализ (OR = 0,27; 95% ДИ, 0,12-0,6).

В наблюдательном исследовании, опубликованном в ноябре 2014 г. в журнале Diabetes, Obesity and Metabolism , , Кристиан А. Баннистер, магистр наук, Кокрановского института первичной медико-санитарной помощи и общественного здравоохранения при Кардиффском университете, изучил прогрессирование до общей смертности среди 78 241 человека. пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин, 12 222 пациентов, получавших сульфонилмочевину, и 90 463 пациентов контрольной группы без диабета, по данным U.K. Данные исследований клинической практики.

Исследователи обнаружили, что пациенты, получавшие монотерапию метформином, имели более длительную выживаемость по сравнению с сопоставимыми контрольными группами без диабета (нескорректированные коэффициенты смертности 14,4 и 15,2 соответственно на 1000 человеко-лет), тогда как пациенты, получавшие сульфонилмочевину, имели более низкую выживаемость по сравнению с сопоставимой контрольной группой (без корректировок). коэффициенты смертности 50,9 и 28,7 смертей на 1000 человеко-лет соответственно).

Алан Дж. Гарбер

«Это подтверждает позицию метформина как терапии первой линии и подразумевает, что метформин может принести пользу при недиабете», – пишут исследователи.

Барзилай сказал, что надеется изучить аналогичные результаты в TAME. Исследователи при поддержке Американской федерации исследований старения планируют набрать 3000 взрослых в возрасте от 65 до 79 лет в 14 центрах по всей территории Соединенных Штатов, чтобы измерить время до нового появления комбинированного результата, который включает сердечно-сосудистые события, рак, деменцию и смертность более 5 лет.

«Реальный риск диабета – это старение», – сказал Барзилай. «Старение – это тысячекратный риск, а ожирение – восьмикратный риск.Нет никакого сравнения. С моей точки зрения, если у вас есть какие-либо улучшения при одной болезни, вы просто меняете одну болезнь на другую, если вы не нацелены на старение. Старение является такой же мишенью для диабета, как и определенные лекарства.

«Я считаю метформин инструментом», – сказал он. «Метформин будет препаратом первой линии, а затем появятся другие препараты, которые в сочетании с метформином будут становиться все лучше и лучше, так же как лекарства для лечения диабета и лекарства от гипертонии и холестерина стали лучше.Вам нужны фармацевтические препараты [с терапией против старения], а сейчас их нет в игре ».

Смертность от рака

Эпидемиологические исследования показывают, что использование метформина может быть связано как с уменьшением заболеваемости раком, так и со снижением смертности. В исследовании, опубликованном в сентябре 2012 года в европейском журнале эндокринологии , Чин-Сяо Цзэн, доктор медицинских наук, Медицинского колледжа Национального Тайваньского университета, Тайбэй, и его коллеги проанализировали данные 493704 мужчин и 502139 женщин без рака толстой кишки. Национальным медицинским страхованием с 2003 по 2005 гг., оценивая защитный эффект метформина.По словам исследователей, хотя пациенты с диабетом имели более высокий риск развития рака толстой кишки, у пациентов, которым назначался метформин, риск был снижен на 27%. При сравнении пациентов с диабетом в течение менее 1 года, от 1 до 2 лет и не менее 3 лет с пациентами без диабета скорректированные RR составили 1,308 (95% ДИ, 1,02–1,679), 1,087 (95% ДИ, 0,9–1,313). и 1,185 (95% ДИ, 1,055–1,33) соответственно. Продолжительность приема метформина показала обратную тенденцию, по мнению исследователей, с ОР, равным 0.643 (95% ДИ, 0,49–0,845) у пользователей в течение как минимум 3 лет по сравнению с непользователями.

«Метформин явно влияет на АМФ-активированную протеинкиназу, которая влияет на выработку митохондриальной энергии и может лишать энергии злокачественные, неэффективные клетки и, следовательно, снижать их потенциальную скорость роста», – сказал Гарбер. «Хотя некоторые из наблюдений [с метформином] подразумевают не только [предотвращение] прогрессирования рака, но и заболеваемость раком, что может указывать на более широкие эффекты, чем просто лишение энергии.”

Эндрю Т. Чан

В комментарии к рандомизированному контролируемому исследованию фазы 3 по оценке роли метформина как защитного агента, опубликованному в марте 2016 г. в журнале The Lancet Oncology , Эндрю Т. Чан, доктор медицины, магистр здравоохранения, доцент медицины Гарвардской медицинской школы и программы Директор учебной программы по гастроэнтерологии в Массачусетской больнице общего профиля отметил, что механическое обоснование противоопухолевого эффекта метформина убедительно.

«Метформин для профилактики рака вызывает большой интерес, в основном потому, что у людей есть доказательства того, что люди, принимающие метформин, имеют более низкий риск развития рака», – сказал Чан Endocrine Today . «Параллельно с этими данными есть экспериментальные данные, подтверждающие прямое влияние метформина на определенные пути, которые опосредуют или способствуют развитию рака. Как на животных моделях, так и на клеточных линиях было показано, что метформин может ингибировать некоторые ключевые шаги, которые важны для роста опухоли, такие как стимулирование роста клеток, подвижность, инвазия и миграция.Интерес вызван тем, что эти два потока данных объединились, чтобы подтвердить потенциал метформина в профилактике рака ».

По его словам, было выдвинуто несколько гипотез, объясняющих то, что может происходить. Наиболее известной теорией является идея о том, что метформин активирует специфическую протеинкиназу, которая подавляет сигнальный путь mTOR, который важен для метаболизма опухолевых клеток.

«В более широком смысле, есть некоторые свидетельства того, что сам инсулин – и связанные с инсулином пути метаболизма – могут способствовать развитию рака», – сказал Чан.«Итак, есть мнение, что метформин действительно модулирует инсулин и сенсибилизирует клетки к инсулину, и это также может иметь какое-то отношение к его эффектам. Я не думаю, что существует определенный механизм, который был установлен, но есть несколько потенциальных механизмов, которые могут быть правдоподобными ».

Перепрофилирование широко используемых лекарств, таких как метформин, для профилактики рака, по его словам, привлекательно по нескольким причинам.

«Во-первых, у нас есть богатый опыт использования этих препаратов», – сказал Чан.«Мы много знаем о том, что они делают, и об их побочных эффектах. С точки зрения клинической практики люди лучше знакомы с этими агентами и им удобнее их использовать. Итак, мы рассмотрели различные возможности, основанные на имеющихся доказательствах, и сосредоточились на лекарствах, которые, по-видимому, связаны с низким риском развития рака, таких как аспирин и метформин.

«Мы должны думать о метформине как о двух возможных ролях», – сказал он. «Один из них предназначен для предотвращения рака, а другой – для лечения рака.Могут быть перекрывающиеся механизмы или отдельные механизмы. Но необходимы исследования, рассматривающие оба сценария, потому что метформин играет многообещающую роль в обоих ». – Регина Шаффер

Артикул:

Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; DOI: 10.1111 / dom.12354.
Barzilai N, et al. Ячейка Метаб . 2016; DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.05.011.
Чан АТ. Ланцет Онкол . 2016; DOI: 10.1016 / S1470-2045 (16) 00006-1.
Ng TP и др. J Alzheimers Dis. 2014; DOI: 10.3233 / JAD-131901.
Tseng CH. евро J Эндокринол . 2012; DOI: 10.1530 / EJE-12-0369.

