Орлистат механизм действия: (Orlistatum)- , , , .

Фигурин (Беларусь) | СООО «Лекфарм»

Частота развития побочных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (более или равно 10 %), часто (от 1 до менее 10 %), нечасто (от 0,1 до менее 1 %), редко (от 0,01 до менее 0,1 %), очень редко (менее 0,01 %).

Побочные реакции на препарат возникали, главным образом, со стороны желудочно-кишечного тракта и были обусловлены фармакологическим действием препарата, препятствующего всасыванию жиров пищи. Очень часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, учащение дефекации, непроизвольный стул. Пациентов следует информировать о возможности возникновения указанных реакций и обучить, как устранять их путем лучшего соблюдения диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Возможность возникновения желудочно-кишечных побочных реакций может увеличиваться, когда орлистат принимается на фоне диеты с высоким содержанием жира (например, с калорийностью 2000 ккал в сутки, из них более 30 % в виде жиров, что эквивалентно более 67 г жира). Как правило, указанные реакции являются слабовыраженными и транзиторными.

Также при лечении орлистатом часто возникают следующие нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта: боли или дискомфорт в брюшной полости, вздутие живота, жидкий стул, мягкий стул, боли или дискомфорт при мочеиспускании; поражение зубов, поражение десен.

Возможно развитие нарушений менструального цикла, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, развитие холестаза и холелитиаза. Возможны побочные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки (буллезный дерматоз), реакции гиперчувствительности (зуд, сыпь, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактические реакции), инфекции верхних и нижних дыхательных путей, дивертикулит, панкреатит, гипогликемия, оксалатная нефропатия и кровотечение из прямой кишки (см. раздел «Меры предосторожности»).

У пациентов, получающих антикоагулянты в сочетании с орлистатом, возможно снижение протромбина, повышение МНО в результате изменений гемостатических параметров.

Также были зарегистрированы случаи таких нежелательных явлений, как: грипп, головные боли, тревога, утомляемость, инфекции мочевыводящих путей. Во время пострегистрационного мониторинга были выявлены единичные случаи тяжелой печеночной недостаточности с гепатоцеллюлярным некрозом или острой печеночной недостаточностью. В настоящее время причинно-следственная связь между применением орлистата и поражением печени не установлена. Специфическими нежелательными явлениями у пациентов с сахарным диабетом II типа были гипогликемические состояния (очень часто) и вздутие живота (часто). У пациентов с сахарным диабетом II типа уменьшение массы тела при лечении орлистатом сопровождается улучшением регуляции углеводного обмена, что может позволить или вызовет необходимость снизить дозировку сахароснижающих препаратов.

Студентам 3 курса специальностей “Лечебное дело” и “Педиатрия”! :: Петрозаводский государственный университет

Студентам 3 курса специальностей “Лечебное дело” и “Педиатрия” к двадцать третьему занятию по дисциплине “Фармакология” (12.03–18.03.2018) подготовить тему №23 “Гормональные лекарственные средства. Средства, применяемые при ожирении“.

На занятие принести:

1. По 1 экземпляру каждой формы рецептурных бланков (всего 5 шт.), незаполненные. Рецептурные бланки можно скачать с сайта кафедры
2. Тетрадь с выписанными рецептами.

Вопросы для повторения:

Определение, функции гормонов в организме. Локализация гормональных рецепторов, физиологические эффекты при стимуляции рецепторов. Классификация гормональных лекарственных средств по химическому строению (пептидные, производные аминокислот, стероидные соединения).

Вопросы для подготовки:

1. Препараты гормонов гипоталамуса
   . Бусерелин, Трипторелин, Октреотид. Фармакологические эффекты при применении, показания, противопоказания к назначению. Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (Ганиреликс). Ингибитор секреции ГнРГ (Даназол). Стимуляторы дофаминовых рецепторов гипоталамуса: бромокриптин. Показания к применению. Побочные действия.
2. Препараты гормонов гипофиза. Соматропин. Тиротропин альфа. Тетракозактид. Гонадотропин хорионический. Фоллитропин-бета. Окситоцин, Карбетоцин. Десмопрессин. Терлипрессин. Фармакологические эффекты при применении, показания, противопоказания к назначению.
3. Препараты гормонов эпифиза: Мелатонин. Фармакологические эффекты при применении, показания к назначению.
4. Препараты гормонов щитовидной, паращитовидных желез. Левотироксин натрия. Лиотиронин, Кальцитонин, препарат-аналог гормона паращитовидных желез: Терипаратид. Фармакологические эффекты при применении, показания к назначению.
5. Антитиреоидные средства. А). Угнетающие продукцию ТТГ: Калия йодид. Б). Угнетающие продукцию тиреоидных гормонов: Тиамазол, Пропилтиоурацил. В) Разрущающие клетки фолликулов щитовидной железы: радиоактивный йод. Фармакологические эффекты, показания к применению.
6. Препараты гормона поджелудочной железы. А). Препараты с быстрым развитием действия и кратковременным действием: актрапид НМ. Б). Препараты со средней скоростью развития максимального эффекта и средней продолжительностью действия: Инсулин-изофан (человеческий генноинженерный). В). Препараты с медленным развитием эффекта и длительным действием. Способы введения, подбора дозировки, показания к применению, побочные эффекты при подкожном введении, при внутривенном введении.
7. Синтетические гипогликемические средства: А) стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина:
   1). Производные сульфонилмочевины: Глибенкламид, Глипизид. 2). производные D-фенилаланина: Натеглинид. Б). Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани: бигуаниды (Метформин). В). понижающие резистентность тканей к инсулину: Пиоглитазон. Г). Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке: Акарбоза. Д). Инкретиномиметики: агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (эксенатид), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин). Фармакологические эффекты, показания к применению.
8. Препарат гормона поджелудочной железы: Глюкагон. Фармакологическое действие, показания к применению, форма выпуска.
9. Препараты глюкокортикостероидных гормонов. Классификация: естественные ГКС, синтетические ГКС. Фармакологические эффекты ГКС. Глюко- и минералокортикоидная активность ГКС. Гидрокортизон. Преднизолон, Метилпреднизолон. Дексаметазон. Триамцинолон. Беклометазон. Бетаметазон. Формы выпуска. Показания к применению, противопоказания. Побочные действия. Пересчет доз для ГКС.
   Ингибиторы синтеза гормонов коры надпочечников: Мифепристон. Показания к применению.
10. Препарат-антагонист минералокортикоидного гормона: Спиронолактон. Фармакологические эффекты, показания к назначению.
11. Препараты женских половых желез: эстрогенные препараты: Эстрадиол, Этинилэстрадиол, Эстриол. Антиэстрогенные средства: Кломифен, Тамоксифен. Фармакологические эффекты, показания и противопоказания к примнению. Формы выпуска.
12. Препараты для заместительной гормональной терапии. Классификация: эстроген-гестагенные, эстроген-андрогенные, эстроген-антиандрогенные. Препараты с эстрогенной, гестагенной и андрогенной активностью: Тиболон («Ливиал»). Показания к применению. Противопоказания.
13. Гестагенные препараты: Прогестерон. Антигестагенные средства (Мифепристон). Механизм действия, показания к применению, противопоказания.
14. Стероидные средства, применяемые для контрацепции. Комбинированные оральные эстроген-гестагенные препараты: однофазные, двухфазные, трехфазные. Гестаген-содержащие препараты. Имплантационные пролонгированные препараты (содержащие левоноргестрел). Контрацептивные вагинальные кольца с гестагенами. Внутриматочные контрацептивы с гестагенами («Мирена» – левоноргестрел). Посткоитальные препараты: «Постинор» (Левоноргестрел). Особенности использования, механизм действия, показания, противопоказания, побочные эффекты.
15. Гормональные препараты мужских половых желез и их синтетические аналоги: тестостерон. Фармакологические эффекты, показания к использованию, побочные действия. Антагонисты андрогенов: ципротерон, финастерид. Механизм действия. Показания к использованию.
16. Анаболические стероиды: нандролон. Фармакологические эффекты, показания к использованию, противопоказания. Формы выпуска, правила выписки.

Средства, применяемые при ожирении.

17. Принципы лечения ожирения. Классификация лекарственных средств: средства, подавляющие аппетит (анорексигенные). Средства, нарушающие всасывание жиров в пищеварительном тракте (ингибиторы липаз). Другие препараты для лечения ожирения: средства, замещающие жиры по органолептическим свойствам, средства, заменяющие сахар, синтетические гипогликемические средства, ингибиторы обратного захвата катехоламинов.
18. Анорексигенные средства. Средства, влияющие на катехоламинергическую систему (фепранон, фенфлурамин). Средства, влияющие на катехоламиергическую и серотонинергическую систему (сибутрамин). Механизм действия. Побочные эффекты. Показания.
19. Средства, нарушающие всасывание жиров в пищеварительном тракте
    (ингибиторы липаз ЖКТ): орлистат. Механизм действия.
20. Средства, заменяющие по органолептическим свойствам жиры (олестра, отсутствует в ГРЛС)
21. Средства, заменяющие сахар (глюкоманнан, в ГРЛС отсутствует)
22. Синтетические гипогликемические средства. Пероральные сахароснижающие средства (метформин). Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке: акарбоза. Прочие гипогликемические средства (Эксенатид)
23. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (бупропион).

Литература для подготовки:

1. Фармакология [Электронный ресурс]: учебник / Д.А. Харкевич. – 11-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. – URL: http://www.studmedlib.ru/book/ISBNhtml.
2. Фармакология [Электронный ресурс]: учебник / под ред. Р.Н. Аляутдина. – 5-е изд., перераб. и доп. – Электрон. дан. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – URL: http://www.studmedlib.ru/book/ISBNhtml.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский, науч.ред.: С.Д.Южаков. – Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. – Москва: Новая Волна, 2008. – 1206 с.
4. Государственный реестр лекарственных средств. – Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx
5. Акимов Д.В. Глюкокортикоиды: Учебное пособие / Д.В. Акимов, И.А. Виноградова, Е.В. Шурыгина. Петрозаводск, 1996.
6. Виноградова И.А. Гормональные противозачаточные средства: Учебное пособие / И.А. Виноградова, О.К. Погодин, А.И. Шевченко. Петрозаводск, 2003.

Выписать к занятию в тетрадь и уметь выписать на память следующие препараты, с указанием фармакологической группы лекарственного средства и состояния, при котором это лекарственное средство может быть назначено, формы рецептурного бланка:

1. Бромокриптин (таб.)
2. Октреотид (амп.)
3. Окситоцин (амп.)
4. Левотироксин натрия (таб.)
5. Метформин (таб.)
6. Мазь гидрокортизона.
7. Дексаметазон (амп.)
8. Прогестерон (амп.)
9. Ретаболил (амп.)

Кафедра фармакологии, организации и экономики фармации

Проблема выбора между оригинальными и дженерическими препаратами в лечении пациентов с избыточной массой тела и ожирением Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Проблема выбора между оригинальными и дженерическими препаратами в лечении пациентов с избыточном массой тела и ожирением

Максимов М.Л.*

ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова МЗ РФ (ректор – член-корр. РАМН, профессор, д.м.н. П.В. Глыбочко)

Резюме. В обзорной статье рассматриваются сходства и различия в исследовании, производстве и применении в реальной клинической практике оригинальных лекарственных препаратов и их дженерических производных. Воспроизведенные лекарственные препараты (дженерики), присутствующие на российском фармацевтическом рынке и имеющие данные биоэквивалентности, не всегда равны по терапевтической эквивалентности оригинальным препаратам. Представлена доказательная база эффективности и безопасности оригинального лекарственного препарата Ксеникал в комплексном лечении пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Подчеркивается, что приведенные данные клинических исследований описывают свойства именно оригинального препарата Ксеникал (ХЕМСАЬ®), а не его дженерических производных. Ключевые слова: ожирение, орлистат, Ксеникал, воспроизведенные препараты, дженерики, избыточная масса тела, биоэквивалентность, терапевтическая эквивалентность.

The problem of choosing between the original and of generic drugs in patients with overweight and obesity Maksimov M.L.*

I.M. Sechenov’s First Moscow State Medical University; Ul. Trubetskaya dom 8, building 2, Moscow, Russian Federation 119991

Abstract. This review article discusses the similarities and differences in the research, production and use in clinical practice, original and generic drugs. Reproduced drugs (generics) present on the Russian pharmaceutical market that have the bioequivalence data are not always equal in therapeutic equivalence of the original drug. The article presents evidence base of efficacy and safety of the original drug Xenical in the complex treatment of patients with overweight and obesity. Keywords: obesity, orlistat, Xenical, generic drugs, generic drugs, overweight, bioequivalence, therapeutic equivalence.

* Автор для переписки/Correspondence author – [email protected].

Десятки тысяч лекарственных препаратов продаются сегодня по всему миру. На российском фармацевтическом рынке уже более яч торговых названий лекарств, при этом количество международных непатентованных наименований (МНН) едва достигает 2500 [1, 2]. Непосвященному человеку разобраться с выбором лекарственного препарата очень сложно. Иногда не ясно, почему два препарата с одним общим названием отличаются по цене в несколько раз. И если пациент, проигнорировав рекомендации врача, решает купить самостоятельно препарат подешевле, то, скорее всего, препарат ему либо не поможет, либо поможет, но в более высоких дозах, став причиной иногда весьма тяжелых и не всегда предсказуемых побочных эффектов.

Высокая распространенность ожирения представляет серьезную медико-социальную проблему и обусловлена урбанизацией, снижением физической активности и доступностью калорийной пищи [3, 4].

Данные выборочных исследований, проведенных в России, в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеют избыточную массу тела и 25% — ожирение. Число людей с избыточной массой тела увеличивается на 10% каждые 10 лет. Это позволило ВОЗ определить ожирение как неинфекционную эпидемию ХХ и ХХ1 веков [5—9]. Многочисленные исследования последних лет идентифицировали ожирение как ключевую причину развития сахарного диабета 2 типа (СД2), метаболического синдрома (МС) и сердечно-сосудистых заболеваний, которые относятся к наиболее значимым проблемам здравоохранения большинства стран мира [3, 5, 7, 10]. Сердечно-сосудистая заболеваемость (ССЗ) и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него [11, 12]. Очевидно, что комплексное медикаментозное и немедикаментозное лечение метаболических нарушений, ожирения и коррекция избыточной массы тела являются актуальнейшей задачей как для пациента, так и для врача.

1

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3’2013

20

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3’2013

На фармацевтическом рынке существуют оригинальные препараты (бренды) и воспроизведенные препараты (дженерики, или генерики). Обычно оригинальные препараты стоят дороже и производятся известными крупными фармацевтическими компаниями, хотя в России есть много примеров, когда дженерические препараты превосходят по стоимости оригинальные, да и появились в стране по разным причинам раньше.

Как показывают опросы, о существовании оригиналов и дженериков и разнице между ними осведомлены примерно 20% пациентов, более 60% врачей и около 75% фармацевтов/провизоров [13]. При этом современные этические нормы и законы требуют адекватного участия пациента и/или его родственников в выборе способа и метода лечения. Информированное согласие возможно, когда пациент получает все данные о возможных способах лечения в доступной для него (!) форме [14]. В соответствии с пунктом 4 части 1, 2 статьи 74 Федерального закона РФ от 21.11.2011 N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» врачи и фармработники не вправе предоставлять пациенту «…недостоверную, неполную или искаженную информацию об используемых лекарственных препаратах…». Врач должен знать сам и донести до пациента информацию о существовании более качественного, хотя и более дорогого, на первый взгляд, способа лечения. А потому вопрос требует более широкого освещения.

Впервые синтезированное, инновационное лекарственное средство, впервые выпущенное на рынок разработчиком или патентодержателем, является оригинальным препаратом (брендом). Оригинальный препарат проходит полный цикл доклинических и клинических исследований и защищается патентом на срок до 20 лет [15, 16]. На разработку, клинические испытания, производство и внедрение оригинального препарата на рынок тратятся значительные интеллектуальные и материальные ресурсы. Преимуществами оригинальных лекарственных средств (ЛС) являются: доказанная в крупных рандомизированных клинических исследованиях эффективность и безопасность, инновационность, воспроизводимость эффекта, жесткий контроль качества. Многоцентровые, рандомизированные, плацебоконтролируемые исследования имеют многомесячный, а то и многолетний период наблюдения, объективные критерии контроля и четкие конечные точки. Кроме этого в клинических исследованиях новых оригинальных препаратов участвует достаточно большое количество пациентов. Разработка, синтез, исследование доклинической и клинической эффективности и безопасности, а также продвижение на фармацевтический рынок нового лекарственного средства — очень дорогостоящий, длительный процесс, который впоследствии и определяет цену оригинального препарата [17, 18].

По международным стандартам, воспроизведенный препарат (дженерик, генерик) — это лекарственный продукт, который должен обладать доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригинальным средством. Однако в Российском законодательстве на сегодняшний день терапевтическая эквивалентность не является обязательным пунктом в регистрации дженерика. По истечении срока патентной защиты оригинала, дженерик, имеющий тот же состав действующих (активных) веществ, может допускаться в обращение на основании сокращенного объема регистрационного досье и данных биоэквивалентности. В то время как биоэквивалентность препаратов еще не свидетельствует об эквивалентности терапевтической [15]. В том, что дженерики отличаются от оригинала составом вспомогательных веществ, можно легко убедиться, изучив данные фармацевтических справочников и ТКФС.

Дженерики в большинстве случаев имеют более низкую стоимость (хотя на Российском рынке встречаются дженерики, которые дороже оригиналов, так как отсутствуют три этапа клинических исследований, а перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. На дженерики часто автоматически переносятся достоинства оригинальных препаратов, а на практике основным достоинством остается только цена и вовсе не качество воспроизведенного препарата. Снизить стоимость дженерического препарата удается за счет снижения стоимости исходных материалов, произведенных в странах с низким уровнем контроля за качеством продукции (Индия, Малайзия, Уругвай, Аргентина и пр.), на предприятиях, не удовлетворяющих требованиям современного фармацевтического производства (ОМР и др.). Производители дженериков также могут использовать отличную от оригинальной технологию производства, устаревшее оборудование, низкоквалифицированные рабочие кадры, вспомогательные вещества низкого качества (а это часто 80—90% прописи готового продукта), не отвечающую современным требованиям упаковку [19]. Также источниками низкой стоимости дженерических ЛС могут являться: отсутствие клинических исследований вопроизводимого препарата; отсутствие сравнительных клинических исследований с оригиналом; отсутствие изучения профиля безопасности; отсутствие долгосрочных, многолетних исследований отдаленных последствий терапии [17, 18]. Пациенты с ожирением, метаболическим синдромом одновременно принимают обычно достаточное количество фармакотерапевтических средств и назначение малоэффективных или небезопасных лекарств может повлечь за собой существенное ухудшение здоровья.

Ожирение — это заболевание, связанное с рядом поведенческих, внешнесредовых, а также генетических, гормональных и неврологических факторов,

приводящих к нарушениям пищевого поведения, нарушениям всех видов метаболизма и энергетическому дисбалансу. Оно характеризуется гетерогенностью, хроническим и прогрессирующим течением. Ожирение является основной причиной снижения подвижности и трудоспособности людей. Это обусловлено увеличением нагрузки на опорно-двигательный аппарат, поражением межпозвоночных суставов и суставов нижних конечностей, варикозным расширением вен. Дыхательные движения у пациентов с ожирением становятся малоамплитудными, дыхание становится малопродуктивным, более поверхностным и частым в связи с массивностью грудной стенки и ограничением подвижности диафрагмы из-за большого объема жира в брюшной полости. Таких пациентов беспокоит не только часто выявляемая одышка как при физической нагрузке, так и в относительном покое, особенно лежа, так и плохой сон, с храпом и синдромом обструктивного апноэ во сне, который нередко становится причиной смерти этих больных [3, 5, 7, 8, 10].

Метаболический синдром (МС) — это сочетание гормональных и метаболических нарушений, патогенетически тесно связанных между собой, таких как абдоминально-висцеральное ожирение, нарушение углеводного, пуринового, липидного обменов, инсулинорезистентность и гиперинсу-линемия, нарушение дыхания во время сна и артериальная гипертония (АГ). МС и ожирение многократно повышают риск развития СД2 и атеросклероза — заболеваний, являющихся основными причинами смертности населения [10, 20—22]. МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов. Основные звенья патогенеза МС: ожирение, инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, дислипидемия и АГ. Течение МС ассоциируется со снижением фильтрационной функции почек, микроальбуминурией [23], повышается жесткость артерий [24], выявляется диастолическая дисфункция, гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), увеличение размеров полости ЛЖ [25], утолщение стенки сонной артерии [26], причем многие из этих нарушений проявляются независимо от величины АД и наличия АГ [6, 27].

МС — это обратимое состояние, и при соответствующем лечении возможно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений. В международной практике отмечено, что в 90—95% случаев не удается на длительное время снизить массу тела [28] и пациентам необходимо добавлять к немедикаментозному лечению фармакотерапию. В отчете NIH/NHLBI (National Institutes of Health National Heart, Lung, Blood Institute) эксперты пришли к выводу, что наилучшие результаты дает комбинированное применение лекарственных средств, диеты, поведенческой терапии и физической нагрузки [3, 28, 29].

Выделяют 6 основных целей лечения больных с МС:

1) снижение массы тела;

2) достижение хорошего метаболического контроля;

3) достижение оптимального уровня АД;

4) предупреждение острых и отдаленных сердечнососудистых осложнений;

5) увеличение продолжительности жизни;

6) улучшение гликемического контроля (у пациентов с НТГ и СД 2 типа).

На начальных этапах целью терапии ожирения является снижение массы тела на 5—10% от исходного веса. Более интенсивное снижение массы тела может быть рекомендовано больным с морбидным ожирением (ИМТ>40,0), с синдромом обструктивного апноэ, перед проведением плановых хирургических операций [6, 8, 10].

Список ЛС для безопасного лечения ожирения на сегодняшний день слишком мал. В современных международных и национальных источниках рекомендован единственный достаточно эффективный и безопасный лекарственный препарат для лечения ожирения. Это препарат периферического действия — орлистат [3, 4, 7—10, 30].