Для дополнительной информации:

Oluwaranti Akiyode, PharmD, RPh, BCPS, CDE, можно связаться в Фармацевтическом колледже Ховардского университета, 2300 Fourth Street, NW, Вашингтон, округ Колумбия 20059; электронная почта: [email protected]

Nir Barzilai, MD, находится в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна, 1300 Morris Park Ave., Белфер Билдинг, # 701, Бронкс, Нью-Йорк 10461; электронная почта: [email protected]

Эндрю Т. Чан, доктор медицины, магистр здравоохранения, можно связаться в Массачусетской больнице общего профиля, желудочно-кишечное отделение, GRJ-722, 55 Fruit St., Бостон, Массачусетс 02114; электронная почта: [email protected]

Alan J. Garber, MD, PhD, FACE, можно связаться в клинике Baylor, 6620 Main St., Suite 1100, Houston, TX 77030; электронная почта: [email protected]

Sriram Machineni, MD, , добраться до больницы общего профиля Массачусетса, 55 Fruit St., Бостон, Массачусетс 02114; электронная почта: [email protected]

Раскрытие информации: Гарбер предоставляет консультации для компаний Intarcia и Novo Nordisk. Машинени сообщает, что он работает консультантом по образованию в Ethicon, подразделении Johnson & Johnson. Акиоде, Барзилай и Чан не сообщают о раскрытии соответствующей финансовой информации.

Щелкните здесь, чтобы прочитать «Должен ли метформин быть препаратом первой линии выбора при лечении диабета 2 типа?»

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на

Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей.Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, повторите попытку позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, обратитесь по адресу [email protected]

Вернуться в Healio

Метформин: использование, взаимодействие, механизм действия

Показания

Таблетка метформина

Метформин показан в качестве дополнения к диете и упражнениям для повышения гликемического контроля у взрослых и детей 10 лет и старше с диагнозом сахарный диабет 2 типа. Наклейка

Таблетка с расширенным высвобождением метформина (XR)

Форма с пролонгированным высвобождением показана как дополнение к диете и упражнениям для улучшения гликемического контроля только у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Безопасность у детей до сих пор не определена. Наклейка

Комбинированный продукт с пролонгированным высвобождением, содержащий эмпаглифлозин, линаглиптин и метформин, был одобрен FDA в январе 2020 года для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при использовании вместе с диетой и физическими упражнениями. 22

Снижение количества неудач при разработке лекарств

Создание, обучение и проверка моделей машинного обучения с использованием структурированных наборов данных, основанных на фактических данных.

Создавайте, обучайте и проверяйте прогнозные модели машинного обучения с помощью структурированных наборов данных.

Сопутствующие состояния
Сопутствующие методы лечения
Противопоказания и предупреждения «черного ящика»

Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарств & более.

Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарств и улучшайте поддержку принятия клинических решений.

Фармакодинамика

Общие эффекты

Инсулин – важный гормон, регулирующий уровень глюкозы в крови 19 . Диабет II типа характеризуется снижением чувствительности к инсулину, что в конечном итоге приводит к повышению уровня глюкозы в крови, когда поджелудочная железа больше не может его компенсировать. У пациентов с диагнозом диабет 2 типа инсулин больше не оказывает адекватного воздействия на ткани и клетки (так называемая инсулинорезистентность) 19 , также может наблюдаться дефицит инсулина 21 .

Метформин снижает выработку глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от препаратов класса сульфонилмочевины , которые приводят к гиперинсулинемии, секреция инсулина не изменяется при использовании метформина метка .

Влияние на уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) и гликозилированного гемоглобина (HbA1c)

HbA1c – важный периодический показатель гликемического контроля, который используется для наблюдения за пациентами с диабетом.Глюкоза плазмы натощак также является полезным и важным показателем гликемического контроля. В 29-недельном клиническом исследовании субъектов с диагнозом диабет II типа метформин снижал уровни глюкозы в плазме натощак в среднем на 59 мг / дл по сравнению с исходным уровнем по сравнению со средним увеличением на 6,3 мг / дл по сравнению с исходным уровнем у субъектов, принимавших плацебо. Наклейка . Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) снизился примерно на 1,4% у субъектов, получавших метформин, и увеличился на 0,4% у субъектов, получавших только плацебо. Метка .

Механизм действия

Механизм действия метформина уникален от других классов пероральных антигипергликемических препаратов. Метформин снижает уровень глюкозы в крови за счет уменьшения выработки глюкозы в печени (глюконеогенез), уменьшения всасывания глюкозы в кишечнике и повышения чувствительности к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. Этикетка . Хорошо известно, что метформин ингибирует активность митохондриального комплекса I, и с тех пор в целом постулируется, что его мощные антидиабетические эффекты происходят через этот механизм 6,11 .Вышеупомянутые процессы приводят к снижению уровня глюкозы в крови, контролю диабета II типа и положительному влиянию на гликемический контроль.

После приема внутрь органический транспортер катионов-1 (OCT1) отвечает за захват метформина гепатоцитами (клетками печени). Поскольку этот препарат заряжен положительно, он накапливается в клетках и митохондриях из-за мембранных потенциалов через плазматическую мембрану, а также внутреннюю митохондриальную мембрану. Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I, предотвращая выработку митохондриального АТФ, что приводит к увеличению цитоплазматических соотношений АДФ: АТФ и АМФ: АТФ 6 .Эти изменения активируют AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), фермент, который играет важную роль в регуляции метаболизма глюкозы 15 . Помимо этого механизма, AMPK может активироваться лизосомным механизмом с участием других активаторов. После этого процесса увеличение соотношения АМФ: АТФ также ингибирует фермент фруктозо-1,6-бисфосфатаза , что приводит к ингибированию глюконеогенеза, а также к ингибированию аденилатциклазы и снижению продукции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) 6 , производное АТФ, используемое для передачи сигналов клеток 16 .Активированный AMPK фосфорилирует две изоформы фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, тем самым подавляя синтез жира и приводя к окислению жиров, уменьшая запасы липидов в печени и повышая чувствительность печени к инсулину 6 .

В кишечнике метформин увеличивает анаэробный метаболизм глюкозы в энтероцитах (клетках кишечника), что приводит к снижению чистого поглощения глюкозы и увеличению доставки лактата в печень. Недавние исследования также указали, что кишечник является основным местом действия метформина, и предполагают, что печень может быть не так важна для действия метформина у пациентов с диабетом 2 типа.Метформин может влиять на кишечник, способствуя метаболизму глюкозы за счет увеличения глюкагоноподобного пептида I (GLP-1), а также увеличения утилизации глюкозы кишечником 6 .

Помимо вышеуказанного пути, механизм действия метформина можно объяснить другими способами, и его точный механизм действия в последние годы активно изучается 7,9,10,11 .

Поглощение

Обычное поглощение таблетки

Абсолютная биодоступность таблетки метформина 500 мг, вводимой натощак, составляет около 50-60%.Клинические исследования однократной дозы метформина перорально в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг показывают, что отсутствует пропорциональность дозы с увеличением дозы метформина, что объясняется скорее снижением абсорбции, чем изменениями в элиминации. Метка .

При обычных клинических дозах и режимах дозирования метформина стабильные плазменные концентрации метформина достигаются в течение 24-48 часов и обычно измеряются на этикетке.

Таблетки с пролонгированным высвобождением абсорбции

После однократного перорального приема метформина с пролонгированным высвобождением Cmax достигается со средним значением 7 часов и диапазоном от 4 до 8 часов.Пиковые уровни в плазме примерно на 20% ниже по сравнению с такой же дозой обычного метформина, однако степень абсорбции обеих форм (измеренная по площади под кривой – AUC) аналогична Label .

Эффект еды

Пища снижает абсорбцию метформина, что демонстрируется снижением средней пиковой концентрации в плазме (Cmax) примерно на 40%, уменьшением площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) на 25% и увеличением времени до достижения пика на 35 минут. концентрация в плазме (Tmax) после приема 850 мг таблетки метформина, принятой во время еды, по сравнению с такой же дозой, вводимой натощак. Метка .

Хотя степень абсорбции метформина (измеряемая площадью под кривой – AUC) из таблетки с пролонгированным высвобождением метформина увеличивается примерно на 50% при приеме с пищей, никакого влияния пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдается. Пища с высоким и низким содержанием жира оказывает аналогичное влияние на фармакокинетику метформина с пролонгированным высвобождением , метка .

Объем распределения

Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после приема одной пероральной дозы метформина 850 мг в среднем составляет 654 ± 358 л. Этикетка .

Связывание с белками

Метформин незначительно связывается с белками плазмы Метка , в отличие от сульфонилмочевины, которые более чем на 90% связаны с белками 13 .

Метаболизм

Внутривенные исследования с использованием однократной дозы метформина у здоровых субъектов показывают, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается печеночному метаболизму (у людей метаболиты не обнаружены) или экскреции с желчью Метка .

Путь выведения

Этот препарат в основном выводится почками. Метка .

Почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза выше, чем клиренс креатинина, что показывает, что почечная канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После перорального приема около 90% абсорбированного метформина выводится почками в течение первых 24 часов после приема внутрь. Метка .

Период полураспада

Примерно 6.2 часа в плазме , метка и в крови, период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть компартментом распределения метки .

Клиренс

Почечный клиренс примерно в 3,5 раза больше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема примерно 90% абсорбированного лекарственного средства выводится через почки в течение первых 24 часов. Метка .

Неблагоприятные эффекты

Улучшение поддержки принятия решений и результатов исследований

Со структурированными данными о побочных эффектах, включая: предупреждений в виде черного ящика, побочные реакции, предупреждения и меры предосторожности, а также показатели заболеваемости.

Улучшите поддержку принятия решений и результаты исследований с помощью наших структурированных данных о побочных эффектах.

Токсичность

Данные по токсичности метформина (гидрохлорида) :

Пероральный LD50 (крыса): 1 г / кг; Внутрибрюшинная LD50 (крыса): 500 мг / кг; Подкожная LD50 (крыса): 300 мг / кг; Пероральный LD50 (мышь): 1450 мг / кг; Внутрибрюшинная LD50 (мышь): 420 мг / кг; Подкожная LD50 (мышь): 225 мг / кг MSDS .

Примечание о лактоацидозе

Метформин снижает усвоение лактата печенью, тем самым повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза. Метка . Сообщалось о постмаркетинговых случаях лактоацидоза, связанного с метформином, в том числе со смертельным исходом. Такие случаи имели незаметное начало и сопровождались неспецифическими симптомами, включая недомогание, миалгии, боли в животе, респираторный дистресс или повышенную сонливость.В некоторых случаях при тяжелом лактоацидозе наблюдались гипотония и резистентные брадиаритмии. Метка . Метформин-ассоциированный лактоацидоз характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови (> 5 ммоль / л), ацидозом анионной щели (без признаков кетонурии или кетонемии), а также повышенным соотношением лактат: пируват; Уровни метформина в плазме обычно были> 5 мкг / мл Метка .

Факторы риска метформин-ассоциированного лактоацидоза включают почечную недостаточность, одновременный прием некоторых лекарств (например,г. ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат), возраст 65 лет и старше, рентгенологическое исследование с контрастированием, хирургическое вмешательство и другие процедуры, гипоксические состояния (например, острая застойная сердечная недостаточность), чрезмерное употребление алкоголя и нарушение функции печени Метка .

Справка о функции почек

У пациентов с пониженной функцией почек период полувыведения метформина из плазмы и крови увеличивается, а почечный клиренс снижается. Метка .

Следует избегать назначения метформина пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин), острой / декомпенсированной сердечной недостаточностью, тяжелым заболеванием печени и в течение 48 часов после использования йодсодержащих контрастных красителей из-за риска развития лактоацидоза Этикетка . Более низкие дозы следует применять пожилым людям и лицам с пониженной функцией почек. Метформин снижает уровень глюкозы в плазме натощак, постпрандиального уровня глюкозы в крови и гликозолированного гемоглобина (HbA1c), которые являются отражением последних 8-10 недель контроля уровня глюкозы.Метформин также может оказывать положительное влияние на уровень липидов.

Справка о гипогликемии

При использовании отдельно метформин не вызывает гипогликемии, однако он может усиливать гипогликемические эффекты сульфонилмочевины и инсулина, когда они используются вместе. Метка .

Применение при беременности

Доступные данные постмаркетинговых исследований не показали четкой связи метформина с серьезными врожденными дефектами, выкидышем или неблагоприятными исходами для матери или плода при приеме метформина во время беременности.Несмотря на это, вышеупомянутые исследования не могут окончательно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с метформином, из-за методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и непоследовательность исследовательских групп Метка .

Использование в сестринском деле

Ограниченное количество опубликованных исследований показывает, что метформин присутствует в материнском молоке. Недостаточно информации, чтобы подтвердить влияние метформина на грудного ребенка, и нет данных о влиянии метформина на выработку молока.Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в метформине и любые возможные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка. Метка .

Пути действия
Недоступно
Фармакогеномные эффекты / побочные эффекты
Недоступно

Механизм действия метформина: история двух сайтов

Метформин (диметилбигуанид) используется в качестве современного фармакологического средства первой линии для лечения диабета 2 типа (СД2) практически во всех руководствах и рекомендациях по всему миру.Известно, что антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием выработки глюкозы в печени, и, следовательно, печень, по-видимому, является основным участком функции метформина. Однако в этом выпуске журнала Diabetes Care Fineman и его коллеги (1) демонстрируют удивительные результаты своих клинических испытаний, которые предполагают, что основной эффект метформина проявляется в кишечнике человека.

Метформин – это пероральный препарат, используемый для снижения концентрации глюкозы в крови у пациентов с СД2, особенно у пациентов с избыточным весом и ожирением, а также у пациентов с нормальной функцией почек.Фармакологически метформин относится к классу бигуанидов противодиабетических препаратов. Историю бигуанидов можно проследить по использованию Galega officinalis (широко известного как galega) для лечения диабета в средневековой Европе (2). Гуанидин, активный компонент галеги, является исходным соединением, используемым для синтеза бигуанидов. Среди трех основных бигуанидов, введенных для лечения диабета в конце 1950-х годов, метформин (рис. 1 A ) имеет более высокий профиль безопасности и хорошо переносится.Два других бигуанида, фенформин и буформин, были отменены в начале 1970-х годов из-за риска лактоацидоза и повышенной сердечной смертности. Заболеваемость лактоацидозом при применении метформина в терапевтических дозах редка (менее трех случаев на 100 000 пациенто-лет) и не выше, чем при терапии неметформином (3). Основные клинические преимущества метформина включают специфическое снижение выработки глюкозы в печени с последующим улучшением периферической чувствительности к инсулину и значительную сердечно-сосудистую безопасность, но без увеличения секреции островкового инсулина, увеличения веса или риска гипогликемии.Более того, метформин также показал преимущества в снижении риска рака и улучшении прогноза рака (4,5), а также в противодействии сердечно-сосудистым осложнениям, связанным с диабетом (6).

Рисунок 1

Механизмы действия метформина в организме человека. A : Химическая структура гуанидина и метформина (диметилбигуанид). Схематические диаграммы, показывающие фармакокинетику Met XR ( B ) и Met DR ( C ) при пероральном введении и лежащие в основе механизмы их соответствующих антигипергликемических эффектов.Bio-Avail., Биодоступность; HGP – выход глюкозы в печени; LG Accum., Скопление в нижнем кишечнике; Встретил GLP, способность метформина снижать глюкозу; ?, неизвестный.