Оригинальный препарат орлистат имеет торговое название Ксеникал (ХЕШСАЬ®), разработан в Швейцарии фармацевтической компанией «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» Ксеникал (орлис-тат) много лет применяется в лечении ожирения и прочно зарекомендовал себя как достаточно эффективный препарат с низким количеством нежелательных лекарственных реакций. Орлистат обладает высокой липофильностью и практически нерастворим в воде. Механизм действия орлистата хорошо известен. Орлистат не имеет системного влияния, действует местно в просвете желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) посредством ковалентного связывания с активными сериновыми остатками желудочных и панкреатических липаз, участвующих в гидролизе триглицеридов пищи с высвобождением жирных кислот и моноглицеридов. Принятый с пищей, содержащей жиры, орлистат смешивается с каплями жира в желудке (липофильность) и блокирует активный центр молекул липаз, не позволяя ферментам расщеплять жиры (триглицериды). Нерасщепленные большие молекулы триглицеридов не всасываются в кровь и поэтому в неизмененном виде выводятся с калом. Около 30% триглицеридов пищи не гидролизируется и не всасывается из-за подавления активности желудочно-кишечных липаз. По сравнению с применением только гипокалорий-ной диеты, это позволяет создать дополнительный дефицит калорий, что способствует снижению веса, а также способствует удержанию достигнутого результата. Ксеникал особенно эффективен у пациентов, которые предпочитают жирную пищу [4, 7, 10, 31, 32].£N008 (р<0,001)) и в открытых сравнительных исследованиях (Х-РЕЯТ (р<0,001)). Более того, в исследовании XEND0S эффективность терапии Ксеникалом сохранялась в течение 4 лет. В исследовании XEND0S было четко показано, что терапия Ксеникалом по 120 мг три раза в день в сочетании с изменением образа жизни привела к статистически более выраженному снижению веса, как в кратковременной, так и в долгосрочной перспективе по сравнению только с изменением образа жизни. Наибольшее снижение массы тела (-12%+5,8%) отмечалось у пациентов, принимавших орлистат 120 мг три раза в день в сочетании с диетотерапией и ограничением суточного калоража, наряду с увеличением физической активности, пациенты, находившиеся только на терапии орлистатом 120 мг три раза в день, тоже достигали клинически значимого снижения массы тела (в среднем -9,4%). Важно отметить, что число пациентов, завершивших исследование, было достоверно выше в группе терапии Ксеникалом, чем в группе терапии плацебо (52% по сравнению с 34%, соответственно) через 4 года терапии [33, 34].

Результаты исследований XEND0S, Х-РЕЯТ и ХХЬ подтвердили эффективность терапии орлис-татом по 120 мг три раза в день для снижения массы тела по сравнению с исходным весом и с плацебо как в клинических исследованиях , так и при проведении терапии в рутинной клинической практике. В крупномасштабном исследовании ХХЬ, включившем 15 549 пациентов с ожирением и избыточной массой тела, 87% больных удалось снизить массу тела на 5% и более, а у 51% пациентов масса тела снизилась на 10% и более; среднее снижение массы тела составило 10,7% [33—35].

В ряде крупных исследований были также показаны дополнительные терапевтические свойства Ксеникала. По данным исследований XEND0S, Х-РЕЯТ и ХХЬ терапия орлистатом в течение 1 года 120 мг три раза в день достоверно снижает АД. Антигипертензивная эффективность Ксеникала сохранялась в течение 4 лет в сравнении с плацебо [33—35]. Ксеникал достоверно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений вдвое [28, 35], замедляет развитие и прогрессирование СД2 у лиц с ожирением, уменьшает потребность в перо-ральных сахароснижающих, антигипертензивных и гиполипидемических препаратах у лиц с ожирением [33—35].

Антилипидемическая эффективность Ксеникала была продемонстрирована в многочисленных клинических и постмаркетинговых исследованиях. В двух крупных постмаркетинговых исследованиях терапия Ксеникалом 120 мг три раза в день приводила к повышению уровня фракции ХС-ЛПВП через 7 месяцев (ХХЬ) и 12 месяцев (X-PERT) терапии [34—35].

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании Muls E. и др. с участием 294 пациентов с ожирением (ИМТ 27—40 кг/м2) и гиперхолестеринемией при назначении Ксеникала 120 мг три раза в день отмечалось достоверное снижение уровня ОХ (р<0,001) через 24 недели терапии (исходный уровень ХС-ЛПНП — 4,1—6,7 ммоль/л), по сравнению с плацебо: -8,37 ммоль/л (LSM различия при сравнении с плацебо). Терапия Ксеникалом также достоверно (р<0,001) улучшала уровень фракции ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо (-10,7% по сравнению с -0,7% соответственно), при оценке минимально значимых средних показателей с использованием метода наименьших квадратов (LSM) различия составили -10,0 ммоль/л. Более того, количество пациентов, достигших >10% и >20% снижения уровня ХС-ЛПНП, было выше в группе терапии Ксеникалом по сравнению с плацебо: 54,4% по сравнению с 25,2% и 23,8% по сравнению с 12,6% соответственно. Оценки вышеприведенных данных показывают, что концентрации ОХ и ХС-ЛПНП снижались на 0,05 ммоль/л и 0,02 ммоль/л соответственно на килограмм потери веса. Однако, снижение массы тела и модификация диеты по составу жиров обладали независимыми и дополнительными эффектами на концентрацию ХС-ЛПНП. Независимо от снижения массы тела, у пациентов, находившихся на терапии Ксеникалом, отмечалось более выраженное снижение уровня ХС-ЛПНП по сравнению с группой плацебо [36].

По данным Kelley DE и соавт., чувствительность к инсулину улучшалась у пациентов с СД2 при терапии Ксеникалом 120 мг три раза в день. Терапия орлистатом 120 мг три раза в день в сочетании с гипокалорийной диетой достоверно (р<0,05) улучшала чувствительность к инсулину (при оценке с использованием метода гликеми-ческих клэмпов) через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо: 2,2 мг/мин/кг нежировой массы по сравнению с 1,2 мг/мин/кг нежировой массы соответственно [37].

Некоторые сахароснижающие препараты часто стимулируют увеличение массы тела. Терапевтически индуцированное увеличение веса часто является серьезной проблемой у пациентов с СД2, так как многие пациенты уже имеют избыточный вес или ожирение в начале проведения сахароснижающей терапии. Терапия Ксеникалом 120 мг три раза в день улучшает гликемический контроль в такой степени, которая позволяет снизить дозы сопутствующих сахароснижающих препаратов (препаратов сульфонилмочевины (n=322), метфор-мина (n=516) или инсулина (n=550)) у 17,1—54,9% пациентов в трех отдельных клинических исследованиях у пациентов с СД2 и избыточным весом или ожирением. Только у 8,2—30,9% пациентов, которые принимали плацебо, удалось снизить дозы принимаемых сахароснижающих препаратов [38—40].

Полученные в результате крупных рандомизированных клинических исследований данные позволяют рекомендовать Ксеникал не только в качестве средства для снижения веса, но и как препарат для лечения МС, учитывая возможность снижения сердечно-сосудистого риска, нормализацию артериального давления и метаболических параметров. Следует особенно отметить, что приведенные выше данные клинических и постмаркетинговых исследований получены при использовании только оригинального препарата Ксеникал (XENICAL®) [7, 33—40], а не его дженерических производных, которые имеют только данные биоэквивалентности, но не эквивалентности терапевтической [41—43].

По существующей международной практике воспроизведенные лекарственные средства (дженерики) позволяют снизить стоимость лечения пациента, несущественно при этом теряя в качестве оказания медицинской помощи. В Российской действительности не всегда снижение стоимости джене-рического препарата оставляет сохранным качество ЛС. В состав многих дженериков входят химические субстанции невысокого качества, синтезированные на заводах «третьего мира», и в силу несовершенства технологии возможно снижение в несколько раз концентраций действующего вещества, обнаружение нежелательных или неидентифицированных примесей и продуктов деградации [44]. В законе РФ «О лекарственных средствах» (1998) в определении понятия «воспроизведенные лекарственные средства» не было указано, что они являются копиями или аналогами оригинальных препаратов [41]. Федеральный закон РФ от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» гласит: «Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств в целях государственной регистрации лекарственных препаратов применяется в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов. При проведении такой процедуры предоставляется информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения» [45]. Но публикации клинических исследований какого препарата будут лежать в регистрационном досье дженерика? [42—43].

Полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? Сопоставимость брендовых (оригинальных) и воспроизведенных (дженерико-вых) лекарственных средств нередко подвергается сомнению. С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Хотя дженерики и оригинальные медикаменты должны содержать одни и те же

активные компоненты, иметь одинаковый способ применения, обладать одной и той же силой, качеством, степенью очистки и фармакологической принадлежностью, они могут различаться, например, по составу примесей, которые должны быть инертными, но вовсе необязательно являются таковыми [46—47]. Исследование оригинального препарата и дженерического на биоэквивалентность, представляющее основу для регистрации воспроизведенного препарата, это эквивалентность основных фармакокинетических параметров данных ЛС. Данное исследование проводится с участием 18—24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого дженерика (для пролонгированного препарата — 5 суток приема), затем после нескольких периодов полувыведения принимают аналогичную дозу оригинального препарата. По концентрации в жидкостях и тканях организма оценивают скорость и степень всасывания (биодоступность) оригинала и дженерика в одинаковых дозах. При сравнении двух графиков фармакокинетики оригинального препарата и дженерика различия не должны превышать 20%. Для всех дженерических препаратов обязательно проводится исследование на биоэквивалентность. Но биоэквивалентность — это не гарантия, а лишь предположение терапевтической эквивалентности и сравнимой безопасности воспроизведенного препарата [43, 48].

В международной практике помимо биоэквивалентности тождественность оригинального препарата с дженериком определяется по фармацевтической и терапевтической эквивалентности, данные по которой на российском фармацевтическом рынке у многих дженерических лекарственных средств отсутствуют. Если по результатам клинических исследований с препаратом сравнения (эффективность и безопасность которого установлены), дженерик обладает такой же эффективностью и безопасностью, то тогда он может считаться терапевтически эквивалентным оригинальному препарату [43, 48].

Экономическая целесообразность применения дженериков также является спорной. Относительно низкая стоимость дженериков, их основное и скорее единственное преимущество перед оригинальными средствами, рассматриваемое в отрыве от их качества (включая эффективность и безопасность), может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения. Помимо медицинских последствий, сопряженных с неадекватным контролем симптомов, существуют также финансовые потери, когда в случае ухудшения состояния приходится увеличивать объем медикаментозного и немедикаментозного вмешательства [41].

Ксеникал (XENICAL®) является оригинальным препаратом орлистата, производится в Швейцарии и Италии (странах с известным уровнем норм контроля за качеством производства, в том числе и медицинского), Ксеникал зарегистрирован и ис-

23

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3’2013

24

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3’2013

пользуется более чем в 140 странах мира, уже 15 лет успешно применяется в России. С 1998 г. более 38 миллионов пациентов во всех странах мира прошли курс терапии Ксеникалом. Ксеникал имеет доказанную в масштабных международных клинических исследованиях эффективность, хорошо переносится пациентами, и, в отличие от препаратов, подавляющих чувство голода (таких как сибутра-мин), не имеет существенных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и не оказывает воздействия на центральную нервную систему. Ксеникал — единственный препарат для длительного лечения ожирения с доказанной безопасностью применения в течение 4 лет [33—35, 49].

В 2008 г. был зарегистрирован в России первый дже-нерический препарат орлистата — Орсотен (КРКА, Словакия). В отличие от Орсотена безопасность Ксеникала доказана более чем в 100 клинических исследованиях. Орсотен биоэквивалентен Ксеникалу, однако имеются существенные различия в производстве данных ЛС. Ксеникал является синтетическим, т.е. химически более чистым препаратом, а орлистат, входящий в состав Орсотена, получают полуфермен-тативным путем, что может определять его нестабильность при хранении, снижение срока годности и большее количество примесей, продуктов окисления, что также может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов [50]. Дополнительные ингредиенты и/или химические примеси могут вызвать токсические или аллергические реакции (вплоть до летальных исходов), изменять качество препарата [42, 51]. Анализ опубликованных в медицинских источниках сообщений о нежелательных лекарственных реакциях, связанных с изменениями состава выпускаемого препарата именно за счет вспомогательных веществ, может служить тому подтверждением. Наличие микропримесей в растворах дженериков для инфузионной терапии приводило к поражению легочной артерии, мелких сосудов легких, образованию легочных гранулем у детей [42]. Так, при изучении примесей двух препаратов, содержащих в качестве основного действующего вещества амлодипин, стало известно, что биологическая активность этих примесей не соответствует характеристикам амлодипина. Результаты лигандного и ферментного анализа очищенных (>99%) продуктов деградации (100 нМ) свидетельствуют о широком спектре опосредованных ими молекулярных и тканевых эффектов, в том числе ухудшение сократимости изолированной сердечной мышцы [52]. В результате сравнительного исследования было зарегистрировано 2 примеси в препарате Ксеникал и 13 примесей в препарате Орсотен, что может доказывать различие в производственных процессах или указывать на проблемы, связанные со стабильностью Орсотена, например при хранении [50]. Хотя воспроизведенные и оригинальные препараты должны содержать одни и те же активные компоненты, иметь одина-

ковый способ применения, обладать одной и той же силой, качеством, степенью очистки и фармакологической принадлежностью, они могут различаться, например, по составу примесей, которые должны быть инертными, но вовсе необязательно и далеко не всегда являются таковыми [47]. ЛС, содержащие одно и то же действующее вещество (имеющие одно МНН), могут различаться в зависимости от технологии их производства, лекарственных форм и ряда других факторов, а потому не должны рассматриваться как абсолютно эквивалентные [2].

С участием Орсотена не проводились клинические мультицентровые рандомизированные контролируемые исследования эффективности и безопасности по нормам ОСР, опубликовано одно российское исследование сравнения эффективности этих двух препаратов по снижению массы тела. В результате 12-недельного лечения оригинальным и дженерическим препаратами орлистата было показано, что клинически значимого снижения МТ достигли 47,6% больных в группе Орсотена и 51,2% в группе Ксеникала. По основному терапевтическому эффекту данные препараты хотя и были сравнимы, однако препарат Орсотен не продемонстрировал значимого влияния на снижение АД (+0,6/+1,4 мм рт.ст. -1,8/-3,0 мм рт.ст.), а также

уровень общего холестерина и ХС-ЛПНП [53].

Орсотен — это воспроизведенный препарат ор-листата, состав которого по вспомогательным веществам отличается от оригинала, проверенного на эффективность и безопасность. При сравнении состава препарата по инструкции или по типовой клинико-фармакологической статье отмечается различие как в содержимом и составе капсул оригинального и дженерического препаратов, так и в описании взаимодействия с другими препаратами, наличии ограничений по продолжительности применения у дженерического препарата и возрасту применения [54]. Наличие, качество, химические свойства наполнителей и вспомогательных веществ имеют большое значение. Любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, привести к токсическим или аллергическим явлениям. Недопустимо просто переносить материалы об эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на воспроизведенные лекарства [42, 47, 48].

Таким образом, создание идентичного лекарственного препарата представляется достаточно сложной задачей с технологической точки зрения. Очевидно, что оригинальные препараты всегда будут противопоставляться дженерическим, но их конкуренция на фармацевтическом рынке должна базироваться на строгом соблюдении требований к качеству производства как оригинальных, так и воспроизведенных лекарственных средств, на результатах анализов биоэквивалентности, а также данных клинических

исследований. Использование дженерических препаратов в клинической практике должно основываться на доступных практикующим врачам ясных указаниях на их фармацевтическую, фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность оригинальным препаратам. Результаты проводящихся в последние годы исследований по сравнению оригинальных препаратов и дженериков подтверждают, что их составы серьезно различаются.

Можно с уверенностью сказать, что только оригинальный Ксеникал, в отличие от дженериков, обеспечивает пациентам с ожирением ожидаемый эффект снижения и контроля массы тела, а также

гарантирует высокую безопасность применения, доказанную в ходе многочисленных клинических исследований. Ксеникал должен рассматриваться не только в качестве средства для снижения веса, но и как препарат для снижения сердечно-сосудистого риска, нормализации артериального давления и метаболических параметров у пациентов с избыточным весом и ожирением. Дженерический препарат Орсотен отличается от оригинального препарата Ксеникал по физико-химическим свойствам, что может повлечь за собой повышение случаев аллергических реакций, а также может привести к увеличению частоты и выраженности побочных эффектов.

Литература

1. Обращение лекарственных средств. Информация ФГБУ НЦ ЭСМП http://www. regmed.ru/

2. Шашкова Г.В., Лепахин В.К., Бешлиева Е.Д. Справочник синонимов лекарственных средств. – М.: РЦ «Фармединфо», 2012

3. Мкртумян А.М. Ожирение – проблема XXI века. Пути решения. РМЖ 09 апреля 2005 г, том 13, № 7

4. Волкова Н.И., Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю. Влияние терапии ожирения на основные показатели сердечно-сосудистого риска у женщин пери-менопаузального периода. Артериальная гипертензия, Consilium Medicum, Том 8, N 1, 2002

5. Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа. РМЖ 06 апреля 2009 г, том 17, №7

6. Александров А.А., Дедов И.И., Кухаренко С.С. Ожирение: кардиальные проблемы. РМЖ 15 июня 2006 г, том 14, № 13

7. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Ройтман А.П., Селиванова А.В. Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа. РМЖ 03 марта 2005 г, том 13, № 6

8. Савельева Л.В. Современный взгляд на лечение ожирения. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет, 2003, С.5-57

9. http://www.who.int/features/factfiles/obesity/ru/index.html – дата последнего посещения страницы 07.10.2013

10. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (Второй пересмотр) Москва 2009

11. Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F, Giannattasio C, Trevano FQ, Grassi G, Zanchetti A, Sega R. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Moni-torate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life bloodpressure, cardiac damage, and prognosis. Hypertension 2007; 49: 40-47.

12. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpussalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288: 2709-2716.

13. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Проблема дженерической замены: плюсы и минусы. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009, том 5, №1. С.63-68

14. Основы законодательства российской федерации об охране здоровья граждан (утв. ВС РФ 22.07.93 N 5487-I) (ред. от 28.09.2010) Статья 31. Право граждан на информацию о состоянии здоровья.

15. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244.

16. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.

17. Максимов М.Л. Выбор между оригиналом и дженериком в повседневной практике. Лечебное дело. 2012, 1, 44-50

18. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств // Рациональная фармакотерапия. – Киев, 2007. – №2. – С. 40-48

19. Generic drugs: the hidden issues of quality and cost WHO Drug Information, volume 14, Number 2, 2000, pp. 77-81

20. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001; 24: 683-9.

21. McFarlane SI, Banerij M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 713-8.

22. Rahmouni K, Correia MLG, Haynes WG et al. Obesety-associated hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension 2005; 45: 9-14.

23. Mule G, Nardi E, Cottone S, Cusimano P, Volpe V, Piazza G, Mongiovi R, Mezzatesta G, An-dronico G, Cerasola G. Influence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage. J Intern Med 2005; 257: 503-513.

24. Schilacci G, Pirro M, Vaudo G, Mannarino MR, Savarese G, Pucci G, Franklin SS, Manna-rino E. Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension. Hypertension 2005; 45: 1978-1982.

25. Cuspidi C, Meani S, Fusi V, Valerio C, Catini E, Sala C, Sampieri L, Magrini F, Zanchetti A. Prevalence and correlates of left atrial enlargement in essential hypertension: role of ventricular geometry and the metabolic syndrome: the Evaluation of Target Organ Damage in Hypertension study. J Hyper-tens 2005; 23: 875-882.

26. Kavamoto R, Tomita H, Oka Y, Kodama A, Kamitani A. Metabolic syndrome amplifi es the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis. Intern med 2005; 44: 1232-1238.

27. Cuspidi C, Meani S, Fusi V, Valerio C, Catini E, Sala C, Zanchetti A. Ambulatory blood pressure, target organ damage and left atrial size in never-treated essential hypertensive individuals. J Hypertens 2005; 23: 1589-1595.

28. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. MD 1998; 657.

29. Дедов И., Бутрова С., Савельева Л. Обучение больных ожирением. М., 2001; 52 с.

30. Scheen A. Late breaking clinical trials. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California.

31. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксеникал

32. Henness S, Perry CM. Orlistat: a review of its use in the management of obesity. Drugs 2006; 66(12): 1625-1656

33. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, et al. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004; 27(1): 155-61.

34. Toplak H, Ziegler O, Keller U, et al. X-PERT: weight reduction with orlistat in obese subjects receiving a mildly or moderately reduced-energy diet: early response

to treatment predicts weight maintenance. Diabetes Obes Metab 2005; 7(6): t6o99tr-e7a0tm8.ent predicts weight maintenance. Diabetes Obes Metab 2005; 7(6):

35. Wirth A. Reduction of body weight and co-morbidities by orlistat: The XXL – Primary Health Care Trial. Diabetes Obes Metab 2005; 7(1): 21-7.

36. Muls E, Kolanowski J, Scheen A, et al. The effects of orlistat on weight and on serum lipids in obese patients with hypercholesterolemia: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicentre study. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25(11): 1713-21.

37. Kelley DE, Kuller LH, McKolanis TM, et al. Effects of moderate weight loss and orlistat on insulin resistance, regional adiposity, and fatty acids in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(1): 33-40.

38. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 1-year randomized double-blind study. Diabetes Care 1998; 21(8): 1288-94.

39. Kelley DE, Bray GA, Pi-Sunyer FX, et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes: A 1-year randomized controlled trial. Diabetes Care 2002; 25(6): 1033-41.

40. Miles JM, Leiter L, Hollander P, et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with metformin. Diabetes Care 2002; 25(7): 1123-8.

41. Формулярный комитет РАМН. Доклад о состоянии лекарственного обеспечения населения в Российской Федерации (2008 г.). – М.: НЬЮДИАМЕД, 2009. С. 80.