Хотя метформин широко прописывался пациентам с СД2 более 50 лет и был признан безопасным и эффективным как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими пероральными антидиабетическими средствами и инсулином, механизм действия метформина изучен лишь частично и остается спорный. У млекопитающих пероральная биодоступность метформина составляет ~ 50%, он всасывается через верхнюю часть тонкой кишки (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) (7), а затем доставляется в печень, циркулирует практически в несвязанном виде и, наконец, выводится почками.Обратите внимание, что метформин не метаболизируется и поэтому остается неизменным на протяжении всего пути в организме. Концентрация метформина в печени в 3-5 раз выше, чем в воротной вене (40-70 мкмоль / л) после однократной терапевтической дозы (20 мг / кг / день у людей или 250 мг / кг / день у мышей). (3,8), а метформин в общей циркуляции составляет 10–40 мкмоль / л (8). Поскольку антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием выработки глюкозы в печени, а концентрация метформина в гепатоцитах намного выше, чем в крови, предполагается, что печень является основным участком функции метформина.Действительно, печень была в центре внимания большинства исследований метформина, и предполагаемые механизмы действия метформина включают активацию AMPK через печеночную киназу B1 и снижение энергетического заряда (9,10), ингибирование глюкагона. индуцировал продукцию цАМФ путем блокирования аденилатциклазы (11), увеличения соотношения АМФ / АТФ за счет ограничения NADH-кофермента Q оксидоредуктазы (комплекс I) в митохондриальной цепи переноса электронов (12) (хотя и при высоких концентрациях метформина, ∼5 ммоль / L), а в последнее время – снижение метаболизма лактата и глицерина до глюкозы за счет окислительно-восстановительного изменения путем ингибирования митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы (13).

Примечательно, что оставшиеся ∼50% метформина, который не всасывается, накапливается в слизистой оболочке кишечника дистального отдела тонкой кишки в концентрациях в 30–300 раз больше, чем в плазме (14), и в конечном итоге выводится с калом. . Однако у людей действие метформина на кишечник остается в значительной степени неясным, хотя в экспериментах на животных было выдвинуто несколько предложений, включая замедленное всасывание глюкозы в кишечнике (15), увеличение выработки лактата энтероцитами (15), усиление секреции желудочно-кишечных гормонов или пептидов, содержащих глюкагон. таких как пептид 1 (16), метаболизм желчных кислот (17) и потенциальная роль кишечной микробиоты (18).Интересно, что Cabreiro et al. (19) недавно продемонстрировали, что метформин регулирует системный метаболизм и замедляет старение у Caenorhabditis elegans , изменяя микробный метаболизм фолиевой кислоты и метионина, что подразумевает важную роль метформина в кишечной микробиоте, влияющей на системный метаболизм у высших организмов, таких как люди. Теперь Fineman и его коллеги (1) предложили клинические доказательства того, что основной эффект метформина находится в кишечнике человека. В своем отчете они описали новую формулировку метформина, а именно метформин с отсроченным высвобождением (Met DR).Эти таблетки метформина содержат ядро ​​гидрохлорида метформина с немедленным высвобождением, покрытое запатентованной энтеросолюбильной оболочкой, которая предназначена для задержки высвобождения метформина до тех пор, пока pH не достигнет 6,5 в дистальном отделе тонкой кишки или за ее пределами, где абсорбция метформина очень низкая. Таким образом, биодоступность лекарственного средства будет значительно снижена по сравнению с доступными в настоящее время составами метформина Met IR (немедленное высвобождение) и Met XR (пролонгированное высвобождение), и, следовательно, можно добиться поразительного контраста концентраций метформина в кишечнике и плазме. .Воспользовавшись этим, они выдвинули гипотезу, что воздействие метформина на кишечник, но не кровообращение, составляет большую часть его антигипергликемического эффекта.

Чтобы проверить эту гипотезу, Fineman и его коллеги (1) провели два исследования. Исследование 1 представляло собой рандомизированное четырехпериодное перекрестное фармакокинетическое исследование с участием 20 субъектов (ИМТ 25–35 кг / м 2 ), и каждый субъект в рандомизированной последовательности получал однодневную дозу для каждого из четырех курсов лечения: 500 мг Met DR BID, 1000 мг Met DR BID, 1000 мг Met IR BID и 2000 мг Met XR QD.Обработки были разделены перерывом от 3 до 7 дней. Концентрации метформина в плазме измеряли в течение 36,5-часового периода (включая пять стандартизированных приемов пищи). Фармакокинетические параметры определяли с помощью некомпартментного анализа. Исследование 1 было построено так, чтобы иметь 90% -ную мощность для обнаружения разницы площади под кривой не менее 25% между 1000 мг Met DR BID и 2000 мг Met XR QD. Исследование 2 было фазой 2, 12-недельное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, дозозависимое исследование, проведенное с участием 240 пациентов с СД2, и субъекты были рандомизированы в шесть групп лечения, состоящих из плацебо или 600, 800 или 1000 мг Met DR 1 раз в сутки. утром или 1000 или 2000 мг Met XR QD вечером (положительные отзывы).Первичной конечной точкой было изменение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) через 4 недели лечения, а вторичными конечными точками были изменения уровня глюкозы в плазме крови через 4, 8 и 12 недель лечения. Соответственно, также измерялись метформин натощак (1, 2, 3, 4, 8 и 12 неделя) и уровень HbA 1c в плазме и лактат (12 неделя). Размер выборки из 40 субъектов на группу обеспечил ~ 80% мощности для обнаружения разницы в значениях FPG на 4 неделе между по крайней мере одной группой Met DR и плацебо. Результаты оказались ожидаемыми (рис.1 B и C ). В исследовании 1 биодоступность Met DR BID составляла ~ 50% (1000 мг) от биодоступности Met IR и Met XR после однодневной дозы. В исследовании 2, во-первых, как Met DR, так и Met XR показали четкую доза-ответ, а во-вторых, все методы лечения Met DR (600, 800 или 1000 мг QD) вызвали не только статистически значимое, клинически значимое и устойчивое снижение ГПН. более 12 недель по сравнению с плацебо, но также более сильное снижение ГПН, чем у Met XR (1000 мг QD), в то время как концентрации метформина в плазме были намного ниже, чем у Met XR.В результате у Met DR было обнаружено примерно 40% -ное увеличение глюкозоснижающей способности по сравнению с Met XR (рис. 1 B ). В-третьих, уровни лактата в плазме были значительно снижены в группах Met DR, хотя они были в пределах нормы во всех группах. В-четвертых, изменения HbA 1c за вычетом плацебо соответствовали изменениям ГПН. Кроме того, как и доступный в настоящее время метформин, Met DR в целом хорошо переносился, а нежелательные явления соответствовали опубликованной информации о назначениях.

Эти наблюдения Fineman и его коллег (1) важны, потому что они впервые продемонстрировали на людях, что эффект метформина, избирательно смещенный в сторону кишечника, на самом деле даже сильнее, чем системный эффект, когда печеночный эффект считается доминирующим и, следовательно, концептуально предположил, что кишечник является основным местом действия метформина. Демонстрация ясна и прямолинейна, и результаты могут иметь большое влияние не только на наше понимание механизма действия метформина у людей, но и на будущую терапию метформином в клинике, например, с использованием метформина, высвобождаемого из кишечника (Met DR) вместо нынешнего. рецептура (Met XR).Кроме того, достижение низкой экспозиции метформина в плазме с помощью Met DR может быть особенно полезно у пациентов с состояниями, которые увеличивают опасный для жизни риск метформин-ассоциированного лактоацидоза, включая почечную недостаточность, сердечную дисфункцию, печеночную недостаточность или интеркуррентные заболевания, такие как обезвоживание. Несмотря на сильные стороны, обсуждаемые здесь, по признанию авторов, их статья все еще имеет ограничения. Во-первых, исследование эффективности определения дозировки, проведенное Файнманом и его коллегами, было краткосрочным (12 недель), хотя оно кажется достаточно продолжительным для статьи.По-прежнему требуется более длительное исследование, чтобы более тщательно изучить безопасность, переносимость и побочные эффекты Met DR для будущего клинического применения. Во-вторых, неизвестен механизм, лежащий в основе поразительного действия Met DR. Как кишечник влияет на все тело? И участвует ли печень в кишечном механизме метформина? Результаты, полученные Fineman и его коллегами, не могут исключить системный эффект, потому что биодоступность Met DR не равна нулю, несмотря на то, что она низкая. Фактически, вполне вероятно, что определенное значение системного воздействия может иметь важное значение для действия метформина.Тем не менее, метформин все еще работает даже после того, как кишечное воздействие устраняется внутривенным введением (13), что указывает на то, что воздействие на кишечник можно обойти из-за снижения глюкозоснижающего эффекта метформина. Тем не менее Fineman и его коллеги (1) разработали новый метформин Met DR, высвобождающий кишечник, и впервые продемонстрировали, что основной эффект метформина проявляется в кишечнике человека, по крайней мере, при пероральном введении. В конечном счете, эти интересные результаты предложили не только концептуальный прогресс в понимании механизма действия метформина у людей, но и нижний кишечник как многообещающую цель для будущих исследований метформина.