25

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3’2013

26

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3’2013

42. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии Remedium. 2003, №7-8. С. 4-9

43. Тарловская Е.И. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. РМЖ 07 марта 2008 г, том 16, № 5 http://www.rmj.ru/ articles_5838.htm

44. http://www.ria.ru/authors/20110914/437040465.html#ixzz2hhAVLHl0 РИА Новости – дата последнего посещения страницы 14.10.2013

45. http://www.rg.ru/2010/04/14/lekarstva-dok.html Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ. – дата последнего посещения страницы 07.10.2013

46. Guberman A, Corman C. Generic substitution for brand name antiepileptic drugs: a survey. Can J Neurol Sci. 2000 Feb;27(1):37-43.

47. Мередит П.А Замена оригинальных медикаментозных препаратов на генерики: биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность различных солей амлодипина. РМЖ 19 августа 2009 г, том 17, № 18

48. Верткин А.Л., О.Б.Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность – что стоит за терминами. Неотложная терапия. 2004; 1-2: 16-17.

49. http://www.aboutlawsuits.com/ema-xenical-review-24632/ – дата последнего посещения страницы 07.10.2013

50. Schneider A., Wessjohann L.A. Сравнение профилей примесей в фармацевтических препаратах методом ВЭЖХ-МС/МС. Тезисы I Всероссийской конференции «Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции» – М , 2009, 173-174

51. Mayeno A.N., Lin F., Foote C. S., Loegering D. A., Ames M. M., Hedberg C. W., Gleich G. J. Characterization of “peak E, ” a novel amino acid associated with eosinophilia-myalgia syndrome. Science 1990 Dec 21;250(4988):1707-1708

52. Amlodipine Citizen Petition by Pfizer Inc. Available at: http://www.fda.gov/ohrms/ dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.

53. Мельниченко Г. А., Комшилова К. А., Берковская М. А. Опыт применения препарата Орсотен (орлистат) у больных ожирением. – Ожирение и метаболизм, 2010, №1

54. ТКФС (инструкции) к препаратам Ксеникал и Орсотен http://grls.rosminzdrav. ru/grls.aspx – дата последнего посещения страницы 07.10.2013

Максимов М.Л. д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова МЗ РФ E-mail: [email protected]

Введение

problendoПроблемы Эндокринологии0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl9315Research ArticleФармакотерапия ожирения: что нового?ТрошинаЕкатерина Анатольевна[email protected]ЕршоваЕкатерина Владимировна[email protected]<p>ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&raquo; Минздрава России</p><p>ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&raquo; Минздрава России</p>06102018644270276

Изменение образа жизни, лежащее в основе лечения ожирения, часто бывает недостаточно для клинически значимого снижения массы тела, особенно при наличии коморбидных состояний и заболеваний (сахарного диабета 2-го типа, атерогенных дислипидемий, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, желчно-каменной болезни, гиперурикемии и подагры, синдрома обструктивного апноэ во сне, синдрома поликистозных яичников, других нарушений менструального цикла и т.д.). Доступность в нашей стране до недавнего прошлого только двух препаратов для лечения ожирения крайне ограничивало выбор в случае противопоказаний к тому или другому из них или каких-либо побочных эффектов. Регистрация в России в 2016 г. нового препарата для лечения пациентов с ожирением (в том числе морбидным или осложненным сопутствующими заболеваниями и состояниями) — аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (лираглутида в дозе 3 мг, Саксенда) — существенно расширило возможности лечения этого хронического заболевания.

ожирениеорлистатсибутраминлираглутиданалог человеческого глюкагоноподобного пептида-1Введение

Темпы распространения ожирения как в экономически развитых, так и в развивающихся странах, сопоставимы с масштабами эпидемии. Катастрофический рост распространенности ожирения, согласно опубликованным сведениям ВОЗ [1], привел к тому, что в 2014 г. более 1,9 млрд взрослых (18 лет и старше) лиц имели избыточный вес, из них 600 млн человек страдали ожирением. Если такие тенденции сохранятся, то к 2030 г. около 60% мирового населения, т.е. 3,3 млрд человек, могут иметь избыточный вес (2,2 млрд) или ожирение (1,1 млрд) [2]. Ассоциированные с ожирением заболевания, такие как сахарный диабет 2-го типа (СД 2), артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца и др., представляют собой глобальную медицинскую проблему, сопряженную со значительно возрастающим риском заболеваемости и смертности, существенным ростом расходов на здравоохранение и значительно ухудшающую качество жизни больных [1, 3]. ВОЗ относит ожирение к числу пяти основных факторов риска смерти. На лечение заболеваний, ассоциированных с ожирением, приходится около 70% затрат на здравоохранение. Риск смертности значимо увеличивается при индексе массы тела (ИМТ) >30 кг/м2. При ИМТ >40 кг/м2 смертность в возрастной группе 35—45 лет увеличивается в 6 раз; в возрастной группе 25—30 лет смертность в 12 раз выше, чем у лиц того же возраста без ожирения.

Поскольку снижение массы тела позволяет уменьшить риск развития сопутствующих ожирению заболеваний, существенно повлиять на сроки их манифестации или способствовать их более благоприятному течению [4—7], вопросы консервативного лечения ожирения становятся чрезвычайно актуальными.

Модификация образа жизни, основанная на коррекции питания и расширении объема физической нагрузки, является краеугольным камнем лечения пациентов с ожирением, в том числе морбидным. Однако далеко не всем пациентам удается изменить прочно укоренившиеся привычки в питании и образе жизни и достичь положительных результатов лечения.

Известно, что пациентам с ожирением, осложненным сопутствующими заболеваниями (СД 2, АГ, атеросклерозом, синдромом обструктивного апноэ сна, артрозом, подагрой и т.д.), труднее снизить массу тела, поскольку такие состояния затрудняют выполнение врачебных рекомендаций по питанию и физическим нагрузкам. Этими трудностями и продиктована необходимость включения фармакопрепаратов в комплексное лечение ожирения. Фармакотерапия позволяет добиться более эффективного снижения массы тела, облегчает выполнение рекомендаций по питанию, помогает в выработке новых пищевых привычек, способствует длительному удержанию сниженной массы тела.

Поскольку ожирение представляет собой хроническое заболевание с частыми рецидивами, требующее долговременного пожизненного лечения и последующего наблюдения, краткосрочная терапия малоэффективна.

У больных с осложненным ожирением лечение должно быть продолжено, даже если незначительное снижение массы тела сопровождается улучшением состояния здоровья и метаболических показателей.

Поэтому к основным задачам фармакотерапии относятся достижение эффективного снижения массы тела (более 10% от исходной), компенсация имеющихся метаболических нарушений, улучшение переносимости лечения и повышение приверженности к нему, а также предотвращение рецидивов заболевания.

Препараты для лечения ожирения должны иметь известный механизм действия, значимо снижать массу тела, положительно влиять на метаболические нарушения, сопутствующие ожирению (дислипидемию, СД 2, АГ и т.д.), иметь приемлемый профиль переносимости, не вызывать зависимости, быть эффективными и безопасными при длительном применении.

Современная фармакотерапия ожирения

До недавнего времени на российском фармацевтическом рынке были представлены только два лекарственных препарата для лечения ожирения — орлистат и сибутрамин [5—8].

Орлистат

Препарат периферического действия, оказывает терапевтический эффект в пределах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и не обладает системным действием. Являясь специфическим, длительно действующим ингибитором желудочно-кишечных липаз, орлистат препятствует расщеплению и последующему всасыванию жиров, поступающих с пищей (около 30%), создавая тем самым дефицит энергии, что приводит к снижению массы тела. Одновременно он уменьшает количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника, таким образом, снижая растворимость и последующее всасывание холестерина, способствуя снижению гиперхолестеринемии, причем независимо от степени снижения массы тела. К побочным эффектам препарата относятся жирный стул, маслянистые выделения из прямой кишки, императивные позывы на дефекацию, учащение дефекации и недержание кала, боли в животе, выделение газов с некоторым количеством кишечного отделяемого.

Выраженность и продолжительность побочных эффектов напрямую зависят от приверженности пациентов лечению и соблюдения рекомендаций по ограничению жиров в пище. Побочные эффекты орлистата дополнительно побуждают пациентов следовать этим рекомендациям. Нежелательные явления учащаются при повышении содержания жира в рационе, возникают на ранних этапах лечения (первые 3 мес), а при условии ограничения жиров в пище слабо выражены и транзиторны.

Оптимальной дозой препарата является 120 мг 3 раза в сутки во время еды или не позже чем через час после нее. Увеличение дозы не повышает эффективности. Коррекции дозы у больных пожилого возраста и при нарушении функции печени или почек не требуется. Препарат противопоказан при обострении панкреатита и заболеваниях, сопровождающихся диареей, синдромом мальабсорбции, холестазом, при повышенной чувствительности к самому препарату или любым его компонентам.

Применение орлистата приводит к эффективному снижению массы тела и ИМТ более чем у 80% больных. На фоне приема препарата происходит уменьшение ассоциированных с ожирением факторов риска и заболеваний. Безопасность длительного применения (до 4 лет непрерывного приема), а также эффективность профилактики СД 2 были продемонстрированы в исследовании XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects). Длительное применение препарата в сочетании с изменением образа жизни приводило к более выраженному снижению массы тела и статистически значимо уменьшало заболеваемость СД 2 по сравнению с одним лишь изменением образа жизни. Кроме того, лечение приводило к значимому и стойкому снижению таких сердечно-сосудистых факторов риска, как артериальное давление (АД) и уровень атерогенных фракций липидов, причем положительное влияние на липидный спектр обеспечивалось не только снижением массы тела, но и прямым, не зависящим от степени ее снижения влиянием препарата на всасывание холестерина [5]. Получены также данные о положительном влиянии орлистата на углеводный обмен: лечение препаратом приводит к уменьшению выраженности таких составляющих метаболического синдрома, как гипергликемия натощак, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. S. Heymsfield и соавт. [7] показали, что в группе пациентов, принимавших орлистат, нарушение толерантности к глюкозе с последующим развитием СД 2 регистрировалось вдвое реже, чем в группе получавших плацебо (3,0 и 7,6% соответственно). При этом число больных, у которых на фоне приема препарата углеводный обмен нормализовался, наоборот, оказалось значительно выше (71,6 и 49,1% соответственно).

Поскольку механизм действия орлистата заключается в ограничении всасывания жиров, его длительное применение потенциально может привести к дефициту жирорастворимых витаминов, в частности витамина 25(ОН)D, и, как следствие, к нарушению обмена кальция. В некоторых работах было показано, что у женщин в постменопаузе лечение ожирения орлистатом не меняет содержания 25(ОН)D, однако при более длительном применении препарата (12 мес) отмечалось значимое снижение содержания витамина [8, 9]. Таким образом, всем пациентам, которые получают лечение орлистатом, особенно женщинам в постменопаузе, рекомендуется дополнительный прием мультивитаминов, включая кальций и 25(ОН)D, причем орлистат и витамины не следует принимать одновременно.

Орлистат повышает вероятность образования камней в желчном пузыре, поскольку торможение липолиза уменьшает высвобождение жирных кислот в просвет кишечника, что необходимо для стимуляции секреции холецистокинина и сокращения желчного пузыря. Поскольку орлистат ингибирует расщепление лишь 30% жиров, поступающих с пищей, рациональное потребление жиров не приводит к снижению моторики желчного пузыря.

Сибутрамин

Сибутрамин, препарат для лечения ожирения с двойным механизмом действия, является ингибитором обратного захвата серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина в синапсах центральной нервной системы. Препарат усиливает и пролонгирует чувство насыщения, тем самым уменьшая количество потребляемой пищи. С другой стороны, сибутрамин увеличивает энергозатраты организма, что в совокупности приводит к отрицательному балансу энергии. Таким образом, препарат облегчает пациентам выполнение врачебных рекомендаций по питанию.

На фоне приема сибутрамина 1/3 больных удается снизить вес более чем на 10% [6].

В качестве начальной дозы сибутрамин назначают по 10 мг утром, ежедневно, независимо от приема пищи. Если масса тела за первый месяц лечения снизилась менее чем на 2 кг, рекомендуется увеличить дозу до 15 мг при условии хорошей переносимости препарата. Если по прошествии следующего месяца масса тела уменьшилась менее чем на 2 кг, или за 3 мес приема менее чем на 5% от исходной, лечение считается неэффективным. Максимальный период терапии сибутрамином — 2 года. При наличии СД 2 лечение начинают сразу с 15 мг. Потеря менее 2 кг за первый месяц терапии не требует отмены препарата, поскольку больные с СД 2 медленнее снижают вес. При этом даже незначительное снижение массы тела сопровождается улучшением показателей углеводного обмена. Как показало исследование STORM, около 54% пациентов снизили массу тела более чем на 10% в течение 6 мес приема, и сниженная за указанный период масса тела сохранялась на протяжении 2 лет лечения. Положительно влияя на антропометрические параметры, сибутрамин оказывает благоприятный эффект в отношении метаболических нарушений. Его применение сопровождается уменьшением уровня триглицеридов на 20% и повышением уровня липопротеинов высокой плотности на 21%, что существенно снижает сердечно-сосудистый риск [10].

Учитывая, однако, такие возможные побочные эффекты препарата, как повышение АД на 1—3 мм рт.ст. и учащение пульса на 3—7 уд. в мин, назначать препарат пациентам с ожирением и часто сопутствующей ему АГ можно лишь после коррекции последней. Препарат нельзя назначать пациентам с неконтролируемой АГ, ишемической болезнью сердца, декомпенсированной сердечной недостаточностью, нарушением ритма сердца, цереброваскулярными заболеваниями (инсультом, транзиторными нарушениями мозгового кровообращения), тяжелыми поражениями печени и почек, а также при одновременном приеме или ранее, чем через 2 нед после отмены ингибиторов моноаминооксидазы или других препаратов, действующих на центральную нервную систему (в том числе антидепрессантов).

Такие побочные эффекты, как тошнота, потеря аппетита, запор, сухость во рту, изменение вкуса, бессонница, головная боль, возбуждение, потливость обычно слабо выражены, отмечаются лишь в начале лечения и, как правило, не требуют отмены терапии.

При лечении сибутрамином необходимо врачебное наблюдение. Контролировать АД и пульс следует у всех больных до начала лечения, далее с 1-го по 3-й мес лечения каждые 2 нед, с 4-го по 6-й мес — ежемесячно, с 6-го по 12-й мес — каждые 3 мес.

Препарат отменяют при учащении пульса более чем на 10 уд./мин, повышении АД более чем на 10 мм рт.ст., а также при АД >140/90 мм рт.ст. у лиц с ранее компенсированной АГ, при прогрессировании одышки, появлении болей в груди или отеков суставов.

Предиктором успешного снижения и долговременного удержания массы тела является потеря более 2 кг за первые месяцы лечения или более 5% от исходной массы за 3 мес. У женщин, особенно молодого возраста, успех лечения регистрируется чаще, чем у мужчин. Чем выше исходный ИМТ, тем более интенсивного снижения веса можно ожидать. Наличие же сопутствующих ожирению заболеваний пред­определяет медленную потерю веса.

Представляет интерес досрочно завершенное исследование SCOUT [11] — первое проспективное исследование связи между снижением массы тела при долгосрочной фармакотерапии ожирения (сибутрамином) и сердечно-сосудистыми исходами (сердечно-сосудистая смерть, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). Результаты рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с включением 10 744 человек с избыточным весом или ожирением (средний возраст 63 года) в 300 центрах 17 стран мира показали, что пациенты с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, длительно применявшие сибутрамин, имели повышенные риски нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта, но не сердечно-сосудистых смертей или смертности от всех причин. Эти результаты привели к отзыву препарата сибутрамин на территории Европейского союза и США.

В России препарат в настоящее время не отозван; он остается одобренным средством терапии ожирения. С января 2008 г. сибутрамин входит в утвержденный правительством список сильнодействующих препаратов, что означает отпуск только по рецепту.

Лираглутид 3 мг

Доступность в нашей стране только двух препаратов для лечения ожирения с необходимостью строгого соблюдения показаний и противопоказаний к их назначению крайне ограничивала возможность терапии этого состояния. Весной 2016 г. в России был зарегистрирован первый аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) для лечения ожирения — лираглутид в дозе 3 мг (Саксенда). До этого лираглутид в дозах 1,2 и 1,8 мг в день использовался под названием Виктоза для лечения СД 2. ГПП-1 представляет собой физиологический регулятор аппетита и потребления пищи. Лираглутид на уровне гипоталамуса активирует рецепторы ГПП-1, усиливая сигналы о насыщении и ослабляя сигналы о голоде, что способствует уменьшению массы тела. Кроме того, лираглутид стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает парадоксальную гиперглюкагонемию (характерную для пациентов с нарушениями углеводного обмена), а также способствует сохранению функционирующего пула ß-клеток.

Эффективность и безопасность лираглутида в дозе 3 мг в сутки при лечении пациентов с ожирением была исследована в серии рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, входивших в программу SCALE (the Satiety and Clinical Adiposity — Liraglutide Evidence in nondiabetic and diabetic individuals). Эта программа, охватившая более 5 000 пациентов, явилась той доказательной базой данных, которая позволила зарегистрировать препарат в США, Европе и России. Программа включала 4 исследования — «SCALE, ожирение и предиабет», «SCALE, диабет», «SCALE, поддержание массы тела» и «SCALE, апноэ во сне».

Исследование «SCALE, ожирение и предиабет» продолжительностью 56 нед проводилось на базе 191 клинического центра в 27 странах мира с участием 3731 пациента с ожирением или избыточной массой тела в сочетании с дислипидемией и/или АГ. В России участвовало 160 пациентов. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие лираглутид 3 мг (n=2487) либо плацебо (n=1244) в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам. Равноправными конечными точками являлись изменение массы тела и доля пациентов, у которых масса тела снизилась на ≥5%. Через 56 нед среднее снижение массы тела в группе лираглутида составило 8,0±6,7% (8,4±7,3 кг) по сравнению с 2,6±5,7% (2,8±6,5 кг) в группе плацебо.

Снижение массы тела на 5% и более было достигнуто у 63,2% пациентов в группе лираглутида и у 27,1% пациентов в группе плацебо; снижение массы тела на 10% отмечалось, соответственно, у 33,1 и 10,6% больных (p<0,001). Распространенность предиабета среди пациентов с исходно установленным диагнозом через 56 нед в группе лираглутида снизилась в два раза (с 61,4 до 30,8%), тогда как в группе плацебо увеличилась (с 60,9 до 67,3%) [12]. Через 56 нед пациенты с исходным предиабетом продолжили участие в исследовании общей продолжительностью до 3 лет и были повторно рандомизированы в соотношении 2:1 для назначения лираглутида 3 мг (n=1505) или плацебо (n=749). За 3 года СД 2 был зарегистрирован у 26 (2%) человек, получавших лираглутид 3 мг, и у 46 (6%) — в группе плацебо. Кроме того, время до манифестации СД 2 у пациентов, получавших лираглутид, было в 2,7 раза больше, чем в группе плацебо, что свидетельствовало о существенном снижении риска развития СД 2 на фоне приема лираглутида — на 80% (ОШ=0,21; 95% ДИ 0,13—0,34). За 3 года снижение веса у пациентов, получавших лираглутид 3 мг и плацебо, составило соответственно 6,1 и 1,9% от исходного [13].

В исследовании «SCALE, ожирение и предиабет» оценивалась также динамика кардиометаболических факторов риска на фоне снижения веса. Через 56 нед терапии систолическое АД снизилось в группе лираглутида 3 мг на 4,2±12,2 мм рт.ст., что было значимо больше, чем в группе плацебо (1,5±12,4 мм рт.ст.). Кроме того, в группе лираглутида отмечалось более выраженное по сравнению с плацебо улучшение таких кардио­метаболических параметров, как липидный спектр крови, уровень высокочувствительного С-ре­актив­ного протеина, ингибитора-1 активатора плазминогена и адипонектина.

В исследовании «SCALE, поддержание массы тела» длительностью 56 нед, проведенного на базе 36 исследовательских центров с участием 422 пациентов, оценивалась эффективность лираглутида 3 мг в поддержании массы тела после ее снижения с помощью низкокалорийной диеты у больных с ожирением или избыточной массой тела в сочетании с дислипидемией и/или АГ. В течение вводного периода длительностью от 4 до 12 нед проводили диетотерапию (суточный калораж 1200—1400 ккал) и рекомендовалось повышение физической активности (быстрая ходьба продолжительностью не менее 150 мин в нед). После вводного периода пациенты, добившиеся снижения массы тела на 5% и более, были рандомизированы в соотношении 1:1 для назначения лираглутида 3 мг или плацебо на срок 56 нед. На фоне применения лираглутида в дозе 3 мг дополнительное снижение массы тела составило в среднем 6,2% (0,2% на плацебо). Среди получавших лираглутид 3 мг доля участников, сохранивших достигнутое за вводный период снижение массы тела на 5% и более, была существенно выше (81,4%), чем в группе плацебо (48,9%). После завершения исследования на протяжении 12 нед в группе больных, получавших лираглутид 3 мг, сохранялось достигнутое снижение массы тела (на 4,1%), тогда как среди больных, получавших плацебо, наблюдалась прибавка веса (+0,3%) [14]. Таким образом была подтверждена эффективность лираглутида в дозе 3 мг 1 раз в сутки в комбинации с изменением образа жизни в отношении длительного поддержания клинически значимого снижения массы тела. Кроме того, лираглутид 3 мг снижал некоторые факторы сердечно-сосудистого риска (окружность талии, уровень глюкозы плазмы натощак, АД и др.).

В исследовании «SCALE, диабет» длительностью 56 нед, проведенного на базе 126 клинических центров из 9 стран с участием 846 пациентов, оценивалась эффективность различных доз лираглутида (3 и 1,8 мг) в отношении снижения массы тела у больных СД 2. К моменту завершения исследования снижение массы тела составило 6,1% на дозе 3 мг, 4,7% — на дозе 1,8 мг, 1,9% — на плацебо. Число пациентов, достигших потери массы тела на 5% и более, также было существенно выше в группе пациентов, принимавших лираглутид в дозе 3 мг. Доля больных, достигших уровня HbA1c <7% на фоне терапии лираглутидом 3 мг, составила 69,2% (по сравнению с 27,2% — на плацебо) [15].

В исследование «SCALE, апноэ во сне» длительностью 32 нед, проведенного на базе 40 клинических центров с участием 359 пациентов с ожирением, страдавших обструктивным апноэ во сне умеренной или тяжелой степени, после рандомизации в соотношении 1:1 участникам назначали либо лираглутид 3 мг, либо плацебо. В основной группе наряду с более значительным снижением массы тела (на 5,7% от исходной в сравнении с 1,6% на плацебо), удалось добиться и более существенного снижения индекса апноэ/гипопноэ (–12,2 эпизодов/ч в сравнении с –6,1 эпи­зодов/ч на плацебо) [16].

Таким образом, данные программы клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность лираглутида в дозе 3 мг в отношении снижения массы тела и удержания достигнутых результатов у лиц с ожирением и избыточной массой тела, независимо от наличия у них СД 2 и других сопутствующих заболеваний. Это сопровождалось существенным снижением сердечно-сосудистого риска при хорошем профиле переносимости и безопасности.

Согласно инструкции, препарат вводится подкожно один раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи, в область живота, бедра или плеча. Начальная доза составляет 0,6 мг в сутки. Доза увеличивается на 0,6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости до достижения терапевтической дозы 3 мг в сутки. При отсутствии снижения массы тела за 12 нед на 5% от исходной лечение прекращают. Среди побочных эффектов отмечаются в первую очередь диспепсические явления (снижение аппетита, тошнота, рвота, запор, диарея), которые возникают, как правило, в первые недели лечения и в большинстве случаев имеют преходящий характер, не требуя отмены терапии.

Поскольку лираглутид у грызунов может индуцировать медуллярный рак щитовидной железы, препарат противопоказан больным с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, а также при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2-го типа. При ожирении и в случаях выраженного снижения массы тела увеличивается концентрация холестерина в желчи и снижается сократительная функция желчного пузыря (что увеличивает риск образования камней в желчном пузыре), пациентам с желчнокаменной болезнью в анамнезе лираглутид необходимо назначать с осторожностью.

Препараты, не зарегистрированные на российском фармацевтическом рынке

В Европе и США используются и другие препараты для лечения ожирения, которые в настоящий момент в России не зарегистрированы.

Лоркасерин — агонист рецепторов 5HT2c серотонина, снижающий аппетит. Препарат разрешен к применению в США, отклонен в странах Евросоюза. Эффективность и безопасность препарата оценивалась в исследованиях BLOOM, BLOOM-DM и BLOSSOM, показавших снижение массы тела через год лечения в среднем на 3,6% и улучшение метаболических показателей. Статистически значимых различий в частоте сердечной валвулопатии между группами плацебо и лоркасерина выявлено не было. Наиболее частыми побочными эффектами лоркасерина были снижение зрения, головокружение, сонливость, головная боль, желудочно-кишечные расстройства. Результаты продолжающегося исследования сердечно-сосудистых исходов CAMELLIA TIMI 61 позволят определить роль лоркасерина в первичной профилактике СД 2 у лиц с избыточным весом или ожирением и возможность использования этого препарата при высоком сердечно-сосудистом риске [17].

Сочетание фентермина и топирамата применяют для достижения эффекта при меньшей токсичности препаратов. Фентермин, будучи атипичным аналогом амфетамина и симпатомиметиком, подавляет аппетит на уровне ЦНС. Топирамат — противосудорожный препарат, механизм влияния которого на аппетит может включать уменьшение активности карбангидразы или модификацию эффекта гаммааминомасляной кислоты. Эффективность и безопасность комбинированного препарата оценивали в исследованиях EQUIP, CONQUER, SEQUEL и EQUATE. Средняя потеря массы тела колебалась в пределах 6,6—8,6% за 1 год. Неблагоприятными эффекты включали сухость во рту, запор, бессонницу, сердцебиение, головокружение, парестезии, нарушения внимания, метаболический ацидоз и образование камней в почках, головную боль, искажение вкуса, алопецию и гипокалиемию. Лечение противопоказано во время беременности из-за возможного тератогенного эффекта [17].

В комбинации бупропиона с налтрексоном первое средство является селективным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина, применяемым в лечении депрессии и никотиновой зависимости. Налтрексон — антагонист опиоидных рецепторов — широко используется в лечении алкогольной и опиатной зависимости. Анорексигенный эффект комбинации бупропион/налтрексон может быть следствием активации нейронов в дугообразном ядре гипоталамуса и выделения α-меланоцитстимулирующего гормона. Эффективность и безопасность препарата оценивали в исследованиях COR-I, COR-II, COR-BMOD и COR-DM. Средняя потеря массы тела за 1 год терапии составила 4,8%. Самыми частыми побочными явлениями при приеме комбинированного препарата были тошнота, рвота, головная боль, головокружение, бессонница [17].

Заключение

Гетерогенность ожирения и наличие ассоциированных с ним заболеваний требуют персонализации подхода к лечению. Важнейшими задачами, наряду со снижением массы тела, являются профилактика развития и прогрессирования заболеваний, ассоциированных с ожирением, коррекция уже имеющихся метаболических нарушений. Поэтому при определении тактики лечения должны учитываться не только степень ожирения, но и возраст пациента, его психологические особенности, спектр сопутствующих заболеваний, репродуктивная функция, семейный анамнез. Успешным может считаться лечение, приводящее к улучшению состояния здоровья пациента в целом. Поскольку ожирение является хроническим заболеванием с частыми рецидивами, лечение должно быть длительным, нередко пожизненным. Пополнение арсенала средств фармакотерапии ожирения новыми препаратами, например, лираглутидом в дозе 3 мг (Саксенда), принципиально отличающимися механизмом действия от двух используемых в Российской Федерации (орлистата и сибутрамина) и обладающими приемлемым профилем безопасности и переносимости, даже при длительном применении, существенно расширяет возможности лечения пациентов с ожирением, в том числе морбидным и осложненным, а накопление клинического опыта позволит всесторонне оценить сферы применения таких препаратов и их вероятные плейотропные эффекты.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Е.А. Трошина — разработка концепции рукописи, анализ зарубежной и российской литературы, редактирование рукописи; Е.В. Ершова — анализ зарубежной и российской литературы, написание черновика рукописи, подготовка окончательного варианта рукописи.

ReferencesWho.int [Internet]. World Health Organization: Obesity and Overweight. WHO fact sheet №311 [updated Oct 2017; cited 8 Sep 2017]. Available from: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/Kelly T, Yang W, Chen CS, et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond). 2008;32(9):1431-1437.doi:10.1038/ijo.2008.102Hill JO, Wyatt HR, Reed GW, Peters JC. Obesity and the environment: where do we go from here? Science. 2003;299(5608):853-855.doi:10.1126/science.1079857Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344(18):1343-1350.doi:10.1056/NEJM200105033441801Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study: A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2003;27(1):155-161. doi:10.2337/diacare.27.1.155Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM. Sibutramine — another flawed diet pill. N Engl J Med. 2010;363(10):972-974.doi:10.1056/NEJMe1007993Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, et al. Effects of Weight Loss With Orlistat on Glucose Tolerance and Progression to Type 2 Diabetes in Obese Adults. Arch Intern Med. 2000;160(9):1321.doi:10.1001/archinte.160.9.1321Holecki M, Zahorska-Markiewicz B, Nieszporek T, et al. Impact of the mass-reductive therapy with orlistat on 25-(OH)-D3 and PTH concentration in sera of obese, menopausal women. Endokrynol Pol. 2005;56(3):240-245.Чигарькова О.В. Состояние костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе. Влияние снижения массы тела на минеральную плотность кости и показатели костного метаболизма: Дис. … канд. мед. наук. М. 2008. [Chigar’kova OV. Sostoyaniye kostnoy tkani u zhenshchin s ozhireniyem v postmenopauze. Vliyaniye snizheniya massy tela na mineral’nuyu plotnost’ kosti i pokazateli kostnogo metabolizma. [dissertation]. M. 2008. (In Russ.)].James WP, Astrup A, Finer N, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet. 2000;356(9248):2119-2125. doi:10.1016/S0140-6736(00)03491-7James WP, Caterson ID, Coutinho W, et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med. 2010;363(10):905-917. doi:10.1056/NEJMoa1003114Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373(1):11-22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411892le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, et al. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2017;389(10077):1399-1409.doi:10.1016/s0140-6736(17)30069-7Wharton S, Jacobsen P, Arrone L. Early responders to liraglutide 3.0 mg as adjunct to diet and excercise from the SCALE Maintenance trial. Proceedings of the 24th European Congress on Obesity; 2017 May 17—20; Porto.Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(7):687-699.doi:10.1001/jama.2015.9676Blackman A, Foster GD, Zammit G, et al. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond). 2016;40(8):1310-1319. doi:10.1038/ijo.2016.52Yumuk V, Tsigos C, Fried M, et al. European Guidelines for Obesity Management in Adults. Obes Facts. 2015;8(6):402-424.doi:10.1159/000442721

Современные лекарственные препараты в лечении ожирения. Клиническая фармакология и терапия

Проблема ожирения затрагивается еще в трудах английского врача Томаса Сиденхэма, а в 1808 г. В. Каплен писал: “Жир, являющийся частью человеческого тела, способствует красоте, но в из бытке является болезнью и может быть причиной многих фатальных эффектов” [1]. В ХIХ в. Чарльз Диккенс в “Записках Пиквикского клуба” описывает у своего героя тяжелую степень ожирения, под влиянием которого человек становится вялым, заторможенным и сонливым [1].

Развитию ожирения, которым в экономически развитых странах страдает около трети населения, способствуют алкоголь, стресс, гиподинамия и переедание [2]. Рост числа заболевших установлен и в развивающихся странах, что связывают с особенностями питания населения, а именно преобладанием в пище углеводов. В этих странах отмечается потребление продуктов с повышенным содержанием жиров, сахаров и соли с высокой энергетической плотностью и низким содержанием микронутриентов. Такое питание, как правило, дешевле, но имеет более низкую пищевую ценность. В сочетании с невысоким уровнем физической активности это приводит к резкому росту распространенности ожирения, а проблема неполноценного питания остается нерешенной [3,4]. Частота ожирения увеличивается с возрастом [4,5], однако в некоторых исследованиях показана высокая распространенность ожирения среди хорошо успевающих в школе детей и подростков, что обусловлено сидячим образом жизни [5]. Согласно некоторым данным, ожирение чаще встречается у жителей городов, чем сельских жителей.

При морбидном ожирении частота субклинических и клинически значимых тревоги и депрессии достоверно выше, чем в популяции: хотя бы одно психическое расстройство наблюдается более чем у половины людей с индексом массы тела (ИМТ)>40 кг/м². Больше всего исследований посвящено изучению связи ожирения с депрессивным расстройством [6]. Его распространенность в течение жизни в популяции составляет около 17%, а у пациентов с ожирением – от 29 до 56% [6]. По мнению исследователей, рост распространенности некоторых заболеваний, в том числе рака и ожирения, частично связан с тем, что люди стали жить дольше, а питаться хуже [7]. Риск развития ряда онкологических заболеваний, таких рак толстой кишки, почек, легких, молочной железы и женских половых органов, повышается при наличии ожирения, хотя механизмы этой связи до конца не изучены. Например, считается, что при раке толстой кишки предрасполагающими факторами являются адинамия и прием жирной пищи, а при раке яичников и молочной железы – гормональный дисбаланс [7].

В материалах İDF (Международная федерация диабета) 2005 г. отмечено изменение ряда критериев метаболического синдрома, в том числе и изменение средней окружности талии в странах Европы и Азии, которая составила в среднем 80 см у женщин и 94 см у мужчин. В США этот показатель достиг 102 см у мужчин и 88 см у женщин, в странах Европы – >94 см и >80 см, в Южной Азии и Китае – >90 см и >80 см, в Японии – >85 см и >90 см, соответственно. По данным исследования TURDEP-II (Turkish diabetes epidemiology study2010 год), в Турции этот показатель составил 91 см у женщин и 94 см у мужчин [8].

По данным ВОЗ, в 2016 г. избыточной массой тела в мире страдали 1,9 млрд взрослых в возрасте 18 лет и старше, а ожирением – 650 млн. При этом частота избыточной массы тела составила 39%, ожирения – 13%, в том числе 11% среди мужчин и 15% среди женщин. В том же году количество детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет с избыточной массой тела или ожирением превысило 340 млн. В 2019 г. количество детей в возрасте до 5 лет с избыточной массой тела или ожирением составило 38 млн [9].

В 2015 г. среди 20 наиболее густонаселенных стран самая высокая стандартизированная частота ожирения среди взрослых наблюдалась в Египте (35,3%), а среди детей – в США (12,7%). Частота ожирения среди взрослых была самой низкой во Вьетнаме (1,6%), а среди детей – в Бангладеш (1,2%). В период с 1980 по 2015 г. стандартизированная по возрасту частота ожирения увеличилась в 2 и более раз в 13 из 20 стран. В 2015 г. наибольшим количество детей с ожирением было в Китае и Индии, а взрослых – в США и Китае [10].

Сложившуюся ситуацию назвать иначе как эпидемией нельзя, а в ближайшие годы можно ожидать только дальнейшего ее усугубления. В принятой Всемирной ассамблеей здравоохранения в 2000 г. “Глобальной стратегии ВОЗ по питанию, физической активности и здоровью” изложен перечень необходимых мер по поддержке здорового питания и регулярной физической активности. В стратегии содержится призыв ко всем заинтересованным сторонам предпринимать действия на глобальном, региональном и местном уровнях в целях улучшения режима питания и повышения уровня физической активности населения [11]. В ноябре 2006 г. ВОЗ провела специальную Европейскую конференцию по проблемам ожирения, на которой был принят ряд документов, призывающих правительства всех стран региона сообща бороться с этим состоянием [12].

Ожирение является не только косметической, но и медицинской проблемой [13]. Оно ассоциировано с рядом заболеваний, чаще всего с артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией, синдромом поликистозных яичников, остеоартритом и синдромом обструктивного ночного апноэ. Первое клиническое руководство по диагностике и лечению ожирения было предложено Национальным институтом здоровья США (NIH) [14]. При обследовании пациентов с ожирением необходимо оценивать три показателя: индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и риск сердечно-сосудистых исходов. Критерием избыточной массы тела является значение ИМТ 25-29,9 кг/м², а ожирения – 30 кг/м² и выше. В руководстве подчеркивается, что пациенты в возрасте 18 лет и старше с ИМТ ≥25 кг/м² имеют более высокий риск развития осложнений ожирения, таких как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания системы дыхания и остеоартрит. Доказано также, что центральный тип ожирения является независимым фактором риска атеросклероза и артериальной гипертонии. Эксперты NIH предложили разделять пациентов с избыточной массой тела на три группы в зависимости от сердечно-сосудистого риска:

1. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца, другими заболеваниями, связанными с атеросклеротическим поражением сосудов, и синдромом обструктивного ночного апноэ относятся к группе очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

2. Пациенты, имеющие один из перечисленных ниже сердечно-сосудистых факторов риска, а именно артериальную гипертонию (систолическое АД≥140 мм рт. ст. или диастолическое АД≥90 мм рт. ст.), лечение антигипертензивными препаратами и дислипидемия (уровень липопротеидов низкой плотности ≥160 мг/дл), а также женщины в возрасте ≥55 лет либо в постменопаузе, относятся к группе высокого риска.

3. Пациенты с другими заболеваниями, такими как гинекологическая патология, остеоартрит, желчнокаменная болезнь, относятся к группе среднего риска NIH рекомендует пациентам с ИМТ≥25 кг/м², а также мужчинам и женщинам с окружностью талии более 102 см и более 88 см, соответственно, имеющим два или более фактора риска из перечисленных выше, снижать массу тела [15]

Ожирение перестало быть исключительно эндокринологической проблемой. К ведению пациентов с этой патологией необходимо привлекать кардиологов, гастроэнтерологов, хирургов, реабилитологов, диетологов и специалистов по профилактической медицине, но прежде всего терапевтов. Большинство врачей в своей практике сталкиваются с пациентами с первичным ожирением, которые нуждаются в рекомендациях по его лечению [16]. Показанием к фармакотерапии ожирения являются увеличение ИМТ >30 кг/м² при отсутствии эффекта от диеты и изменения образа жизни, увеличение ИМТ 27-29,9 кг/м² при наличии сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертония, дислипидемия и гиперинсулинемия, а также абдоминальное ожирение с наследственной предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа [17].

Как же правильно организовать лечение ожирения? В основе подхода, предложенного Европейским региональным бюро ВОЗ в 2007 г. [18], лежит признание хронического характера ожирения и, следовательно, необходимости долгосрочного лечения. Следует воздерживаться от методов, гарантирующих быстрое снижение массы тела (более 5 кг в месяц). Снижение уровня лептина из-за резкого похудания приводит к компенсаторному увеличению приема пищи и повторной прибавке массы тела. Первоначальная цель лечения – снижение массы тела на 10% от исходной за 6 месяцев. Она может быть достигнута путем модификации образа жизни, включающего в себя диету с пониженным потреблением калорий и повышение физической активности. Если изменение образа жизни недостаточно для достижения поставленной цели или не позволяет поддерживать достигнутый результат на протяжении длительного времени, то возможно назначение фармакотерапии [19]. Необходимо помнить о том, что применение препаратов для лечения ожирения без соблюдения диеты дает незначительный эффект [20,21]. Противопоказаниями для медикаментозного лечения ожирения являются детский возраст, беременность и период лактации. Ниже обсуждаются лекарственные средства, которые в настоящее время могут быть использованы для лечения больных с ожирением [22].

Единственным препаратом, получившим беспрекословное одобрение Американской администрации по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA), является орлистат, связывающийся с гастроинтестинальной липазой и тем самым предотвращающий всасывание жира из кишечника (табл. 1). Относится к группе препаратов периферического действия. Орлистат блокирует всасывание около трети жиров, поступающих с пищей. В 2-летнем рандомизированном исследовании XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects) лечение орлистатом по сравнению с плацебо привело к снижению массы тела в среднем на 8% [23]. При приеме орлистата обязательно назначение жирорастворимых витаминов группы А, Д, К и Е с целью профилактики гиповитаминоза. При лечении препаратом отмечается снижение уровней холестерина и триглицеридов, что связано с повышенным гидролизом последних. Орлистат следует принимать во время еды или не позднее, чем через час после приема пищи. При приеме с тиреоидными препаратами необходим интервал в 4 часа. Из побочных эффектов следует отметить метеоризм и диарею. Противо пока заниями к назначению орлистата являются холестаз и мальабсорбция. Необходимо помнить, что чем меньше количество жира в потребляемой пище, тем ниже вероятность развития побочных эффектов. Орлистат может применяться у людей пожилого возраста, а также после бариатрических операций [23].

ТАБЛИЦА1. Лекарственныепрепараты, использующиесядлялеченияожирения

Препарат (торговое название)	Механизм действия	Среднее снижение массы тела	Страны, в которых используется препарат
Орлистат (Ксеникал)	Ингибитор желудочной и поджелудочной липазы	2,9-3,4 кг за 1 год	Россия, США, Европа
Сибутрамин (Редуксин)	Высвобождение норэпинефрина	3,6 кг за 2-24 нед	Россия
Фентермин (Адипекс)	Высвобождение норэпинефрина	–	США, Европа
Фентермин-топиромат (Ксимиа	Высвобождение норэпинефрина и модулирование активности GABA A-рецепторов	8,6 кг за 1 год	США, Европа
Лоркасерин (Белвик)	Агонист серотонинового рецептора	3,6 кг за 1 год	США, Европа
Лираглутид (Саксенда)	Агонист глюкагоноподобного пептида	5,8 кг за 1 год	Россия, США, Европа

Еще одним лекарственным средством для лечения ожирения является препарат центрального действия сибутрамин, который селективно ингибирует обратный захват норэпинефрина и серотонина в синапсах ЦНС, в результате чего увеличивается время нахождения нейромедиаторов в синапсах и, соответственно, время нейротрансмиссии. Он не вызывает лекарственной зависимости. Прием сибутрамина необходимо сочетать с гипокалорийной диетой. Несмотря на значительное снижение массы тела при назначении сибутрамина, при его применении было отмечено увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений, в результате чего в 2010 г. его использование было запрещено в США [24]. Однако в России сибутрамин продолжает использоваться для лечения ожирения [25]. С января 2008 г. он входит в список сильнодействующих препаратов, которые отпускаются только по рецепту.

К представителям центральных симпатомимети ческих аноректиков относится также фентермин, оказывающий как адренергическое, так и серотонинергическое действие. В клинических исследованиях было показано, что фентермин вызывает сходное снижение массы тела как при непрерывном ежедневном его применении, так и при назначении короткими курсами. Пациенты, получавшие фентермин в сочетании с гипокалорийной диетой, добивались более существенного снижения массы тела по сравнению с пациентами, соблюдавшими только гипокалорийную диету [26]. Терапию фентермином следует назначать пациентам с ИМТ >30 кг/м² либо пациентам с ИМТ >27 кг/м², имеющим факторы риска. Противопоказания к назначению фентермина включают в себя легочную гипертензию, пороки сердца, гипертиреоз, беременность и прием алкоголя. Препарат может вызывать тахикардию, повышение АД, головную боль, головокружение, сухость во рту, бессонницу. Назначают в дозе от 15 до 37,5 мг 1 раз в день или по 8 мг 3 раза в день до еды [27].

К числу новых лекарственных средств, которые могут быть использованы для лечения ожирения, относится комбинированный препарат фентермин/топиро мат [28]. Эффективность и безопасность его изучались в исследованиях EQUIP, CONQUER, SEQUEL [29-31]. Прием препарата в течение года вызывал снижение массы тела на 7,5-9,3%. Первоначально его назначают на 2 недели в дозе 3,75 мг топирамата и 23 мг фентермина, а в дальнейшем дозу увеличивают вдвое на последующие 2 недели. Противопоказаниями для приема фентермина/топиромата являются гипертиреоз, прием ингибиторов МАО и беременность. Побочные эффекты включают в себя нарушение концентрации внимания, гиперестезию, когнитивные нарушения и депрессию. Описаны случаи рождения детей с “волчьей пастью” при приеме препарата во время беременности. Следует особо отметить, что во время применения препарата рекомендуется периодический контроль за электролитным обменом, учитывая возможность изменения концентрации натрия и бикарбонатов в крови [28].