Информация о статье

Двойственность интересов. О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

  • © Американская диабетическая ассоциация, 2016 г. Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена.

Ссылки

  1. Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, et al. Основной глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз.Уход за диабетом 2016; 39: 198–205

Отличия, сходства и что лучше для вас

Обзор лекарств и основные отличия | Условия лечения | Эффективность | Страхование и сравнение стоимости | Побочные эффекты | Лекарственные взаимодействия | Предупреждения | FAQ

Метформин – это обычно назначаемое лекарство для лечения сахарного диабета 2 типа.Это противодиабетический агент, который принадлежит к классу препаратов, известных как бигуаниды. Он работает, уменьшая выработку глюкозы (сахара в крови) в печени, уменьшая всасывание глюкозы в кишечнике и повышая чувствительность к инсулину. Метформин улучшает чувствительность к инсулину за счет увеличения поглощения глюкозы тканями организма.

Сахарный диабет 2 типа диагностируется, когда организм становится устойчивым к воздействию инсулина. Инсулин – это важный гормон, вырабатываемый поджелудочной железой и используемый для транспортировки глюкозы в клетки организма для получения энергии.Когда организм не может использовать инсулин должным образом, уровень сахара в крови повышается, что может вызвать повреждение кровеносных сосудов и нервов. Без надлежащего лечения диабет может привести к осложнениям и повреждению таких органов, как сердце и почки.

Метформин доступен в форме немедленного (IR) и расширенного высвобождения (ER). Хотя обе формы метформина содержат один и тот же активный ингредиент, их принимают по-разному. У них также есть некоторые отличия в побочных эффектах.

Каковы основные различия между метформином и метформином ER?

Метформин или гидрохлорид метформина – это общее название глюкофага.Метформин с немедленным высвобождением обычно дозируется в виде таблетки по 500 мг, которую принимают дважды в день во время еды. Также существует таблетка на 850 мг, которую можно принимать один раз в день. Максимальная доза метформина составляет 2550 мг в сутки в несколько приемов. Метформин может лечить диабет 2 типа как у взрослых, так и у детей.

Метформин ER также известен под торговой маркой Glucophage XR. Это расширенная версия метформина, которую нужно принимать только один раз в день во время еды. Максимальная общая суточная доза метформина ER составляет 2000 мг.В отличие от метформина с немедленным высвобождением, метформин ER показан только взрослым с диабетом 2 типа. Он также имеет меньше побочных эффектов и действует дольше, чем обычный метформин.

СВЯЗАННЫЕ: Подробная информация о метформине | Метформин ЕР реквизиты

Основные различия между метформином и метформином ER
Класс препарата Бигуанид Бигуанид
Бренд / родовой статус Доступна общая версия Доступна общая версия
Что такое торговая марка? Глюкофаг Glucophage XR, Fortamet, Glumetza
В какой форме (формах) находится препарат? Таблетка для перорального применения Таблетка для перорального применения расширенного выпуска
Какая стандартная дозировка? 500 мг два раза в день или 850 мг один раз в день во время еды 500 мг один раз в сутки с ужином
Как долго длится стандартное лечение? Долгосрочное лечение диабета Долгосрочное лечение диабета
Кто обычно принимает это лекарство? Взрослые и дети от 10 лет и старше Взрослые

Состояния, леченные метформином и метформином ER

И метформин, и метформин ER одобрены FDA для лечения сахарного диабета 2 типа.По данным Американской диабетической ассоциации (ADA), метформин является препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа. У пациентов с A1c менее 9% на момент постановки диагноза метформин следует начинать как монотерапию в соответствии со Стандартами медицинской помощи при диабете. Метформин может помочь улучшить гликемический контроль и, в конечном итоге, предотвратить осложнения, которые могут возникнуть при диабете.

Метформин можно использовать не только для лечения диабета 2 типа, но и не по назначению. Людям с предиабетом и высоким уровнем глюкозы в плазме натощак (ГПН) можно рекомендовать метформин для предотвращения развития диабета.Метформин рекомендуется, когда уровень сахара в крови не регулируется только с помощью диеты и физических упражнений.

Метформин также может использоваться не по назначению для лечения гестационного сахарного диабета. Этот тип диабета встречается у беременных, предрасположенных к диабету. Однако обычно сначала пробуют инсулин.

Метформин также изучался для лечения синдрома поликистозных яичников (POCS). Этот синдром характеризуется дисбалансом половых гормонов, что может привести к кистам яичников, изменениям менструального цикла, проблемам с беременностью, акне и инсулинорезистентности.Метформин может быть назначен для снижения инсулинорезистентности, снижения уровня тестостерона и улучшения менструального цикла, а также фертильности.

Использование антипсихотических препаратов, таких как оланзапин, рисперидон и клозапин, может привести к увеличению веса. Согласно некоторым исследованиям, метформин эффективен для лечения увеличения веса, вызванного антипсихотиками. В одном обзоре было обнаружено, что метформин помог снизить индекс массы тела (ИМТ), массу тела и инсулинорезистентность по сравнению с плацебо у пациентов с набором веса, вызванным антипсихотиками.

Ведение сахарного диабета 2 типа Есть Есть
Профилактика сахарного диабета 2 типа Не по назначению Не по назначению
Сахарный диабет беременных Не по назначению Не по назначению
Синдром поликистозных яичников Не по назначению Не по назначению
Увеличение веса за счет антипсихотической терапии Не по назначению Не по назначению

Метформин или метформин ER более эффективны?

На основании исследований, сравнивающих метформин и метформин ER при сахарном диабете 2 типа, было обнаружено, что метформин ER сравним по эффективности с метформином.Фактически, метформин ER может превосходить обычный метформин благодаря более низкому профилю побочных эффектов и простоте использования. Люди с сахарным диабетом 2 типа могут быть более склонны принимать таблетки метформина один раз в день, а не два раза в день.

В одном рандомизированном клиническом исследовании было обнаружено, что метформин ER более эффективен, чем метформин IR, при лечении пациентов с диабетом 2 типа. Те, кто принимал метформин ER, продемонстрировали лучший гликемический контроль и метаболизм липидов по сравнению с метформином IR.

Другое рандомизированное двойное слепое исследование показало, что метформин ER, принимаемый один раз в сутки, имел такую ​​же эффективность и безопасность, как и обычный метформин. Кроме того, исследование отметило преимущество приема метформина ER один раз в день. И метформин, и метформин ER улучшили уровень HbA1c в течение 24 недель у субъектов, которые никогда не пробовали какое-либо другое лечение своего диабета.

Метформин с пролонгированным высвобождением может быть предпочтительнее метформина с немедленным высвобождением. Было показано, что он лучше переносится, хотя может быть дороже, чем таблетки с немедленным высвобождением.При выборе варианта лечения сахарного диабета 2 типа важно проконсультироваться с врачом.