Завершена 2 фаза исследований комбинированной терапии бупропионом и налтрексоном. Бупропион ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина, а налтрексон блокирует опиоидные рецепторы [32]. Комбинация бупропиона и налтрексона используется для лечения больных с ожирением, отказавшихся от курения в 18 странах Восточной Европы и Турции. В связи с отсутствием достаточной информации о препарате FDA не рекомендовала его использование для лечения ожирения в США. В 56-недельном исследовании применение комбинированного препарата привело к снижению массы тела на 6,1-9,3%. Побочные эффекты – головные боли, головокружения, запоры, сухость во рту, рвота, бессонница. Противопоказания к приему бупропиона/налтрексона включают в себя неконтролируемую артериальную гипертонию, эпилепсию, анорексию, хроническое применение или внезапное прекращение приема опиоидных препаратов, беременность. Не рекомендуется прием с другими антидепрессантами [32].

Одними из перспективных препаратов для лечения ожирения считают аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). Лираглутид – пролонгированный препарат из группы GLP-1 аналогов. Он стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы, способствуя улучшению контроля гликемии, а также стимулирует чувство насыщения и уменьшает потребление пищи. Препарат первоначально использовался для лечения сахарного диабета 2 типа. В трех исследованиях программы SCALE (SCALE OBESITY AND PREDIABET, SCALE DIABET, SCALE APNOE) участвовали 5700 пациентов. В исследовании SCALE OBESITY у 3731 пациента с ожирением лечение лираглутидом в дозе 3 мг/сут в течение 56 недель привело к снижению массы тела на 5-8%. В исследовании SCALE DIABET назначение лираглутида в дозе 3 мг/сут привело не только к снижению массы тела, но и к стабилизации контроля гликемии. Противопоказаниями к приему препарата являются наличие в анамнезе у пациентов семейных случаев медуллярного рака щитовидной железы и беременность, однако отметим, что он разрешен к приему у лиц старше 65 лет, после бариатрических операций и при приеме алкоголя [33,34].

Перспективным препаратом для лечении ожирения у больных сахарным диабетом является аналог амилина прамлинтид. Амилин дополняет роль инсулина в регуляции глюкозы, замедляет опорожнение желудка, уменьшает секрецию глюкагона. Назначение прамлинтида с инсулином при сахарном диабете 1 типа оказывает действие и на массу тела. Недостатком препарата является то, что он должен вводиться во время каждого приема пищи. Побочным эффектом является тошнота [35].

Представителем селективных агонистов рецепторов серотонина является лоркасерин, который относится к группе црепаратов центрального действия. Эффект препарата достигается за счет тормозящего влияния на центр голода в гипоталамусе. Разрешен к применению в США и Турции с 2013 года, но не зарегистрирован в странах Евросоюза. В исследование BLOOM у 3182 пациентов с ожирением лечение лоркасерином в течение 1 года привело к снижению массы тела на 5%, а в исследовании BLOOM-DM, проведенном у 604 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, прием лоркасерина в течение 52 недель привел не только к снижению массы тела на 5%, но и к снижению показателей гликемии и уровня гликогемоглобина, что сделало возможным его применение при сахарном диабете 2 типа. Побочными эффектами являются головная боль, головокружения, сонливость и тошнота [36].

В настоящее время продолжаются клинические исследования еще ряда лекарственных средств для лечения ожирения. Одним из них является сетилистат, ингибитор гастроинтестинальной и панкреатической липазы, имеющий сходный с орлистатом механизм действия. В США и Европе завершены клинические исследования 3 фазы, а в Японии проводится исследование 3 фазы. В 12-недельном исследовании у пациентов с ожирением без сахарного диабета лечение сетилистатом, привело к значительному снижению массы тела, а также сывороточных уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности по сравнению с контрольной группой [37]. При применении препарата у пациентов с ожирением и диабетом было выявлено снижение уровней гликогемоглобина [38]. Побочные эффекты включали в себя тенезмы, нарушение всасывания некоторых витаминов, в частности Д и Е, образование камней в почках и желчном пузыре. Ввиду увеличения риска развития гипогликемии и кровотечения, препарат противопоказан лицам, получающим тиреоидные гормоны и варфарин [37].

Еще один экспериментальный препарат – лептин, который представляет собой пептидный гормон жировой ткани. В переводе с греческого означает “тонкий”. Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной формах. Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при кратковременных нарушениях энергетического баланса и изменениях концентрации некоторых цитокинов и гормонов, также циркулирующих в крови. Связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме. Поэтому лептин играет важную роль в развитии ожирения и нарушений аппетита; считается, что он участвует в развитии нейроэндокринной ответной реакции на голодание. В настоящее время лептин применяется для лечения липодистрофии. В связи с наличием данных о накоплении жира при прекращении приема препарата FDA не рекомендует его для лечения ожирения. Увеличение дозы лептина не приводит к увеличению степени снижения массы тела [39].

Грелин – аналог лептина, действующий непосредственно на ЦНС. Является одним из перспективных препаратов для лечения ожирения. Вызывает снижение чувства голода, замедление всасывания жиров, предотвращение уменьшения энергетических запасов организма. Уровень грелина прямо пропорционален уровню лептина [40].

Препарат ресвеватрол в эксперименте на мышах активировал окисление свободных жирных кислот, тем самым улучшая чувствительность к инсулину [40].

Атомоксетин, ингибируя обратный захват норэпинефрина, резко уменьшает аппетит и снижает выраженность импульсивного поведения, которое считают основным механизмом развития пищевых зависимостей [41]. Препарат используют для лечения нарушений концентрации внимания с гиперактивностью. Высказано предположение, что он может найти применение и для лечения ожирения.

Велнеперит – это мощный и селективный антагонист Y5-рецепторов нейропептида Y, который уменьшает чувство голода и контролирует расход энергии в организме [41]. Препарат PF 04620110 катализирует реэстерификацию триглицеридов в тонком кишечнике и тем самым уменьшает абсорбцию липидов в желудочно-кишечном тракте [41]. До 6% людей с тяжелым ожирением, развивающимся в детском возрасте, имеют мутации в гене рецептора меланокортина 4-го типа (MC4R). Недостаточность MC4R – самая распространенная причина моногенного ожирения у человека. Ген MC4R кодирует нейрональный меланокортиновый рецептор, который является фактором регуляции пищевого поведения (подавляющим аппетит) и энергетического баланса [42]. В настоящее время несколько препаратов (меланокортин-4, оксинтомодулин), разработанные для целенаправленной терапии данного варианта ожирения, проходят клинические испытания.

Заключение

Расширение спектра препаратов, предназначенных для лечения ожирения, позволяет надеяться на улучшение результатов борьбы с этим заболеванием. Следует отметить, что обобщенный алгоритм ведения пациента с ожирением, сформированный на основе рекомендаций включает непрерывный контакт с больным на всех этапах оказания медицинской помощи (диета, дозирование физической активности, помощь психолога, необходимость медикаментозного или хирургического лечения). Только такой подход позволяет достичь устойчивого снижения массы тела и обеспечить улучшение состояния здоровья пациента.

Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня | Хорошева Г.А., Мельниченко Г.А.

ММА имени И.М. Сеченова

В настоящее время ожирение перестало рассматриваться только с эстетической точки зрения и перешло в разряд медицинских проблем. Это связано с тем, что ожирение ассоциируется с повышением смертности и такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, гипергликемия, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, остеоартрит, заболевания желчного пузыря, ночное апноэ и некоторые виды злокачественных новообразований (рак груди, простаты, эндометрия, толстой кишки) [1]. Например, более 50% американцев могут быть отнесены к категории людей с избыточным весом и ожирением. В результате этого ожидаемая смертность в США может увеличиться до 300000 в год [2]. Ведь несмотря на то, что не известен точный механизм связи, по которому ожирение способствует артериальной гипертензии, по оценкам популяционных исследований, как минимум, 75% случаев артериальной гипертензии ассоциируется с ожирением [3]. В литературе имеется множество доказательств того, что артериальное давление растет с прибавкой веса и снижается при его потере, а также ответственно за активацию симпатической нервной системы, которая может в конечном итоге приводить к изменению структуры и функции почек [3,4]. Ожирение оказывает влияние и на метаболизм липопротеинов. Прибавка веса приводит к увеличению уровней триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и снижению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). При снижении веса отмечается обратный эффект на уровень липопротеинов у лиц, имеющих избыточный вес [3,4]. Подобная взаимосвязь наблюдается также в отношении чувствительности инсулиновых рецепторов при сахарном диабете 2 типа. Более чем в 50% случаев чувствительность к инсулину напрямую связана с ожирением [3]. По мере увеличения веса возрастает инсулинорезистентность, при снижении веса отмечается улучшение гликемического контроля [3,4,5,6].

При обследовании пациентов с ожирением необходимо оценивать три показателя: индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и абсолютный статус риска. ИМТ – это показатель взаимосвязи роста и веса, он вычисляется, как отношение массы тела в кг к квадрату роста в метрах. В июне 1998 Национальным институтом здоровья (США) (The National Institutes of Health – NIH) было утверждено клиническое руководство по диагностике и лечению ожирения [3]. Данное руководство определяет людей с избыточной массой тела как ИМТ 25–29,9 кг/м² и с ожирением, у кого ИМТ 30 кг/м² и выше. Классификация ожирения в зависимости от ИМТ представлена в таблице 1

 

В руководстве подчеркивается, что пациенты 18 лет или старше с ИМТ 25 кг/м² и выше имеют более высокий риск развития вторичных осложнений, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца и гиперлипидемия.

Окружность талии является показателем степени абдоминального (центрального, висцерального) ожирения. Доказано, что центральный тип ожирения является независимым фактором риска сопутствующих заболеваний. Три следующие группы включают индивидуальные факторы сердечно–сосудистого риска по классификации, предложенной NIH:

1. Пациенты, имеющие сопутствующую патологию, такую как сахарный диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, другие заболевания, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, синдром «сонного апноэ», относятся к группе с очень высоким риском осложнений и смертности.

2. Пациенты, имеющие три из перечисленных ниже факторов сердечно–сосудистого риска: артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >= 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >= 90 мм рт.ст., либо получающие гипотензивную терапию), дислипидемия (ЛПНН >= 160 мг/дл или ЛПВП <35 мг/дл), нарушенная гликемия натощак (110–125 мг/дл), курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно–сосудистым заболеваниям в молодом возрасте (инфаркт миокарда или внезапная смерть в возрасте <= 55 лет у отца или у брата, либо <= 65 лет у матери или у сестры), возраст (мужчины >= 45 лет и женщины >= 55 лет либо в постменопаузе), относятся к группе с высоким риском.

3. Пациенты с другими заболеваниями, такими как гинекологическая патология, остеоартрит, желчекаменная болезнь.

NIH рекомендует пациентам с ИМТ >= 30 кг/м², а также пациентам с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м², либо мужчинам с окружностью талии более 102 см и женщинам – более 88 см, имеющим два или более фактора риска из перечисленных выше, снижать вес. Первоначальной целью должна быть потеря 10% от исходной массы тела за 6 месяцев. Она может быть достигнута путем модификации образа жизни, включающем в себя диету с пониженным потреблением калорий и повышение физической активности. Если изменение образа жизни не достаточно для достижения поставленной цели или не позволяет поддерживать достигнутый результат на протяжении длительного времени, то возможно назначение фармакотерапии. За последние несколько лет арсенал препаратов для снижения веса уменьшился. Фенфлурамин, дексфенфлурамин, фенилпропаноламин изъяты из продажи из–за серьезных побочных эффектов. На сегодняшний день только симпатомиметики сибутрамин и орлистат одобрены Food and Drug Administration (FDA), как препараты для снижения веса. Выбор того или иного препарата зависит от сопутствующей патологии и терапии, легкости использования и стоимости. Прежде чем назначить тот или иной препарат, врач должен владеть полной информацией об имеющихся на сегодняшний день различных классах препаратов, применяемых для снижения веса, об их фармакодинамике, побочных эффектах и возможных взаимодействиях с другими препаратами.

Лекарственные препараты, способствующие снижению веса

Препараты, недавно изъятые из продажи

Фенфлурамина гидрохлорид и его изомеры, дексфенфлурамина гидрохлорид повышают чувство насыщения путем повышения уровня серотонина в центральной нервной системе (ЦНС). Это достигается двумя различными механизмами. Оба препарата ингибируют обратный захват серотонина в ЦНС и в то же время при их метаболизме в норфенфлурамин, происходит высвобождение серотонина [7]. Фенфлурамин эффективен в отношении снижения массы тела и длительное время использовался в качестве монотерапии. Затем было обнаружено, что комбинация низких доз фенфлурамина с низкими дозами фентермина ((в англоязычной литературе «fen–phen»), о фентермине будет сказано ниже) более эффективна, чем каждый препарат сам по себе, а побочных эффектов намного меньше [8].

Дексфенфлурамин оказался эффективным в отношении снижения веса на 10% от исходного у пациентов с ожирением. Так как его эффективность была доказана в клинических исследованиях, FDA одобрила его применение в апреле 1996 года [7]. После этого в США было отмечено около 85000 назначений в неделю данного препарата. Увеличилось также использование фенфлурамина и фенлурамина–фентермина («fen–phen»). Большинство назначений было сделано пациентам с небольшим избытком массы тела для потери нескольких фунтов, чем пациентам с ожирением. После того, как в нескольких клинических исследованиях было показано, что дексфенфлурамин эффективен в отношении потери веса в течение года, он был рекомендован для длительного применения с целью лечения ожирения [9].

В Европе широкое применение фенфлурамина и дексфенфлурамина отмечалось с начала 90–х годов [7]. Во время этого периода все возрастающего использования данных препаратов сообщалось о большом количестве случаев дексфенфлурамин–индуцированной легочной гипертензии по всей Европе. Сообщения о фенфлурамин–индуцированной легочной гипертензии появились до 1981 года [10]. В Международном Исследовании первичной легочной гипертензии (The International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS)) по дизайну случай–контроль было обнаружено, что прием аноректиков, в основном производных фенфлурамина, ассоциировался с 10–кратным повышением риска первичной легочной гипертензии по сравнению с контрольной группой [11]. У пациентов, принимающих аноректики более 3 месяцев, отмечалось 23–кратное повышение риска по сравнению с контрольной группой.

Легочная гипертензия являлась не единственным серьезным побочным эффектом, отмеченным при приеме фенфлурамина и дексфенфлурамина. По данным многих сообщений, поражения клапанов сердца также были обусловлены приемом этих двух препаратов и особенно их комбинацией с фентермином. Летом 1997 года FDA обратилась с просьбой добровольного изъятия фенфлурамина и дексфенфлурамина [12]. Теоретически, фармакологическое действие фенфлураминсодержащих препаратов являлось причиной поражения легких и клапанов сердца. Причем не только действие фенфлурамина и дексфенфлурамина в отношении ингибирования обратного захвата серетонина в ЦНС, а также их активный метаболит норфенфлурамин, увеличивающий высвобождение серотонина, приводили к активации серотониновых рецепторов. Серотонин является мощным вазоконстриктором и может приводить к сужению сосудов легких [7]. Более того, высокий уровень серотонина является причиной гистологических изменений клапанов сердца у пациентов, получающих фенфлураминсодержащие препараты.

Фенилпрпаноламин – синтетический катехоламин, являлся активным ингридиентом пищевых добавок для снижения веса, которые продавались без рецепта врача, а также входит в состав комбинированной терапии симптоматического лечения ринитов и воспалений верхних дыхательных путей. Снижение аппетита при его приеме происходит в результате стимуляции высвобождения норэпинефрина и допамина в центре насыщения гипоталамуса [13]. С конца 70–х годов во многих публикациях и сообщениях FDA отмечалась связь приема фенилпропаноламина с геморрагическим инсультом. Так как ряд сообщений был представлен Йельским Универститетом (Yale University), то FDA и производители фенилпропаноламина присоединились к организаторам Hemorrhagic Stroke Project, исследованию с дизайном случай–контроль, для установления корреляции между приемом фенилпропаноламина и риском геморрагического инсульта [14]. Было сделано заключение, что увеличение риска геморрагического инсульта существует для женщин, принимающих анорексики, содержащие фенилпропаноламин. Хотя риск геморрагического инсульта был ниже среди принимающих фенилпропаноламин, FDA рекомендовало изъять фенилпропаноламин–содержащие препараты из торговли [15]. Данная просьба была выполнена, так как польза не превышала риск от приема данных препаратов.

Лекарственные препараты, применяемые в настоящее время для лечения ожирения

Симпатомиметики. Симпатомиметики подавляют аппетит, стимулируя высвобождение норэпинефрина и допамина нервными окончаниями в центре насыщения гипоталамуса. Другие эффекты, вызываемые симпатомиметиками, такие как подавление желудочной секреции и повышение расхода энергии, возможно, также вносят свой вклад в подавление аппетита и снижение веса [13]. Бензфетамин, диэтилпропион, фендиметразин и фентермин являются симпатомиметиками, разрешенными к применению в США для снижения веса. При этом фентермин является самым назначаемым препаратом. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что фентермин проявляет одинаковую активность в отношении снижения веса как при непрерывном ежедневном его применении, так и при назначении короткими курсами. При этом потеря веса составляла от 5 до 15% от исходного у 60% пациентов [16,17]. Принимающие фентермин в сочетании с гипокалорийной диетой, добивались более существенного снижения веса по сравнению с пациентами, находящимися только на гипокалорийной диете [18]. Однако потеря веса при приеме фентермина обычно составляла 0,5 кг более чем за неделю по сравнению с плацебо, и к нему часто развивалась толерантность [13]. После того как появились результаты длительных исследований, в которых фентермин назначался в течении 36 недель [16], его рекомендуют для терапии коротким курсом.

Терапия фентермином должна быть лимитирована, и ее следует назначать пациентам с ИМТ > 30 кг/м² либо пациентам с ИМТ >27 кг/м², имеющим факторы риска [19]. К наиболее часто встречающимся побочным эффектам фентермина относятся нервозность, сухость во рту, запоры и артериальная гипертензия. В связи с этим назначение фентермина не рекомендуется пациентам с артериальной гипертензией и сопутствующей сердечно–сосудистой патологией. Также с осторожностью фентермин должен назначаться пациентам с тревожными и депрессивными состояниями, так как он может усугублять их проявления. Структура и фармакологическое действие фентермина близки к амфетамину. Следовательно, фентермин может вызывать физическую и психическую зависимость. В связи с этим пациентам, имеющим в анамнезе случаи лекарственной зависимости, не следует назначать фентермин.

Имеются данные, в которых отмечается связь между приемом фентермина и развитием легочной гипертензии, поражением клапанов сердца [20]. Однако большинство этих пациентов также принимали фенфлурамин и дексфенфлурамин в комбинации с фентермином. Хотя считается, что побочные эффекты со стороны легких и сердца вызваны приемом производных фенфлурамина, исследователи не могут однозначно исключить влияние фентермина на эти органы. В связи с этим пациенты, получающие фентермин, должны немедленно прекратить его прием и обраться к врачу при появлении одышки, чувства стеснения в груди, обмороков и снижения толерантности к физическим нагрузкам. Врачу, в свою очередь, необходимо будет оценить функции дыхательной и сердечно–сосудистой систем. Фентермин не следует принимать во время лечения ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), и, как минимум, в ближайшие 2 недели после его прекращения, так как повышается риск развития гипертонического криза [13]. Сочетанный прием фентермина с трициклическими антидепрессантами приводит к повышению норэпинефриновой стимуляции, которая может быть причиной развития артериальной гипертензии и различных видов аритмий. Из–за возможности развития легочной гипертензии и поражения клапанов сердца не рекомендуется прием фентермина пациентам, получающим препараты, ингибирующие обратный захват серотонина. Фентермин может уменьшать гипотензивный эффект клонидина, гуанетидина и метилдопы, а также потенциировать метаболический эффект тиреоидных гормонов. Обычная доза фентермина составляет 8 мг 3 раза в день за 30 минут до еды, либо 15–37,5 мг однократно [20]. Во избежание бессонницы последнюю дозу рекомендуется принимать за 6 часов до сна [13]. Прием препарата при однократном его использовании производится либо перед завтраком, либо через 1–2 часа после него.

Сибутрамин. Сибутрамина гидрохлорид ингибирует обратный захват норэпинефрина, серотонина и допамина в ЦНС. Причем ингибирование захвата норэпинефрина (норадреналина) и серотонина происходит в три раза сильнее, чем допамина. Два активных метаболита сибутрамина также ингибируют обратный захват норэпинефрина и серотонина. Повышение уровней норэпинефрина и серотонина в ЦНС приводит к повышению чувства насыщения, что в свою очередь способствует меньшему потреблению калорий. Результаты одного исследования позволили предположить, что сибутрамин может также повышать уровень основного обмена. Однако данное предположение не подтвердилось в последующих исследованиях [13]. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что прием сибутрамина позволяет достигнуть более значительной потери веса по сравнению с плацебо [21–25]. Потеря веса отмечалась даже у тех пациентов, которые принимали сибутрамин, не соблюдая гипокалорийной диеты, и не стремились к модификации образа жизни. Тем не менее потеря веса 5–10% от исходной с большим успехом достигалась теми пациентами, у которых прием сибутрамина сочетался с гипокалорийной диетой и модификацией образа жизни [21].

Исследования показали, что наибольшая потеря веса достигается приблизительно через 6 месяцев приема препарата и остается неизменной практически в течение года [21–23]. Поскольку эффекты сибутрамина сохраняются, как минимум, в течение 12 месяцев, он может быть рекомендован для длительного лечения ожирения. В одном из исследований потеря веса через год составляла 5% и более у 40% пациентов, получающих сибутрамин, по сравнению с 8–10% пациентов, получающих плацебо. А снижение веса на 10% и более отмечалось у 13% в группе пациентов, получающих сибутрамин против 5%, получающих плацебо [22]. В другом небольшом исследовании было продемонстрировано, что 86% пациентов, сочетающих прием сибутрамина с очень низко калорийной диетой, добились потери веса 5% и более по сравнению с 55% пациентов, принимающих плацебо. При этом у 75% пациентов, получающих сибутрамин, сохранялся полученный результат в течение года по сравнению с 42% пациентов, получающих плацебо [23]. Исследования также показали, что на фоне потери веса, достигнутой приемом сибутрамина, отмечается улучшение показателей гликемии, липидного профиля, уровня мочевой кислоты и уменьшается абдоминальное ожирение [21,22,25].

В исследованиях, изучающих действие сибутрамина, было отмечено повышение уровней систолического и диастолического давления в среднем на 1–3 мм рт.ст. и частоты сердечных сокращений на 4–5 уд/мин. в группе, получающих активное вещество по сравнению с плацебо [19]. Пациентам с неадекватной компенсацией гипертонической болезни, ишемической болезнью сердца, другой кардиальной патологией, аритмиями, а также перенесшим инсульт, не следует принимать сибутрамин. Перед назначением, а также в процессе приема сибутрамина необходимо контролировать уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений. Повышение артериального давления и/или увеличение частоты сердечных сокращений во время терапии сибутрамином является поводом для снижения дозы препарата и даже его отмены. К другим наиболее часто встречающимся побочным эффектам сибутрамина относятся сухость во рту, анорексия, бессонница и запоры. В отличие от фенфлурамина и дексфенфлурамина, на сегодняшний день не известны случаи легочной гипертензии и поражения кардиальных клапанов, обусловленные приемом сибутрамина. Хотя, подобно фенфлурамину, сибутрамин ингибирует обратный захват серотонина, он не обладает способностью дополнительно стимулировать высвобождение серотонина из нервных окончаний [13].

Сибутрамин не следует принимать во время и в ближайшие 2 недели после лечения ингибиторами МАО из–за риска повышения активности норэпинефрина и, как следствие этого, – развития гипертонического криза, а также в связи с возможностью повышения активности серотонина и опасностью развития «серотонинового синдрома». К развитию «серотонинового синдрома» может также привести прием сибутрамина с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина. Кроме этого, не рекомендуется прием сибутрамина с препаратами, способными вызывать повышение артериального давления. Сибутрамин метаболизируется изоэнзимом 3А4 цитохрома Р–450. Его метаболизм может быть ингибирован кетоконазолом и эритромицином. Тем не менее считается, что это взаимодействие не имеет клинической значимости.

Сибутрамин следует назначать пациентам с ИМТ >= 30 кг/м² или пациентам с ИМТ >= 27 кг/м², имеющим факторы риска [19]. Прием сибутрамина рекомендуется сочетать с гипокалорийной диетой. Начальная доза составляет 10 мг однократно утром. Если потеря веса за 4 недели не составила более 1,5 кг, то доза препарата может быть увеличена до 15 мг. Врачам необходимо помнить о важности контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений при коррекции дозы сибутрамина.

Орлистат (Ксеникал). В отличие от других препаратов для снижения веса орлистат является ингибитором желудочно–кишечных липаз [19]. Орлистат ковалентно связывается с активным центром фермента, инактивируя его. Это препятствует гидролизации и последующему всасыванию жиров, поступающих с пищей. Снижение поступления жиров приводит к уменьшению поступления энергии и в дальнейшем к потере лишних килограммов. Так как основное действие орлистата реализуется в желудочно–кишечном тракте, очень незначительное количество препарата попадает в системный кровоток.

Недавно были опубликованы результаты трех крупных рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность орлистата [26–28]. Во всех трех исследованиях в течение первого года пациенты, получающие и орлистат, и плацебо, соблюдали гипокалорийную диету. Чтобы по возможности поддержать достигнутый результат, на втором году все пациенты были переведены на эукалорийную диету. Все три исследования продемонстрировали достоверное снижение веса в конце первого года в группах, получающих орлистат (в среднем оно составило 9%) по сравнению с плацебо (средняя потеря веса – 5%). Кроме этого, все исследования показали достоверно меньшую прибавку веса в течение второго года в группах, получающих орлистат. После первого года у 30–65% пациентов, получающих орлистат, отмечалась потеря веса 5% и более против 30–43% пациентов, получающих плацебо. Потери веса 10% и более добились 28–38%, получающих орлистат, против 11–24% принимающих плацебо. После второго года сохранялась потеря веса >= 10% у 18–34% находящихся на орлистате, и у 6–17,5% принимающих плацебо. Помимо снижения массы тела на фоне лечения орлистатом, в этих исследованиях было выявлено достоверное уменьшение ассоциированных с ожирением факторов риска, таких как артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперхолестеролемия и абдоминальное ожирение. В двух исследованиях отмечалось достоверное снижение уровня инсулина у пациентов, принимающих орлистат в течение двух лет [27,28], в то время как в третьем исследовании было зафиксировано не только уменьшение уровня инсулина, но и улучшение уровня гликемии натощак [26]. Hollander et al. изучали эффекты орлистата в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом 2 типа [6]. Как и в предыдущих исследованиях, у них также отмечалось достоверное снижение массы тела у пациентов, принимающих орлистат. Кроме этого, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимающих орлистат в течение 1 года, отмечалось снижение уровня гликемии натощак и улучшение показателя гликозилированного гемоглобина по сравнению с группой получающих плацебо. Однако достоверных различий уровня инсулина натощак у этих двух групп не отмечалось. Все рандомизированные в этом исследовании пациенты получали терапию препаратами сульфонилмочевины второй генерации (глибурид или глипизид). Уменьшение дозы сульфонилмочевины потребовалось 43% пациентам на орлистате и 28% принимающих плацебо.

Во всех трех исследованиях отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина и ЛПНП на фоне лечения орлистатом [26–28]. Считается, что улучшение показателей липидного обмена не обусловлено потерей массы тела как таковой. Это связывается со способностью орлистата нарушать всасывание липидов. Соответственно уменьшается их поступление в печень, что в конечном итоге приводит к повышению чувствительности рецепторов гепатоцитов к холестерину – ЛПНП [29]. Хотелось бы отметить, что в отличие от других препаратов для снижения веса, Medicaid рекомендует в первую очередь орлистат, именно благодаря его позитивному влиянию на липидный состав крови, не связанному со снижением массы тела [30].

Так как орлистат не всасывается в системный кровоток, он не обладает побочными эффектами, характерными для других препаратов для снижения массы тела. Наиболее часто встречаются симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта, так как повышается экскреция жиров [19]. Такие побочные эффекты, как боли в животе, недержание кала, метеоризм, увеличение частоты дефекаций и объема стула, «жирный» стул и другие, встречаются у 95% пациентов, принимающих орлистат. У большинства пациентов эти симтомы проходят в течение четырех недель, но у некоторых они могут сохраняться до 6 месяцев и дольше. Уменьшить проявления со стороны кишечника можно, применяя диету с низким содержанием жиров (суточное потребление жира не должно превышать 30% общего калоража). Хотя прием орлистата не рекомендуется пациентам с синдромом холестаза, данных, указывающих на возможность формирования камней в желчном пузыре на фоне его приема, нет. Орлистат не рекомендуется также пациентам с синдромом мальабсорбции.

На фоне лечения орлистатом может нарушаться всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E и К) и b–каротина [31]. В связи с этим рекомендуется прием поливитаминов во время терапии орлистатом. Причем они должны приниматься за 2 часа до или через 2 часа после приема орлистата. Считается, что при совместном приеме орлистата с варфарином фармакокинетика последнего не должна меняться [32]. Несмотря на это, из–за того, что орлистат уменьшает всасывание витамина К, со временем антикоагуляционный эффект варфарина может нарастать [29]. Поскольку, как известно, пищевой жир способствует увеличению абсорбции циклоспоринов, можно ожидать противоположного эффекта, в результате снижения уровня пищевого жира, вызванного приемом орлистата. Хотя нет публикаций по исследованиям, где изучалось бы взаимодействие циклоспоринов и орлистата, имеются данные о том, что у шести пациентов на фоне приема орлистата в крови был субтерапевтический уровень циклоспоринов [33]. В одном небольшом исследовании было показано, что при приеме правастатина и орлистата увеличивался гиполипидемический эффект правастатина [19] и отмечалось небольшое повышение уровня правастатина в крови. Тем не менее считается, что аддитивный гиполипидемический эффект в большей степени обусловлен механизмом действия орлистата, чем изменением фармакокинетики правастатина. В небольших исследованиях было показано, что орлистат не влияет на фармакокинетику дигоксина, глибутида, нифедипина, оральных контрацептивов и фенитоина [19,34,35].

В сочетании с гипокалорийной диетой орлистат применяется для длительной терапии ожирения пациентов с ИМТ >= 30 кг/м² или ИМТ >= 27, имеющим факторы риска [13,19]. а также для поддержания достигнутого результата. Он принимается трижды в день по 120 мг во время или в течение 1 часа после еды, содержащей жиры. Если пропускается прием пищи либо она не содержит жиров, то препарат принимать не следует. Пациентам необходимо рекомендовать поливитамины, которые лучше принимать за два часа до либо через 2 часа после приема орлистата. Также необходимо напомнить о важности соблюдения диеты с низким содержанием жиров – во избежание возникновения побочных эффектов.

Заключение

Множество исследований доказали, что даже незначительное снижение массы тела уменьшает риск развития сердечно–сосудистых и других осложнений [3,26–28,36]. В рекомендациях по лечению ожирения указывается, что начальной задачей лечения является потеря 5–10% массы тела и поддержание достигнутого веса, а не достижение идеальной массы тела. Если в течение 6 месяцев не удается добиться снижения веса на 5–10% при помощи диеты, физических нагрузок, изменения образа жизни, то целесообразно назначение медикаментозной терапии, особенно пациентам, имеющим такие факторы риска, как гиперлипидемия, гипертензия, сахарный диабет. Хотя медикаментозная терапия приводит к потере только 5–15% массы тела у большинства пациентов, даже такое снижение веса приводит к значительному улучшению состояния здоровья. Кроме этого, как указывалось выше, результаты ряда исследований позволяют предполагать, что медикаментозная терапия в сочетании с модификацией питания повышает отдаленную эффективность лечения ожирения и дает возможность длительного поддержания массы тела после ее снижения.

Пациентам, выбирающим медикаментозную терапию, необходимо разъяснить, что ожирение является хроническим заболеванием. Поэтому, чтобы не допустить возврата к исходному весу, им необходимо длительное лечение [37]. В связи с этим для пациентов с ожирением фентермин не будет являться препаратом первого ряда, так как у большинства больных быстро развивается толерантность к его терапевтическому действию. Поскольку орлистат и сибутрамин подходят для длительного применения и их терапевтический эффект сохраняется по меньшей мере 1 год, они являются препаратами выбора для лечения ожирения.

Принимая решение о назначении медикаментозного лечения ожирения, необходимо учитывать наличие сочетанной патологии и сопутствующую лекарственную терапию. Краткая характеристика препаратов для лечения ожирения, их побочные эффекты и противопоказания к назначению перечислены в таблице 2.

 

Литература:

1. Pi–Sunyer FX. Medical hazards of obesity. Ann Intern Med. 1993; 119:655–60.

2. McGinnis JM, Foege WH. Actual causes of death in the United States. JAMA. 1993; 270:2207–12.

3. Krauss RM, Winston M. Obesity: impact on cardiovascular disease. Circulation. 1998; 98:1472–6.

4. Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. Arch Intern Med. 1998; 158: 1855–67.

5. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med. 2000; 160:1321–6.

6. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes: a 1–year randomized double–blind study. Diabetes Care. 1998; 21:1288–94.

7. Langleben D. Relearning the lessons of history: anorexigens and pulmonary hypertension. Chest. 1998; 114:55S–7S.

8. Weintraub M, Hasday JD, Mushlin AI et al. A double–blind clinical trial in weight control: use of fenfluramine and phentermine alone and in combination. Arch Intern Med. 1984; 144:1143–8.

9. Guy–Grand B, Apfelbaum M, Crepaldi G et al. International trial of long–term dexfenfluramine in obesity. Lancet. 1989; 2:1142–5.

10. Douglas JG, Munro JF, Kitchin AH et al. Pulmonary hypertension and fenfluramine. Br Med J. 1981; 283:881–3.

11. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F et al. Appetite–suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996; 335:609–16.

12. Cardiac valvulopathy associated with exposure to fenfluramine or dexfenfluramine: U.S. Department of Health and Human Services interim public health recommendations, November 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997; 46:1061–6.

13. USP DI — volume I: drug information for the health care professional. 21st ed. Englewood, CO: Micromedex; 2001.

14. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM et al. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med. 2000; 343:1826–32.

15. Food and Drug Administration. Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services 2000 Nov 6. (Talk Paper T00–58.)

16. Munro JF, MacCuish AC, Wilson EM et al. Comparison of continuous and intermittent anorectic therapy in obesity. Br Med J. 1968; 1:352–4.

17. Truant AP, Olon LP, Cobb S. Phentermine resin as an adjunct in medical weight reduction: a controlled, randomized, double–blind prospective study. Curr Ther Res Clin Exp. 1972; 14:726–38.

18. Langlois KJ, Forbes JA, Bell GW et al. A double–blind clinical evaluation of the safety and efficacy of phentermine hydrochloride (Fastin) in the treatment of exogenous obesity. Curr Ther Res Clin Exp. 1974; 16:289–96.

19. Schrefer J, ed. Mosby GenRx: a comprehensive reference for generic and brand prescription drugs. 11th ed. St. Louis: Mosby; 2001.

20. McEvoy GK, ed. AHFS drug information. Bethesda, MD: American Society of Health–System Pharmacists; 2000.

21. Wadden TA, Berkowitz RI, Sarwer DB et al. Benefits of lifestyle modification in the pharmacologic treatment of obesity. Arch Intern Med. 2001; 161:218–27.

22. McMahon FG, Fujioka K, Shingh BN et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1–year, double–blind, placebo–controlled, multicenter trial. Arch Intern Med. 2000; 160:2185–91.

23. Apfelbaum M, Vague P, Ziegler O et al. Long–term maintenance of weight loss after a very–low–calorie diet: a randomized blinded trial of the efficacy and tolerability of sibutramine. Am J Med. 1999; 106:179–84.

24. Hanotin C, Thomas F, Jones SP et al. Efficacy and tolerability of sibutramine in obese patients: a dose–ranging study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998; 22:32–8.

25. McNeely W, Goa KL. Sibutramine: a review of its contribution to the management of obesity. Drugs. 1998; 56:1093–124.

26. European Multicentre Orlistat Study Group. Randomised placebo–controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998; 352:167–72.

27. Davison MH, Hauptman J, DiGirolamo M et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 281:235–42.

28. Hauptman J, Lucas C, Boldrin MN et al. Orlistat in the long–term treatment of obesity in primary care settings. Arch Fam Med. 2000; 9:160–7.

29. Cada DJ, Baker DE, Levien T. Orlistat. Hosp Pharm. 1999; 34:1195–213.

30. National Association of Chain Drug Stores. Fast facts — Medicaid and Xenical. Chain Pharm Pract Memo. 2000; 4(6):4.

31. Collazo–Clavell ML. Safe and effective management of the obese patient. Mayo Clin Proc. 1999; 74:1255–60.

32. Zhi J, Melia AT, Guerciolini R et al. The effect of orlistat on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:659–66.

33. Colman E, Fossler M. Reduction in blood cyclosporine concentrations by orlistat. N Engl J Med. 2000; 342:1141–2. Letter.

34. Melia AT, Mulligan TE, Zhi J. The effect of orlistat on the pharmacokinetics of phenytoin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:654–8.

35. Melia AT, Mulligan TE, Zhi J. Lack of effect of orlistat on the bioavailability of a single dose of nifedipine extended–release tablets in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:352–5.

36. Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR et al. Long–term weight loss and changes in blood pressure: results of the trials of hypertension prevention, phase II. Ann Intern Med. 2001; 134:1–11.

37. Atkinson RL. A 33–year–old woman with morbid obesity. JAMA. 2000; 283:3236–43.

.

ОРЛИП лечение и эффективность препарата в Ташкенте, Узбекистане

Инструкция по применению препарата Орлип / Информация для пациента

 

Международное непатентованное название: орлистат.

Фармакотерапевтическая группа: Препарат против ожирения – ингибитор гастро – интестинальных липаз [А08АВ01]. 

Состав:

Одна капсула препарата содержит 120 мг активного вещества – орлистата.

Вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолят, микрокристаллическая целлюлоза, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон растворимый, тальк.

Действие

Препарат против ожирения – ингибитор гастро-интестинальных липаз. Механизм действия связан с образованием ковалентной связи с активным участком желудочной и панкреатической липаз в просвете желудка и тонкой кишки. В результате происходит инактивация липаз, нарушается расщепление пищевых жиров и уменьшается их всасывание из ЖКТ. При систематическом применении указанный эффект приводит к уменьшению массы тела у больных с ожирением.

После приема внутрь орлистат практически не абсорбируется из ЖКТ.

97% принятой дозы орлистата выводится с калом, из них 83% – в неизмененном виде. Период полного выведения орлистата из организма (с калом и мочой) составляет 3-5 сут.

Показания

Ожирение и избыточная масса тела (в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой).

Противопоказания

• синдром хронической мальабсорбции;
• холестаз;
• повышенная чувствительность к орлистату.

Меры предосторожности

На фоне терапии орлистатом пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% калорий в виде жиров. При более высоком содержании жиров в рационе питания повышается вероятность возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ. Рекомендуется, чтобы потребляемое в сутки количество жиров достаточно равномерно распределялось на все приемы пищи.

В процессе лечения по мере снижения массы тела, возможно улучшение течения часто сопутствующих ожирению патологических процессов, в т.ч. артериальной гипертензии, сахарного диабета (и потребовать снижения дозы пероральных противодиабетических препаратов), нарушений липидного обмена.

При применении орлистата возможно уменьшение всасывания из ЖКТ жирорастворимых витаминов и бета-каротина.

Безопасность и эффективность применения орлистата у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек не установлена.

Безопасность применения препарата у детей не установлена.

Орлистат не следует назначать при беременности, в связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность его применения.

Не установлено, проникает ли орлистат в грудное молоко, в связи с чем применение препарата в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуют.

Случаев передозировки орлистата не описано.

Дозировка и способ применения

Назначают по одной капсуле (120 мг) 3 раза/сут вместе с основными приёмами пищи.

Препарат принимают во время еды или не позднее, чем через 1 ч после еды. В случае, если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, прием препарата можно пропустить.

Увеличение дозы выше рекомендуемой не приводит к увеличению терапевтического эффекта.

Побочные явления

Побочные явления препарата в основном выявлены со стороны желудочно-кишечного тракта и носит переходящий  характер.

Со стороны пищеварительной системы: учащение дефекации, жидкий стул и увеличение в нём количества жира, боли или дискомфорт в животе и в прямой кишке, метеоризм, императивные позывы на дефекацию, (как правило, эти явления носят преходящий характер и возникают в первые 3 мес лечения).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Срок годности и хранение

Хранить при температуре 10-200С, в недоступном для детей месте.

Срок годности –3 года.

Препарат нельзя использовать после истечения срока годности.

Форма выпуска

Капсулы по 120 мг, в упаковке 30 капсул.

Назначение

Орлип 120 мг – по рецепту врача!

 

Производитель:

GM Pharmaceuticals Ltd.

Грузия,  г. Тбилиси, Поничала 65

Тел.: +995 32 404801/02; Факс: +995 32 404803

Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан:

Представительство ООО “GMP”, Республика Узбекистан, 100000, г. Ташкент, проспект Мустакиллик, 75, тел: +998 78 141-03-73

Орлистат – обзор | ScienceDirect Topics

Орлистат

Орлистат является ингибитором липазы поджелудочной железы. ⁵⁰ Результатом этого ингибирования является то, что около 30% суточного количества потребляемых жиров не всасывается. Это привело бы к дефициту 200 калорий в день у человека, который потреблял диету из 2000 калорий в день с 30% калорий в виде жира. Наиболее частыми побочными эффектами орлистата являются желудочно-кишечные, такие как жирный или масляный стул, более частая дефекация и недержание кала.Другой побочный эффект – небольшое снижение содержания жирорастворимых витаминов, обычно не выходящее за пределы нормы.

Несколько исследований подтвердили эффективность орлистата в снижении веса. Европейская многоцентровая группа орлистата провела двойное слепое исследование, в котором 688 человек с ожирением (средний ИМТ, 36 кг / м 2 ² ) были назначены на терапию орлистатом или плацебо в течение 1 года в сочетании с гипокалорийной диетой (минимальное потребление энергии, 1000–1200 ккал / сут). В конце первого года их случайным образом переназначили на орлистат или плацебо на следующий год.В конце первого года исследования средняя потеря веса составила 10,2% для группы орлистата и 6,1% для группы плацебо. В течение второго года исследования участники, которые были переведены на плацебо, набрали в два раза больше веса, чем те, кто продолжал терапию орлистатом. Участники, которые были переведены с плацебо на орлистат, потеряли на 0,9 кг больше веса, чем в первый год испытания. ⁵¹

Исследование, проведенное в США, показало аналогичные результаты. ⁵² В этом испытании 892 человека с ожирением (ИМТ, ​​30–43 кг / м2 ² ), которые ранее находились на 4-недельной диете с контролируемым потреблением энергии плюс плацебо, были рандомизированы либо в группу продолжающегося плацебо, либо в три раза начинающую терапию орлистатом в дозе 120 мг. в день (tid).Через 52 недели участники начали диету для поддержания веса, а участники группы орлистата были повторно рандомизированы на продолжение приема орлистата (60 или 120 мг три раза в день) или плацебо в течение еще 52 недель. Участники, которые уже принимали плацебо, продолжали его принимать. В конце первого года участники, принимавшие орлистат, потеряли больше веса, чем участники, принимавшие плацебо (8,76 ± 0,37 против 5,81 ± 0,67 кг). В конце второго года участники, принимавшие орлистат в дозе 120 мг три раза в день, набрали меньший вес, чем участники, принимавшие орлистат в дозе 60 мг три раза в день или плацебо (3.2 ± 0,45, 4,26 ± 0,57 и 5,63 ± 0,42 кг соответственно).

Эти исследования показали, что наблюдается значительная потеря веса при использовании орлистата в сочетании с диетой в течение первого года, и что тенденция к увеличению веса, возникающая в течение второго года, меньше при использовании орлистата. Похудение с помощью орлистата также помогает при лечении сопутствующих заболеваний, включая дислипидемию. ⁵²

Алли, дозирование ксеникала (орлистата), показания, взаимодействия, побочные эффекты и др.