Охват и сравнение стоимости метформина и метформина ER

Метформин – это генерическая версия глюкофага. Общий метформин покрывается частью D Medicare и большинством планов страхования. Глюкофаж торговой марки может быть довольно дорогим и стоить в среднем более 150 долларов в розницу. Эта стоимость может быть уменьшена, если принести в аптеку дисконтную карту SingleCare.Карта метформина SingleCare может снизить стоимость 30-дневного запаса генерического метформина немедленного высвобождения до 4 долларов.

Почти все программы Medicare и страховые планы покрывают непатентованный метформин ER. Фирменный Glucophage XR может стоить около 80 долларов в зависимости от аптеки, в которую вы идете. С купонной картой SingleCare генерический метформин ER можно приобрести всего за 4 доллара за 30-дневный запас таблеток метформина ER для приема один раз в день. Даже со страховкой SingleCare может предложить более низкую цену. Обратитесь в свою аптеку, чтобы узнать, можете ли вы воспользоваться более выгодной скидкой с SingleCare.

Получите дисконтную карту по рецепту SingleCare

Обычно покрывается страховкой? Есть Есть
Обычно покрывается Medicare? Есть Есть
Стандартная дозировка Таблетки по 500 мг (количество 60 таблеток) Таблетки по 500 мг (количество 30 таблеток)
Стандартная доплата Medicare $ 0–8 $ 0–8
Стоимость SingleCare $ 4 $ 4

Общие побочные эффекты метформина vs.метформин ER

Метформин вызывает побочные эффекты, влияющие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Эти побочные эффекты включают диарею, тошноту, рвоту, газы (метеоризм), расстройство желудка и дискомфорт в животе или расстройство желудка. Метформин IR также часто вызывает усталость или недостаток энергии (астению), а также головные боли.

Метформин ER имеет меньше побочных эффектов по сравнению с метформином. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с метформином ER, являются диарея, тошнота и рвота. Метформин ER также может вызывать запоры у некоторых людей.Хотя метформин ER может вызывать другие побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как расстройство желудка и метеоризм, эти побочные эффекты возникают не так часто, как при приеме обычного метформина.

Другие побочные эффекты, которые могут возникать при приеме метформина и метформина ER, включают головокружение, дурноту и нарушение вкуса. Другие более серьезные побочные эффекты метформина и метформина ER включают повреждение печени и гипогликемию (низкий уровень сахара в крови).

Побочный эффект Применимо? Частота Применимо? Частота
Диарея Есть 53% Есть 10%
Тошнота или рвота Есть 26% Есть 7%
Метеоризм Есть 12% Есть 1% -5%
Астения Есть 9%
Расстройство желудка Есть 7% Есть 1% -5%
Расстройство желудка Есть 6% Есть 1% -5%
Головная боль Есть 6% Есть 1% -5%
Запор Есть 1% -5%
Нарушение вкуса Есть 1% -5% Есть 1% -5%
Головокружение / дурноту Есть 1% -5% Есть 1% -5%

Это не полный список.Проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом о возможных побочных эффектах.
Источник: DailyMed (метформин), DailyMed (метформин ER)

.

Лекарственные взаимодействия метформина и метформина ER

Метформин и метформин ER могут взаимодействовать с несколькими различными лекарствами. Взаимодействие с лекарствами часто приводит к изменениям уровня глюкозы в крови, повышенному риску лактоацидоза или накоплению метформина в крови, что может увеличить риск побочных эффектов.

Прием метформина с препаратами, называемыми ингибиторами карбоангидразы, может увеличить риск лактоацидоза, потенциально опасного для жизни состояния из-за слишком большого количества лактата в организме.Эти препараты включают, среди прочего, топирамат и ацетазоламид.

Такие препараты, как долутегравир, циметидин и ранолазин, могут снижать клиренс метформина. Это может привести к высокому уровню метформина в крови и увеличить риск побочных эффектов.

Другие препараты, такие как диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, эстрогены, оральные контрацептивы и блокаторы кальциевых каналов, могут влиять на контроль глюкозы. Прием любого из этих лекарств с метформином может привести к гипергликемии (опасно высокому уровню сахара в крови).Использование инсулина, сульфонилмочевины или глинида с метформином может вызвать повышенный риск гипогликемии.

Это может быть не полный список всех возможных взаимодействий с лекарствами. Проконсультируйтесь с врачом по поводу всех принимаемых вами лекарств.

Предупреждения относительно метформина по сравнению с метформином ER

Метформин в редких случаях может вызывать лактоацидоз. Лактоацидоз возникает, когда в крови слишком много лактата. Это состояние может привести к низкому кровяному давлению, переохлаждению и даже смерти.Другие симптомы лактоацидоза включают необычную слабость, диарею, боль в животе и судороги. При появлении этих симптомов немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Метформин может снизить уровень витамина B12 в организме. Со временем это может привести к дефициту витамина B12. При длительном приеме метформина следует контролировать уровень витамина B12 каждые 2–3 года.

Метформин, хотя и редко, может вызывать гипогликемию, если принимать его вместе с инсулином или стимуляторами секреции инсулина, такими как глипизид или репаглинид.В редких случаях метформин может вызывать гипогликемию при приеме с алкоголем или неправильной диетой.

Часто задаваемые вопросы о метформине и метформине ER

Что такое метформин?

Метформин – это лекарство, отпускаемое по рецепту, одобренное для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослых и детей в возрасте от 10 лет и старше. Метформин немедленного высвобождения обычно принимают два раза в день во время еды. Это считается лечением первой линии при диабете 2 типа в сочетании с соответствующей диетой и тренировками.

Что такое метформин ER?

Метформин ER – форма метформина с расширенным высвобождением. Он также известен под торговыми марками Glucophage XR, Glumetza или Fortamet. Метформин ER действует дольше обычного метформина и имеет меньше побочных эффектов. Его назначают один раз в день во время ужина.

Являются ли метформин и метформин ER одним и тем же?

Нет. Метформин и метформин ER – это не одно и то же. Метформин – это версия с немедленным выпуском, а метформин ER – версия с расширенным выпуском.Метформин одобрен для лечения диабета 2 типа у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше, тогда как метформин ER одобрен только для лечения диабета 2 типа у взрослых.

Лучше ли метформин и метформин ER?

Метформин ER считается лучшим вариантом, поскольку его нужно принимать только один раз в день. Он аналогичен или более эффективен, чем метформин, и с меньшей вероятностью вызывает определенные побочные эффекты.

Могу ли я использовать метформин и метформин ER во время беременности?

Метформин можно использовать во время беременности, если преимущества перевешивают риски.Исследования на животных показывают, что не оказывает вредного воздействия на плод. Однако нельзя исключать риск врожденных дефектов. Поговорите с врачом, чтобы узнать, подходит ли метформин во время беременности или кормления грудью.

Могу ли я использовать метформин и метформин ER с алкоголем?

Обычно не рекомендуется принимать метформин или метформин ER вместе с алкоголем. Употребление алкоголя может изменить уровень сахара в крови, что приведет к повышенному риску гипергликемии или гипогликемии.

Что означает метформин HCl ER?

Metformin HCl ER содержит гидрохлорид метформина в составе с пролонгированным высвобождением.

Является ли метформин ER тем же, что и Glucophage XR?

Metformin ER содержит те же активные ингредиенты, что и Glucophage XR. Метформин ER – это общее название Glucophage XR.

Преимущества метформина для здоровья: почему они, вероятно, выйдут за рамки диабета 2 типа

«Метформин настолько популярен, потому что он недорогой и может снизить уровень глюкозы и A1C [средний уровень сахара в крови за три месяца] в большей степени по сравнению с другими лекарствами от диабета», – говорит ДокторГрибелера.

В обзоре, опубликованном в июле 2014 года в журнале Journal of Research in Medical Sciences , сообщается, что метформин на 30 процентов более эффективен в снижении риска смерти и осложнений, чем инсулин, глибенкламид и хлорпропамид, которые являются препаратами сульфонилмочевины, относящимися к классу диабета. наркотики.

СВЯЗАННЫЙ: Как лечить диабет изнутри

Метформин обычно является частью плана поддержки диабета и работает в сочетании со здоровым питанием и режимом физических упражнений.По данным клиники Майо, его обычно принимают дважды в день во время еды, и может потребоваться от одной недели до двух месяцев, чтобы увидеть улучшение сахара в крови.

Торговые наименования метформина

Метформин доступен под торговыми марками Fortamet, Glucophage, Glumetza и Riomet, согласно MedlinePlus. По данным MedlinePlus, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение метформина только для людей с диабетом 2 типа. Также было показано, что это полезная профилактическая мера для людей с риском развития заболевания и людей с преддиабетом, который является предшественником диабета 2 типа, хотя FDA еще не одобрило метформин для этих целей.

Стоимость метформина

Сьюзан Л. Бессер, доктор медицины, дипломат Американского совета по медицине ожирения и врач первичного звена медицинского центра Mercy в Оверли, штат Мэриленд, говорит, что метформин широко доступен, хотя и по рецепту. и относительно доступен. Грибелер говорит, что в некоторых регионах трехмесячная поставка может стоить всего 10 долларов. Также известно, что он безопасен с минимальными побочными эффектами. Исследователи, написавшие обзор, опубликованный в августе 2017 года в журнале Drug Design, Development, and Therapy , сообщили, что он имеет «хороший профиль безопасности и связан с низкой стоимостью».”

СВЯЗАННЫЙ: Вызывает ли метформин потерю веса? Что нужно знать перед приемом

Изученные преимущества метформина для предотвращения осложнений диабета 2 типа

Метформин назначается для лечения высокого уровня сахара в крови, но исследователи обнаружили, что он имеет много других преимуществ, которые можно предложить пациентам с диабетом 2 типа и может снизить риск нескольких других проблем со здоровьем, в том числе:

  • Рак В исследовании, опубликованном в Gastroenterology , участники имели на 62% меньший риск рака поджелудочной железы при приеме метформина.В исследовании также сообщается, что лекарство может помочь замедлить распространение клеток рака толстой кишки, груди, яичников, простаты и легких, возможно, из-за его антиоксидантной активности.
  • Инсульт В исследовании, опубликованном в феврале 2014 года в журнале Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases , наблюдали за пациентами с диабетом 2 типа в течение четырех лет и обнаружили, что у 9,2 процента тех, кто принимал метформин, был инсульт, по сравнению с 17,5 процентами тех, кто принимал метформин. кто не брал.
  • Деменция Метформин может снизить риск развития деменции, которой подвержены люди с диабетом 2 типа, согласно исследованию, опубликованному в октябре 2014 года в журнале The Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences, and Medical Sciences . Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции, на которую, по оценкам, приходится от 60 до 80 процентов случаев деменции, отмечает Ассоциация Альцгеймера.
  • Проблемы с сердцем Обзор, опубликованный в августе 2017 года в журнале Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases , показал, что метформин помогает защитить от коронарных событий и сердечной недостаточности. «Метформин также может улучшить профиль [человека] холестерина», – говорит Грибелер. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), люди с диабетом в 2 раза чаще умирают от болезней сердца, чем люди без диабета.
  • Диабет 1 типа Метформин может помочь контролировать уровень сахара в крови при втором наиболее распространенном типе диабета 1 типа, особенно у людей с избыточным весом или ожирением. В небольшом годовом исследовании, опубликованном в 2018 году в BMC Endocrine Disorders , у людей, получавших метформин и инсулиновую терапию, наблюдались более низкие уровни глюкозы, снижение маркеров метаболического синдрома и меньшая зависимость от инсулина по сравнению с участниками, получавшими только инсулин. Хотя вышеупомянутые улучшения здоровья произошли независимо от изменений веса и уровня липидов в крови, авторы исследования сообщили, что в среднем люди в группе метформина и инсулина теряли больше веса, чем группа, принимавшая только инсулин.Тем не менее, поскольку исследование было небольшим и относительно краткосрочным, необходимы дополнительные исследования.
  • Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) Метформин также потенциально полезен для вашего зрения. Фактически, лекарства от диабета могут снизить риск AMD на 58 процентов, согласно ретроспективному исследованию, опубликованному в апреле 2019 года в журнале Investigative Ophthalmology and Visual Science . По данным Национального института глаз, AMD является наиболее частой причиной слепоты среди людей в возрасте 50 лет и старше.В ходе исследования исследователи обнаружили, что метформин, но не другие лекарства (такие как ингибиторы DPP-4, СИОЗС, антидепрессанты и статины), были связаны с уменьшением вероятности развития AMD.

СВЯЗАННЫЕ: Как связаны диабет и болезнь сердца

Потенциальные преимущества метформина помимо лечения диабета 2 типа

Все больше и больше исследований показывают, что преимущества этого лекарства не предназначены только для людей с диабетом 2 типа. Грибелер говорит, что, хотя метформин разрешен только для лечения диабета 2 типа, он используется не по назначению для лечения снижения веса, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), бесплодия, профилактики диабета, предотвращения осложнений при беременности и ожирения.

Было показано, что он оказывает положительное влияние на следующие проблемы со здоровьем у людей без диабета:

Остеоартрит Согласно исследованию , опубликованному в мае 2019 года в журнале Arthritis Research and Therapy , метформин может помочь людям с ожирением и остеоартроз. Исследователи обнаружили, что метформин помогает людям терять хрящи в меньшей степени, чем те, кто не принимал метформин, и они заметили, что лекарство снижает риск участников нуждаться в полной замене коленного сустава, что является возможным осложнением этого состояния здоровья.

СВЯЗАННЫЕ С: Диабетическое лекарство может защитить от остеоартрита Повреждение колена

Болезнь Альцгеймера Исследование, опубликованное в апреле 2017 года в Болезнь Альцгеймера и связанные с ней расстройства с участием 20 человек без диабета 2 типа, показало, что метформин улучшает навыки исполнительной функции, обучение , память и внимание. Однако рандомизированное контролируемое исследование было коротким (восемь недель) и небольшим (всего 21 участник), поэтому необходимы дополнительные исследования.

Ожирение Было показано, что метформин приводит к потере веса среди людей с диабетом 2 типа, по данным Mayo Clinic, поэтому исследователи интересовались, будут ли результаты аналогичными для людей без диабета.«Было проведено несколько исследований, согласно которым, когда люди [не страдающие диабетом, но] имеют избыточный вес, принимают метформин, он помогает сбросить вес», – говорит доктор Бессер.

В исследовании, опубликованном в журнале Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes , в течение шести месяцев метформином лечились 154 человека, у которых не было диабета. Участники исследования потеряли в среднем почти 13 фунтов (фунтов), и исследователи обнаружили, что это лекарство помогает людям с избыточным весом и ожирением, страдающим инсулинорезистентностью, повышая их чувствительность к гормону.Инсулинорезистентность увеличивает риск набора веса, отмечает клиника Мэйо.

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, опубликованный в декабре 2018 года в журнале Endocrine , также показал, что метформин может помочь сбросить вес людям с ожирением. «Я использовал [метформин] для лечения ожирения – для некоторых с нормальным сахаром, для некоторых с преддиабетом – и это помогает», – говорит Бессер. «Это не конец всего, это не чудодейственное средство, но, похоже, это помогает». Она говорит, что следует ожидать лишь небольшого снижения веса, 10 или 15 фунтов, но этого может быть достаточно, чтобы вдохновить людей оставаться на пути похудания.«Этого достаточно, чтобы начать работу, и для любого, у кого достаточно избыточный вес, любая потеря веса обнадеживает и заставляет их продолжать двигаться вперед», – говорит Бессер.

СВЯЗАННЫЕ: 6 надежных способов похудеть для лечения диабета и здоровья сердца

Артрит Исследование, опубликованное в 2019 году в журнале Current Rheumatology Reviews , показало, что метформин может защитить кости, особенно на ранних стадиях ревматоидного артрита, и уменьшить воспаление. «Я подозреваю, что это потому, что метформин может оказывать противовоспалительное действие», – говорит Бессер.

СПКЯ Метформин может способствовать овуляции у женщин, не страдающих ожирением, с СПКЯ, которое, как и диабет 2 типа, связано с инсулинорезистентностью, согласно статье, опубликованной в июне 2014 года в журнале Annals of Translational Medicine . «Диабет не вызывает СПКЯ, но люди с СПКЯ имеют более высокий риск развития диабета», – говорит Бессер. Она использовала метформин для лечения людей с СПКЯ, паре из которых удалось забеременеть после того, как они начали его принимать. По данным клиники Майо, метформин может также улучшить показатели фертильности у женщин с СПКЯ.

СВЯЗАННЫЕ С: Подробное руководство по вариантам лечения СПКЯ

Итог по использованию метформина для лечения заболеваний

Хотя FDA одобрило только метформин для лечения диабета 2 типа, исследования показывают, что он может помочь с множеством другие преимущества для здоровья людей с диабетом или без него. Фактически, согласно списку исследований на веб-сайте журнала Frontiers , в дополнение к перечисленным выше состояниям здоровья метформин в настоящее время исследуется как способ лечения этих проблем:

  • Старение
  • Метаболизм условия
  • Воспаление

Дополнительный отчет Лоры Макардл.

метформин, лекарство от диабета, разработанное из французской сирени

Метформин – наиболее широко используемый препарат для лечения диабета 2 типа во всем мире. В Австралии примерно две трети пациентов с сахарным диабетом 2 типа назначают метформин либо отдельно, либо в сочетании с другими таблетками, либо с инъекциями инсулина.

Наряду с диетой и физическими упражнениями метформин считается препаратом первого выбора для улучшения контроля глюкозы при диабете 2 типа.

Метформина гидрохлорид – это научное или родовое название активного ингредиента в таблетках, продаваемых в Австралии под 40 различными патентованными или торговыми наименованиями.

История

Метформин был первоначально разработан из природных соединений, обнаруженных в растении Galega officinalis , известном как французская сирень или козья рута.

Синтетические бигуаниды были разработаны в 1920-х годах в Германии, но их использование было ограничено из-за побочных эффектов. Однако в 1940-х годах французский врач Жан Стерн исследовал новый бигуанид, названный диметилбигуанидом или метформином. В то время его изучали для лечения гриппа, но Стерн признал, что он обладает понижающими глюкозу свойствами.Он предложил назвать его глюкофагом, что означает «поедатель глюкозы», – название, с которым он до сих пор ассоциируется в коммерческих целях.

Метформин используется для лечения диабета с конца 1950-х годов. Теперь он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, необходимых для базовой системы здравоохранения.

Как это работает?

Инсулин подавляет выработку глюкозы печенью. Одна из причин, по которой уровень глюкозы остается высоким у людей с диабетом 2 типа, связана с недостатком инсулина.Печень продолжает неправильно вырабатывать большое количество глюкозы, даже когда уровень глюкозы уже высок.

Французский врач впервые применил метформин для лечения диабета и предложил назвать его глюкофагом, что означает поедатель глюкозы. с shutterstock.com

Метформин способен снижать выработку глюкозы печенью примерно на одну треть с помощью механизмов, которые еще предстоит полностью понять. При правильном приеме он снижает HbA1c, маркер контроля глюкозы, примерно на 0.От 5% до 1%.

Кто им пользуется?

Метформин показан только для снижения уровня глюкозы у людей с диабетом 2 типа. Однако он также используется не по назначению (когда лекарства назначаются для состояний, отличных от тех, для которых они были одобрены) для лечения женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), где в некоторых случаях он может быть эффективным.

Метформин не используется для лечения людей с гестационным диабетом или диабетом 1 типа, которым необходимо принимать инъекции инсулина, чтобы контролировать уровень глюкозы.

Как это используется?

Для эффективной работы большинство людей будет принимать от двух до трех граммов метформина каждый день. Чтобы вместить это количество в таблетку, все лекарства, содержащие метформин, имеют размер небольшой пули, и это, пожалуй, самые большие таблетки, которые придется принимать людям с диабетом 2 типа.

Большинство людей принимают метформин дважды в день (утром и вечером), хотя составы с пролонгированным высвобождением также допускают дозировку один раз в день.

Поскольку метформин чаще всего используется в сочетании с другими сахароснижающими препаратами для лечения диабета 2 типа, также доступны комбинации фиксированных доз, сочетающие метформин с другими пероральными глюкозоснижающими агентами.

Каковы побочные эффекты?

Наиболее частыми побочными эффектами метформина являются желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, диарея, спазмы и метеоризм. В той или иной степени они действуют примерно на каждого пятого человека.

Обычно симптомы легкие и проявляются при приеме высоких доз, при первом приеме метформина или при повышении доз.

Примерно каждый пятый человек, принимающий метформин, в той или иной степени испытывает побочные эффекты. Wikimedia Commons

Вероятность развития побочных эффектов можно снизить, если начать с низких доз и постепенно увеличивать их.Также рекомендуется принимать метформин во время еды или после нее, чтобы снизить первоначальный риск побочных эффектов. Но даже несмотря на эти меры предосторожности, около 10% людей с диабетом 2 типа не могут принимать меформин побочные эффекты.

Метформин связан с редким, но опасным для жизни состоянием, известным как лактоацидоз, при котором в организме накапливается слишком много молочной кислоты. Это может быть вызвано такими факторами, как сердечная, печеночная или почечная недостаточность. До сих пор существуют разногласия по поводу того, является ли метформин причиной лактоацидоза или он усугубляет состояние.

В отличие от некоторых других антидиабетических препаратов, низкий уровень глюкозы в крови редко наблюдается, когда метформин используется сам по себе. Метформин также имеет преимущество перед другими агентами в том, что он не вызывает увеличения веса, а у некоторых людей (особенно женщин) с диабетом 2 типа он может немного снизить их вес.

Поскольку метформин в значительной степени выводится из организма почками, людям с диабетом 2 типа с нарушенной функцией почек потребуются более низкие дозы для поддержания безопасного уровня и предотвращения побочных эффектов.

Сколько стоит

Метформин полностью финансируется через Программу фармацевтических льгот для людей с диабетом 2 типа с максимальной потребительской ценой 19,08 австралийских долларов.

Лекарственные взаимодействия

Метформин конкурирует за клиренс почками с лекарствами, включая дигоксин (при проблемах с сердечным ритмом), триметоприм и ванкомицин (антибиотики), ранитидин и циметидин (при изжоге), нифедипин и фуросемид (при артериальном давлении), которые все имеют потенциал умеренно повышать метформин. уровни.

На практике метформин можно безопасно назначать людям, принимающим эти другие агенты, при осторожном наблюдении.

Споры

Метформин

не был одобрен Федеральным агентством США по лекарственным средствам (FDA) до конца 1994 года. Это произошло потому, что одна группа крупного клинического испытания была преждевременно остановлена ​​в 1971 году, когда участники, получавшие сильнодействующий бигуанид (известный как фенформин), умирали чаще и имели повышенный риск лактоацидоза.

Остается спорным вопрос о том, можно ли использовать метформин для профилактики диабета, а также для его лечения.Некоторые клинические испытания показали, что метформин по крайней мере так же эффективен, как диета и упражнения для предотвращения диабета у людей с высоким риском его развития.

Требование всегда прекращать прием метформина у пациентов с почечной недостаточностью также подверглось переосмыслению в последние несколько лет, поскольку риски его использования, по-видимому, меньше, чем риски, связанные с альтернативными методами лечения, которые подвергают пациентов риску гипогликемии, задержки жидкости и т. Д. другие побочные эффекты.

.

Related Posts

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

2022 © Все права защищены.