Противопоказания

Беременность

Синдром хронической мальабсорбции

Холестаз

Гиперчувствительность

Предостережения

Если прием пищи пропущен или не содержит жиров, дозу следует пропустить

Суточное потребление жиров (30% калорий и углеводов) белок должен быть равномерно распределен на 3 основных приема пищи

Рекомендуется принимать поливитаминные добавки (включая витамины A, D, E, K); добавку следует принимать один раз в день, по крайней мере, за 2 часа до или после приема орлистата, например, перед сном.

Постмаркетинговые отчеты о тяжелом поражении печени с гепатоцеллюлярным некрозом или острой печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводящей к трансплантации печени или смерти; пациенты должны быть проинструктированы сообщать о любых симптомах печеночной дисфункции (анорексия, зуд, желтуха, темная моча, светлый стул или боль в правом подреберье) во время лечения; при появлении этих симптомов следует немедленно прекратить прием этого и других подозрительных лекарств и получить функциональные тесты печени и уровни АЛТ и АСТ

У некоторых пациентов после лечения может развиться повышение уровня оксалата в моче; сообщения о случаях оксалатного нефролитиаза и оксалатной нефропатии с почечной недостаточностью; контролировать функцию почек при назначении терапии пациентам с риском почечной недостаточности и с осторожностью применять пациентам с гипероксалурией или оксалатно-кальциевым нефролитиазом в анамнезе

Существенная потеря веса может увеличить риск холелитиаза

Исключить органические причины ожирения (например, гипотиреоз) , перед назначением терапии

Может усиливать желудочно-кишечные явления при соблюдении диеты с высоким содержанием жиров (> 30% суточных калорий из жиров)

Снижение веса может повлиять на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом; Некоторым пациентам может потребоваться снижение дозы пероральных гипогликемических препаратов (например, сульфонилмочевины) или инсулина.

Избегать при нервной анорексии или булимии

Обзор лекарственного взаимодействия

• Циклоспорин: не следует принимать одновременно с циклоспорином; может уменьшить воздействие циклоспорина; чтобы уменьшить вероятность лекарственного взаимодействия, циклоспорин следует принимать по крайней мере за 3 часа до или после орлистата
• Левотироксин: вводить с интервалом 4 часа; отслеживаются изменения функции щитовидной железы
• Амиодарон перорально: фармакокинетическое исследование показало снижение системного воздействия амиодарона и дезетиламиодарона при одновременном применении с орлистатом.
• Противоэпилептические препараты (AED): судороги сообщались при одновременном применении AED и орлистата; контролировать уровни AED в сыворотке
• Антиретровирусные препараты: Сообщалось о потере вирусологического контроля у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших орлистат одновременно с антиретровирусными препаратами; У пациентов, принимающих орлистат и антиретровирусные препараты, следует часто контролировать уровни РНК ВИЧ; если вирусная нагрузка ВИЧ возрастает, прекратите прием орлистата.

• Варфарин

  • Абсорбция витамина К может быть снижена с помощью орлистата
  • Сообщения о снижении протромбина, повышении МНО и несбалансированной антикоагулянтной терапии, приводящей к изменению гемостатических параметров, были при одновременном применении орлистата и антикоагулянты
  • Пациенты, постоянно принимающие стабильные дозы варфарина или других антикоагулянтов, которым прописан орлистат, должны тщательно контролироваться на предмет изменений параметров свертывания

• Витаминные добавки

  • Орлистат может снижать всасывание некоторых жирорастворимых витаминов и бета-каротина
  • Попросите пациента принимать поливитамины, содержащие жирорастворимые витамины для обеспечения адекватного питания.
  • Принимайте витаминные добавки не менее чем за 2 часа до или после приема орлистата, например, перед сном.

Похудение: диета, упражнения или орлистат?

US Pharm. 2019; 44 (9): 5-9.

Ожирение определяется Всемирной организацией здравоохранения как «аномальное или чрезмерное накопление жира, представляющее риск для здоровья», а у взрослых оно классифицируется как ИМТ 30 или выше ( ТАБЛИЦА 1 ). ¹ Ожирением страдают примерно 93,3 миллиона взрослых в США и 13,7 миллиона детей и подростков. ^2,3 Распространенность ожирения в США увеличивается с 1980-х годов. В 1985 г. ни в одном штате не было уровня ожирения выше 15%; в настоящее время более 20% взрослых во всех штатах страдают ожирением, а в семи штатах этот показатель превышает 35%. ^4,5 Прогнозируется, что если эта тенденция сохранится, до 51% взрослого населения США будут страдать ожирением к 2030 году. ⁶ Увеличение числа взрослых и детей с ожирением стало проблемой общественного здравоохранения, с которой связано с повышением заболеваемости и смертности и снижением качества жизни. Со временем ожирение может привести к другим последствиям для здоровья, таким как диабет, болезни сердца, инсульт, дислипидемия, гипертония и рак. По оценкам, ожирение является причиной 112 000 предотвратимых смертей ежегодно. ⁷

Одним из препятствий на пути к борьбе с ожирением является трудность поддержания долгосрочной потери веса. Однако, регулярно занимаясь физической активностью и делая осознанный выбор продуктов питания, люди могут достичь и поддерживать здоровый вес. Три основные цели для людей, которые хотят похудеть, – это предотвратить дальнейшее увеличение веса, снизить массу тела и поддерживать более низкую массу тела с течением времени. Разумная начальная цель по снижению веса составляет 10% от исходного веса тела за 6-месячный период, теряя не более 2 фунтов в неделю. ⁸ Даже небольшая потеря веса может принести пользу для здоровья, например, повысить уровень холестерина и сахара в крови. Фармацевты могут сыграть свою роль в помощи пациентам в достижении их целей по снижению веса, рассказав им об изменениях в здоровом образе жизни, а также о рисках и преимуществах, связанных с добавками, отпускаемыми без рецепта.

Модификация образа жизни

Модификация образа жизни имеет решающее значение для успеха любого плана по снижению веса. Образ жизни должен включать три компонента: план здорового питания с пониженным содержанием калорий, физическая активность и поведенческая терапия.Любую лекарственную терапию от избыточного веса и ожирения следует применять в сочетании с изменением образа жизни, а не в качестве монотерапии. ⁹

Диета: Уменьшение количества потребляемых калорий должно считаться краеугольным камнем любого плана похудания и поддержания веса. Доступны три варианта: диета от 1200 до 1500 ккал / день для женщин или диета от 1500 до 1800 ккал / день для мужчин; диета на 500-750 ккал меньше, чем обычная диета пациента; или диета, основанная на доказательствах, которая ограничивает определенные виды пищи.Повышенное потребление жиров, сахара, соли и рафинированного зерна с низким содержанием питательных веществ способствует ожирению. Здоровая диета должна включать разнообразные фрукты, овощи, цельнозерновые продукты и высококачественный белок. Пить больше воды и контролировать размер порций – два других поведения, которые могут способствовать похуданию. ^8-11

Упражнение: Для снижения веса на основе здоровья требуется изменение образа жизни, которое включает ежедневную физическую активность. Помимо снижения веса, упражнения могут снизить риск многих болезненных состояний и помочь в управлении стрессом.Рекомендуется начинать с аэробных упражнений средней интенсивности, таких как ходьба, бег, езда на велосипеде или плавание, не менее 150 минут в неделю в течение 3-5 занятий в неделю. Пациенту следует увеличить продолжительность (количество минут в сеансе) и частоту (количество дней в неделю) активности средней интенсивности, прежде чем увеличивать интенсивность. Пациентам с низким уровнем физической активности следует начинать с легкой активности и постепенно интегрировать упражнения средней интенсивности. Более высокий уровень физической активности – примерно от 200 до 300 минут в неделю – рекомендуется для поддержания потери веса и минимизации восстановления веса в долгосрочной перспективе.Также следует включать тренировки с отягощениями, чтобы способствовать сжиганию жира при сохранении мышечной массы. Ключом к упражнениям и похуданию является ежедневная и постоянная физическая активность. Действия должны быть индивидуализированы в соответствии с предпочтениями пациента, с учетом любых связанных со здоровьем или физических ограничений. ^8-10,12

Поведенческая терапия: Чтобы низкокалорийная диета и упражнения были успешными для похудания, пациент должен придерживаться этих режимов, что приведет к изменению образа жизни.Для достижения этой цели следует включать поведенческие вмешательства. Такие вмешательства могут включать самоконтроль веса, приема пищи и физических упражнений; постановка личных целей; обучение через групповые встречи или виртуальные встречи; снижение стресса; мотивационное интервью; консультирование; и стратегии решения проблем. Цель поведенческой терапии – помочь пациенту повысить его или ее способность к самоконтролю путем изменения привычек и сохранения новых привычек. ^8-10,13

Орлистат

Орлистат (торговая марка: alli) – единственный безрецептурный препарат, одобренный FDA для снижения веса в сочетании с пониженным потреблением калорий.Безрецептурная версия орлистата (60 мг) показана взрослым с избыточным весом в возрасте 18 лет и старше в сочетании с низкокалорийной диетой с низким содержанием жиров. ¹⁴ Орлистат системно не действует; вместо этого он проявляет свою терапевтическую активность в просвете желудка и тонкой кишки, ингибируя желудочные и панкреатические липазы, которые гидролизуют триглицериды до свободных жирных кислот и моноглицеридов. Это ограничивает способность кишечника абсорбировать триглицериды, которые вместо этого выводятся фекально, таким образом подавляя всасывание пищевых жиров примерно на 30%. ¹⁵ В 16-недельном рандомизированном контролируемом исследовании орлистат 60 мг привел к значительной потере веса по сравнению с плацебо (3,05 кг против 1,9 кг; P <0,001) у взрослых с умеренным и умеренным избыточным весом. ¹⁶ В другом исследовании оценивалась способность орлистата 60 мг вызывать изменения висцеральной жировой ткани у пациентов с избыточным весом. ¹⁷ Через 24 недели орлистат продемонстрировал значительное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с плацебо (–15,7% против –9,4%; P <.05). Кроме того, наблюдалась тенденция к большему сокращению жира в печени (что независимо связано с дислипидемией и инсулинорезистентностью) и межмышечной жировой ткани (что связано с метаболическими аномалиями, связанными с метаболизмом мышц и глюкозы). ¹⁷ Эти данные свидетельствуют о том, что орлистат 60 мг, наряду с низкокалорийной диетой с низким содержанием жиров, может быть эффективным средством снижения веса для снижения метаболических факторов риска, связанных с ожирением верхней части тела.

Поскольку абсорбция орлистата минимальна, системных эффектов очень мало.Общие побочные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и вызваны повышенным количеством жира в желудочно-кишечном тракте. Эти эффекты могут включать метеоризм с выделениями, срочность каловых масс, масляные пятна, жирный или масляный стул, боль или дискомфорт в животе, а также усиление дефекации. Эти симптомы со временем улучшаются, обычно не дольше 4 недель. Редко сообщалось о тяжелых повреждениях печени при применении орлистата, но причинно-следственная связь не установлена. Пациенты должны быть проинструктированы прекратить прием орлистата и поговорить со своим лечащим врачом, если у них появятся признаки и симптомы поражения печени, включая зуд, пожелтение глаз или кожи, темную мочу, лихорадку, боль в правом верхнем квадранте живота или потерю аппетита. . ^15,18

Из-за механизма действия орлистата было отмечено снижение абсорбции жирорастворимых витаминов (витаминов A, D, E и K). Это происходит потому, что орлистат ингибирует липазу, которая расщепляет жирорастворимые витамины на всасываемые компоненты. Пациенту рекомендуется принимать поливитамины, содержащие жирорастворимые витамины, чтобы обеспечить их адекватное потребление. Прием поливитаминов следует отделять от орлистата не менее чем на 2 часа или перед сном.Было обнаружено, что орлистат снижает концентрацию амиодарона, циклоспорина, левотироксина и противоэпилептических препаратов в сыворотке крови. Рекомендуется разделять дозы орлистата от циклоспорина на 3 часа и от левотироксина на 4 часа. За пациентами, которые одновременно принимают противоэпилептические препараты, следует внимательно следить за любыми изменениями частоты или тяжести судорог. Из-за пониженной абсорбции витамина К также могут быть затронуты концентрации варфарина, что приведет к увеличению международного нормализованного отношения; При приеме этого витамина с орлистатом следует внимательно наблюдать за пациентами.Также важно сообщить пациентам с диабетом, принимающим орлистат, что потеря веса может увеличить риск снижения уровня сахара в крови и что им следует следить за признаками низкого уровня сахара в крови, такими как головокружение, головная боль, слабость или дрожь, потливость или учащенное сердцебиение. Орлистат противопоказан беременным, страдающим синдромом хронической мальабсорбции или холестазом, а также пациентам с известной гиперчувствительностью к орлистату. ¹⁵

Рекомендуемая дозировка орлистата, отпускаемого без рецепта, составляет 60 мг три раза в день перед основными приемами пищи, содержащими от 12 до 18 г жира, или не позднее чем через 1 час; блокирует до 25% всасывания жиров.Если пациент пропускает прием пищи, следует также пропустить дозу орлистата. Орлистат действует на каждый отдельный прием пищи и зависит от типа пищи, которую ест пациент, и времени прохождения через желудочно-кишечный тракт пациента. В клиническом исследовании потеря веса наблюдалась в течение 2 недель после начала терапии и продолжалась от 6 до 12 месяцев. ¹⁵ Независимо от результатов, важно, чтобы пациенты продолжали оставаться физически активными и поддерживать здоровую диету даже после прекращения приема орлистата. ¹⁵

Пищевые добавки

Пищевые добавки используются очень часто; почти 34% людей, пытающихся похудеть, пробовали диетические добавки для похудения. ¹⁹ Многие пациенты считают эти добавки безопасными и эффективными, поскольку они считаются «натуральными» и легко доступны во многих розничных магазинах. Некоторые распространенные методы лечения включают кофеин, хром, корицу, гарцинию и экстракт зеленого чая. Согласно Федеральному закону о пищевых продуктах, лекарствах и косметике, пищевые добавки не нуждаются в одобрении FDA перед выпуском на рынок. В прошлом FDA получало много сообщений о вреде, связанном с использованием продуктов для похудения, из-за изъятия с рынка многих ингредиентов для похудения, отпускаемых без рецепта, включая эфедру, фенилпропаноламин, алоэ и каскара саграда.Только в 2014 году FDA выпустило более 30 публичных уведомлений и отозвало семь испорченных продуктов для похудения. ²⁰

Многие свидетельства в пользу добавок для похудения в лучшем случае противоречивы. Многие из этих продуктов не дают впечатляющих преимуществ для похудания, а большинство из них связано с вредными побочными эффектами и взаимодействиями. Наблюдение чрезвычайно важно для защиты пациента; однако многие пациенты не раскрывают и не обсуждают использование добавок для похудания с поставщиками медицинских услуг. ^9,21

Роль фармацевта

Фармацевты могут оказать положительное влияние в целом на снижение веса и эпидемию ожирения. Независимо от условий практики фармацевты находятся в идеальном положении, чтобы помочь пациентам на их пути к здоровому весу. Они могут предоставить образование и информацию о соответствующих программах похудания и здоровых привычках питания. Фармацевты могут направлять пациентов, которым может потребоваться дополнительная оценка или дополнительные услуги, такие как консультации по питанию или поведенческая терапия.Кроме того, фармацевты могут определить, может ли увеличение веса пациента потенциально быть вызвано рецептурным лекарством ( ТАБЛИЦА 2 ). ^22,23 Важно отметить, что фармацевты могут узнать об использовании добавок и отговорить ненадлежащее использование безрецептурных добавок для похудания.

Заключение

Ожирение достигло уровня эпидемии по всей стране. Это связано с повышенным риском многих других заболеваний, включая диабет, ишемическую болезнь сердца и некоторые виды рака.На ожирение приходится 18% смертей среди американцев в возрасте от 40 до 85 лет. ²⁴ Изменения образа жизни, включая низкокалорийную диету, повышенную физическую активность и поведенческую терапию, должны быть краеугольным камнем любой программы похудания. Медикаментозную терапию всегда следует применять в сочетании с изменением образа жизни. Орлистат представляет собой одобренный FDA безрецептурный вариант для похудения. Пациентов следует информировать о важности постоянного изменения поведения при добавлении орлистата.

Как управлять весом?

Вы можете контролировать свой вес, изменив диету, занимаясь спортом или принимая лекарства.Изменение образа жизни, как правило, является наиболее полезным управленческим поведением, потому что оно может помочь вам сохранить долгосрочную потерю веса и избавиться от лишнего веса. Важно есть более здоровую пищу, такую ​​как фрукты, овощи и цельнозерновые продукты, и избегать диеты с высоким содержанием насыщенных жиров и трансжиров. Также избегайте сладких напитков и добавьте больше воды в свой рацион. Женщины должны потреблять не более 1500 калорий в день, а мужчины – не более 1800 калорий в день. При выполнении упражнений стремитесь к 150 минутам в неделю упражнений средней интенсивности в течение 3-5 дней в неделю.Существует один одобренный FDA безрецептурный продукт для похудания, орлистат, который может быть полезен при использовании вместе с низкокалорийной диетой. Добавки, рекламируемые для похудения, также доступны без рецепта, но они не одобрены FDA. Перед началом приема новых лекарств или добавок важно всегда консультироваться с врачом.

Что такое орлистат?

Орлистат (торговая марка: alli) – это одобренный FDA безрецептурный препарат, который может помочь похудеть взрослым с избыточным весом.Орлистат блокирует всасывание жира в организм после приема пищи во время еды. Примерно от 5 до 10 фунтов может быть потеряно в течение первых 6 месяцев использования орлистата.

Как принимать орлистат?

Одна капсула орлистата принимается во время еды или в течение 1 часа после каждого приема пищи, содержащей жир, три раза в день (завтрак, обед и ужин). Если вы пропускаете прием пищи, не принимайте орлистат. За один день следует принимать не более трех капсул орлистата.При использовании орлистата рекомендуется принимать поливитамины, но их следует принимать не менее чем через 2 часа после орлистата или перед сном. Продолжайте быть физически активным и контролируйте свою диету во время и после приема орлистата, чтобы поддерживать потерю веса.

Каковы побочные эффекты орлистата?

Некоторые общие побочные эффекты включают метеоризм, частые испражнения, мягкий стул, масляное истечение из прямой кишки и боль в животе. Поговорите с врачом, если какой-либо из этих побочных эффектов станет серьезным или неприятным.Если вы испытываете какие-либо серьезные побочные эффекты, такие как крапивница, сыпь, образование волдырей, боль в правой верхней части живота или в животе, иррадиация боли в спину или жар, прекратите прием лекарства и немедленно обратитесь к врачу.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Всемирная организация здравоохранения. Ожирение. www.who.int/topics/obesity/en. Проверено 10 августа 2019 г.
2. CDC. Факты ожирения у взрослых. www.cdc.gov/obesity/data/adult.html. По состоянию на 10 августа 2019 г.
3. CDC.Факты детского ожирения. www.cdc.gov/obesity/data/childhood.html. По состоянию на 10 августа 2019 г.
4. Генри Т.А. Уровень ожирения среди взрослых растет в 6 штатах, превышает 35% в 7. www.ama-assn.org/delivering-care/public-health/adult-obesity-rates-rise-6-states-exceed-35-7. Проверено 10 августа 2019 г.
5. CDC. Карты распространенности ожирения среди взрослых. www.cdc.gov/obesity/data/prevalence-maps.html. По состоянию на 10 августа 2019 г.
6. Финкельштейн Э.А., Хавджоу О.А., Томпсон Х. и др. Прогнозы ожирения и тяжелого ожирения до 2030 года. Am J Prev Med . 2012; 42 (6): 563-570.
7. Бенджамин Р.М. Офис главного хирурга (США). Видение Главного хирурга здоровой и здоровой нации. Справочная информация о ожирении. Роквилл, Мэриленд: Офис главного хирурга; 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK44656. По состоянию на 10 августа 2019 г.
8. Группа экспертов NHLBI Obesity Education Initiative по выявлению, оценке и лечению ожирения у взрослых (США). Клинические рекомендации по выявлению, оценке и лечению избыточной массы тела и ожирения у взрослых .Bethesda, MD: Национальный институт сердца, легких и крови; 1998. Публикация NIH № 98-4083.
9. Гарви В.Т., Механик Д.И., Бретт Е.М. и др. Комплексные клинические практические рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов по оказанию медицинской помощи пациентам с ожирением. Endocr Pract . 2016; 22 (приложение 3): 1-203.
10. Дженсен М.Д., Райан Д.Х., Аповиан С.М. и др. Руководство AHA / ACC / TOS, 2013 г., по лечению избыточной массы тела и ожирения у взрослых: доклад Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям и Общества ожирения. Тираж . 2014; 129 (25 приложение 2): S102-S138.
11. Колиаки С., Спинос Т., Спиноу М. и др. Определение оптимального диетического подхода для безопасного, эффективного и устойчивого снижения веса у взрослых с избыточным весом и ожирением. Здравоохранение (Базель) . 2018; 6 (3): e73.
12. Swift DL, Johannsen NM, Lavie CJ, et al. Роль упражнений и физической активности в похудании и поддержании веса. Программа Cardiovasc Dis . 2014; 56 (4): 441-447.
13. Адачи Ю. Поведенческая терапия ожирения. JMAJ. 2005; 48 (11): 539-544.
14. alli – единственное безрецептурное средство для похудания, одобренное FDA. www.myalli.com/about/product-use. По состоянию на 10 августа 2019 г.
15. Ксеникал (орлистат)-вкладыш. Монтгомери, Алабама: h3-Pharma, LLC; Август 2017.
16. Андерсон Дж. У., Шварц С. М., Хауптман Дж. И др. Влияние низких доз орлистата на массу тела людей с умеренным и умеренным избыточным весом: 16-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Энн Фармакотер . 2006; 40 (10): 1717-1723.
17. Smith SR, Stenlof KS, Greenway FL, et al. Орлистат 60 мг снижает висцеральную жировую ткань: 24-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Ожирение (Серебряная весна) . 2011; 19 (9): 1796-1803.
18. alli. Часто задаваемые вопросы. www.myalli.com/alli-faq. По состоянию на 10 августа 2019 г.
19. Пиллиттери Дж. Л., Шиффман С., Рохай Дж. М. и др. Использование пищевых добавок для похудения в США: результаты национального опроса. Ожирение (Серебряная весна) .2008; 16 (4): 790-796.
20. FDA. Остерегайтесь продуктов, обещающих чудо похудания. www.fda.gov/consumers/consumer-updates/beware-products-promising-miracle-weight-loss. По состоянию на 10 августа 2019 г.
21. Blanck HM, Serdula MK, Gillespie C, et al. Среди американцев распространено употребление безрецептурных пищевых добавок для похудения. J Am Diet Assoc . 2007; 107 (3): 441-447.
22. Мэлоун М. Лекарства, связанные с увеличением веса. Энн Фармакотер . 2005; 39 (12): 2046-2055.
23. Erlandson M, Ivey LC, Seikel K. Обновленная информация об офисных стратегиях управления ожирением. Ам Фам Врач . 2016; 94 (5): 361-368.
24. Мастерс Р.К., Рейтер Э.Н., Пауэрс Д.А. и др. Влияние ожирения на уровень смертности в США: важность факторов возраста и когорты в оценках населения. Am J Общественное здравоохранение . 2013; 103 (10): 1895-1901.

Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].

(PDF) Безопасность и механизм действия орлистата (тетрагидролипстатина) как первого местного средства против ожирения

J.Прил. Sci. Res. 2 (4): 205-208, 2006

208

10. Hochuli, E., E. Kupfer, R. Maurer, W. Meister, Y.

Mercadel and K. Schmidt, 1987. Lipstatin, an

ингибитор липазы поджелудочной железы, продуцируемый

Streptomyces toxytricini. II Химия и структура

выяснение. J. Antibiot., 40: 1086-1091.

11. Кэролайн К. и Р. Малкольм, 2002. Отчет о

злоупотреблении орлистатом. Есть. Behav., 3: 167-179.

12. Cudrey, C, H.van Tibeurgh, Y. Gargouri and R.

Verger, 1993. Инактивация липазы поджелудочной железы

амфифильными реагентами 5- (додецилдитио) -2-нитробензойная кислота

и тетрагидролипстатин. Зависимость от распределения

между миклярной и масляной фазами.

Биохимия, 32: 800-808.

13. Холландер П.А., С.С. Эльбейн, И.Б. Hirsch, B. Kelly, J.

McGill и Taylor, T., 1998. Роль орлистата в лечении пациентов с ожирением и диабетом 2 типа

; рандомизированное двойное слепое исследование, 1–

,

года.Уход за диабетом,

21: 1288-301.

14.

Carriere, F., C. Renou and S. Ransac, 2001.

Ингибирование липолиза желудочно-кишечного тракта орлистатом

во время пробных приемов пищи у здоровых добровольцев. Являюсь. J.

Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol., 281: G16-G28.

15.

Стернби, Б., Д. Хартманн, Б. Боргстром и.

Nilsson, 2002. Степень ингибирования in vivo липаз желудка и поджелудочной железы человека

орлистатом

(тетрагидролипстатин, THL) в желудке и тонком кишечнике

.Clin. Nutr., 21: 395-402.

16. Stalder, H., G. Oesterheit и B. Borgström, 1992.

Тетрагидролипстатин: продукты разложения, продуцируемые

липазой карбоксил-сложного эфира человека. Helvetica. Чим.

Acta., 75: 1593-1603.

17.

Hadvary, P., H. Lengsfeld and H. Wolfer, 1988.

Ингибирование липазы поджелудочной железы in vitro ковалентным ингибитором

тетрагидролипстатином. Биохим.

J., 256: 357-361.

18.

Zhi, J., A.T. Melia, C. Funk, A. Viger-Chougnet, G.

Hopfgartner, B. Lausecker, K.Wang, J.S. Foulton, L.

Gabriel and T.E. Mulligan, 1996. Метаболический профиль

абсорбированного орлистата у добровольцев с ожирением / избыточной массой тела.

J. Clin. Pharm., 36: 1006-1011.

19. Zhi, J., A.T. Melia, R. Guerciolini, J. Kinberg, J.B.

,

Hauptman, I.H. Patel, 1994. Ретроспективный

популяционный анализ зависимости доза-ответ (фекальное выделение

жира) орлистата у здоровых добровольцев и

добровольцев с ожирением.Clin. Pharm. Ther., 56: 82-85.

20.

Drent, M.L. и Э.А. van der Veen, 1995. Первые

клинических исследований орлистата: краткий обзор. Ожирение

Res., 3: 623S-622S.

21. Kaya, A., N. Aydn, P. Topsever, M. Filiz, A. Ozturk,

A. Dagar, E. Kilinc и C. Ekmekcioglu, 2004.

Эффективность сибутрамина, орлистата и комбинации

терапия по краткосрочному контролю веса у тучных

пациентов. Биомед.Pharmaco., 58: 582-587.

22.

Lucas, C., 1998. Длительное лечение орлистатом

(Ксеникал

®

) может улучшить фактор риска у пациентов с ожирением.

J. Am. Диета, Assoc., 98: A13.

23. Aronne, L.J., 1998. Длительное лечение препаратом

, ингибирующим липазу агентом орлистатом (ксеникал

®

), хорошо переносится пациентами с ожирением

. Варенье. Diet, Assoc.,

98: A13.

24.

Bachmann, O.P., D.B. Dahl, K. Brechtel, J.

Machann, M. Nielsen, F. Schick, J. Platon, H.U.

Харинг и С. Джейкоб, 2000. Орлистат (Ксеникал

®

)

улучшает чувствительность к инсулину (ИС) у субъектов с ожирением

, намеренно поддерживающих вес. Диаб. Res.

Clin. Prac., 50: 70.

25.

Muls, E., J. Kolanowski, A. Scheen and L. Van Gaal,

2001. Влияние орлистата на вес и сывороточные липиды

у пациентов с ожирением с гиперхолестеринемией: многоцентровое исследование

, двойное слепое, плацебо-контролируемое,

,

.Int. J. Obes. Relat. Метаб. Disord.,

25: 1713-1721.

26.

Ксеникал (вкладыш). Натли, Нью-Джерси: Roche

Laboratory Inc, 2001.

27.

Джеймс, WPT, А. Авенелл и Дж. Уайтхед, 1997.

Годовое испытание для оценки ценности орлистата в лечении

. ожирения. Int. J. Obes., 21: S24-S30.

28. Харп, Дж. Б., 1998. Оценка эффективности и безопасности

орлистата для длительного лечения ожирения

.J. Nutr. Biochem., 9: 516-521.

29.

Finer, N., W.P. Джеймс, П. Копельман, M.E. Lean

и G. Williams, 2000. Однолетнее лечение ожирения

: рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо-

многоцентровое исследование орлистата, ингибитора желудочно-кишечной липазы

. Int. J. Obes Relat.

Метаб. Disord., 24: 306-313.

30.

Hopman, W.P.M., J.B.M.J. Янсен, Г. Розенбуш

и К.B.H.W. Lamars, 1984. Влияние

эквимолярных количеств длинноцепочечных триглицеридов

и среднецепочечных триглицеридов на холецисткинин плазмы

и сокращение желчного пузыря. Являюсь. J.

Clin. Нутрь., 39: 356-359.

31.

Guerciolini, R., 1997. Механизм действия орлистата. Int.

J. Obes., 3: S12-S23.

32. Нагеле, Х., Б. Петерсен, У. Бонакер, В. Родигер,

1999. Влияние орлистата на концентрацию циклоспорина в крови

у пациента с ожирением после трансплантации сердца.

евро. J. Clin. Pharmacol., 55: 667-669.

33.

Колман, Э. и М. Фосслер, 2000. Снижение концентрации циклоспорина в крови

орлистатом. N. Engl. J.

Med., 342: 1141-1142.

34. Wang, C.S. and J.A. Hartshuck, 1993. Соль желчи –

, активированная липаза

. Многофункциональный липолитический фермент

. Биохим. Биофиз. Acta., 1166: 1-19.

35.

Melia, AT, SG Koss-Twardy and J. Zhi, 1996. Эффект

орлистата, ингибитора диетического жира

всасывания, на всасывание витаминов A и E у

здоровых добровольцев .J.Clin. Pharm., 36: 647-653.

36. Дрент, М.Л., К. Попп-Снайдерс, Х. Дж. Адер, Дж. Б. Янсен

и Е.А. van der Veen, 1995. Ингибирование липазы и гормональный статус

, состав тела и обработка желудочно-кишечного тракта жидкой смеси с высоким содержанием жиров

у субъектов с умеренным ожирением. Obesity Res., 3:

573-581.

Орлистат, ингибитор липазы, для поддержания веса после традиционной диеты: 1-летнее исследование | Американский журнал клинического питания

РЕФЕРАТ

Предпосылки: Долгосрочное поддержание потери веса остается терапевтической проблемой при лечении ожирения.

Цель: Это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было разработано для проверки гипотезы о том, что орлистат, ингибитор желудочно-кишечной липазы, значительно более эффективен, чем плацебо в предотвращении набора веса.

Дизайн: Пациенты с ожирением, потерявшие ≥8% своей исходной массы тела в течение 6-месячного введения предписанной гипоэнергетической диеты (дефицит 4180 кДж / день) без дополнительной фармакотерапии, были случайным образом распределены для приема плацебо. 30 мг орлистата, 60 мг орлистата или 120 мг орлистата 3 раза в день в течение 1 года в сочетании с поддерживающей диетой для предотвращения восстановления веса.Из 1313 набранных субъектов [индекс массы тела (в кг / м ² ): 28–43] 729 субъектов потеряли ≥8% своей первоначальной массы тела в течение 6-месячного вводного периода и были включены в двойная слепая фаза.

Результаты: Через 1 год пациенты, получавшие орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, набрали меньший вес, чем пациенты, получавшие плацебо (32,8 ± 4,5% по сравнению с 58,7 ± 5,8% восстановления потерянного веса; P <0,001) . Более того, у большего количества субъектов в группе орлистата 120 мг, чем в группе плацебо, восстановилось ≤25% от потерянного веса (47.5% испытуемых по сравнению с 29,9%). Кроме того, лечение орлистатом (120 мг 3 раза в день) было связано со значительно большим снижением концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП, чем плацебо ( P <0,001).

Заключение: Использование орлистата в периоды попыток поддержания веса сводит к минимуму корректировку веса и способствует долгосрочному снижению факторов риска заболеваний, связанных с ожирением.

ВВЕДЕНИЕ

Распространенность ожирения в США за последнее десятилетие существенно возросла и продолжает расти (1).Ожирение – хроническое заболевание и главный независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (2). Снижение веса на 5–10% от исходной массы тела улучшает факторы риска, связанные с ожирением, включая концентрацию липидов, артериальное давление и гликемический контроль (3–5). Однако даже при самых строгих мероприятиях по снижению веса, которые включают модификацию поведения, консультирование по вопросам питания, социальную поддержку и физическую активность, эти эффекты исчезают, когда потеря веса не поддерживается (6, 7). Согласно недавнему обзору долгосрочных результатов снижения веса только после вмешательства в образ жизни, люди вернули ≈60% веса, который они первоначально потеряли через 1 год, а к концу 2 лет большинство из них вернули почти весь свой потерянный вес ( 8).

Несколько факторов способствуют чрезвычайно высокому рецидиву после потери веса; к ним относятся потеря мотивации и физиологическая адаптация, которые, как правило, возвращают людей, ранее страдающих ожирением, к более высокому весу. Гомеостатические механизмы, снижающие общий дневной расход энергии, которые частично являются функцией снижения веса тела и потери метаболически активной мышечной ткани, создают дополнительные трудности в поддержании нового более низкого веса (9). Кроме того, долгосрочное поддержание веса зависит от постоянных изменений в образе жизни, включая изменение диеты и регулярную физическую активность.Соответственно, длительная профилактика рецидивов после преднамеренной потери веса остается терапевтической проблемой. Дополнительная лекарственная терапия может облегчить долгосрочное поддержание веса для многих людей. Один из возможных подходов к предотвращению набора веса – это изменить усвоение энергосодержащих питательных веществ. Орлистат (Ксеникал; Hoffmann-La Roche, Натли, Нью-Джерси), новое средство против ожирения, действует в желудочно-кишечном тракте, снижая всасывание жиров из пищи. Его механизм действия заключается в подавлении активности липаз желудочно-кишечного тракта, преимущественно липазы поджелудочной железы, что снижает гидролиз и последующее всасывание проглоченного жира на ≈30% (10).Первоначальные исследования показали, что орлистат минимально (<1%) всасывается из желудочно-кишечного тракта, способствует значительной потере веса при использовании в сочетании с умеренно гипоэнергетической диетой и снижает концентрацию липидов в крови (11–13).

Целью настоящего исследования было проверить гипотезу о том, что терапия орлистатом в сочетании с соответствующим диетическим и поведенческим консультированием эффективно снижает набор веса, который обычно происходит после периода обычной гипоэнергетической диеты.Вторичной целью исследования была оценка долгосрочного воздействия орлистата на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ожирением.

ПРЕДМЕТЫ И МЕТОДЫ

Субъектов

Взрослых мужчин и женщин в возрасте ≥18 лет с индексом массы тела (в кг / м ² ) от 28 до 43 приняли участие в исследовании в 17 клинических исследовательских центрах США. Все субъекты предоставили письменное информированное согласие. Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и было одобрено институциональным наблюдательным советом в каждом исследовательском центре.Пациенты были исключены, если у них когда-либо были серьезные заболевания, неконтролируемая гипертензия, рецидивирующий нефролитиаз, симптоматическая желчнокаменная болезнь, активные желудочно-кишечные расстройства, диабет 2 типа, заболевание поджелудочной железы или рак, а также если они были беременны или кормили грудью. Другими критериями исключения были наличие в анамнезе или наличие злоупотребления психоактивными веществами, расстройства пищевого поведения, чрезмерное употребление алкоголя, значительно отклоняющиеся от нормы результаты лабораторных анализов и предыдущие операции на желудочно-кишечном тракте для снижения веса или наличие в анамнезе послеоперационных спаек.Субъекты не принимали никаких лекарств, влияющих на массу тела, аппетит или концентрацию липидов в течение 8 недель до скрининга. Все витаминные добавки, принимаемые ранее, были прекращены, и пациенты получали стандартные поливитаминно-мультиминеральные таблетки (Centrum, 1 таблетка в день; Lederle, Madison, NJ) с начала 6-месячного начального периода потери веса.

Диетическое вмешательство

В течение первых 6 месяцев исследования субъекты получали сбалансированную по питанию, гипоэнергетическую диету (дефицит 4180 кДж / день) без фармакологического вмешательства для снижения веса.Стандартный предписанный дефицит энергии основывался на расчетных расходах энергии, рассчитанных на основе расчетной скорости базального метаболизма каждого человека с учетом пола, возраста и веса (14). Людям давали ежедневное потребление энергии, эквивалентное их основной скорости метаболизма, умноженной на поправочный коэффициент 1,3. Расчетная потребность в энергии была снижена на 4180 кДж / день, чтобы обеспечить потерю веса 0,5–1,0 кг / неделю. Рацион содержал 30% энергии в виде жира, 50% в виде углеводов и 20% в виде белка.Субъекты получали диетические консультации в течение 6-месячного начального периода снижения веса, посещали 4-х сессионную программу модификации поведения (Мудрые весы Университета Миннесоты), и им было рекомендовано увеличить свою физическую активность (быстрая ходьба в течение 20-30 минут 5 раз в неделю).

Общий дизайн исследования показан на Рисунке 1. Только люди, потерявшие ≥8% своей первоначальной массы тела в течение 6-месячного начального периода потери веса, были включены в 1-летнюю фазу двойного слепого лечения. учеба.Эти пациенты были стратифицированы в соответствии со степенью потери веса (≤10% или> 10% от исходной массы тела), чтобы обеспечить сбалансированное распределение между группами лечения. Затем пациенты были случайным образом распределены для приема орлистата 120 мг, орлистата 60 мг, орлистата 30 мг или плацебо 3 раза в день в течение 1 года. Перед этапом рандомизации потребности субъектов в энергии были повторно оценены в соответствии с массой тела, зарегистрированной на 22 неделе 6-месячного начального периода потери веса, и было предписано увеличение потребления энергии для соответствия ожидаемым метаболическим потребностям в течение следующего периода. -й период лечения.Однако, если пациенты набирали вес в течение этого периода, гипоэнергетическая диета не применялась; скорее, этих пациентов поощряли поддерживать этот более высокий вес. Консультации по питанию и поведению предоставлялись в течение 1-летнего периода лечения, чтобы помочь испытуемым поддерживать свой вес. Пациенты были проинструктированы вести подробный диетический учет потребления пищи и напитков в течение 3 дней подряд в 7 временных точках в течение 6-месячного начального периода потери веса и в 4 временных точках в течение 1-летнего периода лечения.Комплаентность оценивалась путем подсчета количества капсул, возвращенных пациентами при определенных посещениях клиники, и путем подсчета количества капсул, которые потреблялись каждый день. Пациенты, комплаентность которых составляла <70%, были исключены только из завершающего анализа.

РИСУНОК 1.

Дизайн исследования и назначение субъектов. НЯ – нежелательное явление; tid, 3 раза в день.

РИСУНОК 1.

Дизайн исследования и назначение субъектов. НЯ – нежелательное явление; tid, 3 раза в день.

Измерения

Было запланировано

визитов в клинику еженедельно в течение первых 2 месяцев 6-месячного начального периода снижения веса и каждые 2 недели после этого. В течение 1-летнего периода лечения субъектов наблюдали в 1-й день, с интервалом в 2 недели в течение 1-го месяца, каждый месяц между 1-м и 5-м месяцами и каждые 2 месяца в дальнейшем. Масса тела измерялась при каждом посещении клиники. Липиды сыворотки (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПОНП, холестерин ЛПВП, триацилглицерин и отношение ЛПНП к ЛПВП) измеряли в начале и в конце второго месяца 6-месячного начального периода потери веса (недели – 24 и -8), а также в 1-й день и в 1, 5 и 12 месяцы 1-летнего периода лечения.Во время этих посещений также измеряли концентрацию глюкозы в сыворотке крови и инсулина натощак с одним дополнительным измерением как в течение 6-месячного начального периода потери веса, так и в течение 1-летнего периода лечения. Другие оценки включали окружность талии, показатели жизнедеятельности, артериальное давление и стандартные лабораторные анализы (гематология, клиническая химия и анализ мочи), включая измерение концентраций жирорастворимого витамина и β-каротина.

Фармакодинамический эффект орлистата оценивали путем измерения содержания жира в кале.Это измерение проводилось за 2 недели до рандомизации и через 44 недели двойного слепого лечения. Сборы кала были проанализированы в Medi-Lab Bioprofil, Копенгаген.

Были зарегистрированы все клинические жалобы в течение 6-месячного начального периода потери веса и побочные эффекты в течение 1-летнего периода лечения. Чтобы обеспечить согласованность отчетов о желудочно-кишечных событиях между исследовательскими центрами, для описания изменений в характере дефекации был использован словарь стандартных терминов.

Статистический анализ

Анализы эффективности были выполнены на популяции, собирающейся лечиться, которая состояла из субъектов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарства в течение 1-годовой фазы лечения и для которых было проведено по крайней мере одно измерение массы тела до и после случайного распределения. .Популяция анализа безопасности включала всех субъектов, которые получили по крайней мере одну дозу лекарства двойным слепым методом и прошли по крайней мере одну последующую оценку безопасности.

Для статистического анализа использовались как наблюдаемые, так и производные (последнее наблюдение перенесено). Однако все представленные данные были фактическими наблюдаемыми, а не производными значениями, тогда как метод переноса последнего наблюдения применялся только для анализа статистической значимости. Значимость межгрупповых различий для процентного восстановления потерянного веса была проверена с применением анализа ковариации (ANCOVA) к 1-летнему периоду лечения (15).Анализ был применен к изменению массы тела в течение 1-летнего периода лечения, выраженному как процент от веса, потерянного в течение 6-месячного начального периода потери веса, и потери веса за 6-месячный начальный период. в период потери веса использовалась в качестве ковариаты. Различия в лечении с поправкой на плацебо и 95% доверительные интервалы были основаны на средних значениях наименьших квадратов. За значительными эффектами лечения из дисперсионного анализа (ANOVA) следовали сравнения между группами лечения с поправкой Бонферрони для множественных сравнений (15).ANCOVA применяли к концентрациям витаминов и β-каротина. Сравнения между группами по изменениям переменных факторов риска с течением времени были выполнены с помощью ANOVA и ANCOVA, при этом изменение массы тела использовалось в качестве ковариаты. Изменения в данных самооценки энергии и потребления макроэлементов с течением времени были проанализированы с помощью ANOVA. Категориальный анализ частотных распределений проверяли на статистическую значимость с использованием статистики хи-квадрат (15). Для всех анализов использовался уровень значимости 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в исследовании приняли участие 1313 субъектов, которые вошли в 6-месячный вводный период потери веса. Основными причинами отказа в период похудания были невыполнение цели по снижению веса на 8% (35%), потеря для последующего наблюдения (27%), несоблюдение назначений (14%), отказ от сотрудничества (9%). ) и нарушение протокола (9%). Снижение начальной массы тела на 8% было достигнуто у 729 (56%) субъектов, которые впоследствии были стратифицированы по потере веса и случайным образом распределены для приема орлистата 120 мг ( n = 181), 60 мг орлистата ( n = 173). , 30 мг орлистата ( n = 187) или плацебо ( n = 188) 3 раза в день в течение 1 года.Всего 537 (74%) субъектов завершили 1-летнюю фазу лечения исследования (орлистат 120 мг, n = 126; 60 мг орлистата, n = 133; 30 мг орлистата, n = 140; плацебо, n = 138). Семь субъектов были исключены из анализа безопасности из-за отсутствия последующей оценки, а 2 субъекта были исключены из популяции, собирающейся лечиться, из-за отсутствия последующих оценок эффективности.

Характеристики 4 групп лечения существенно не различались в начале 6-месячного начального периода потери веса (Таблица 1), за исключением того, что масса тела была выше в группе 60 мг орлистата (хотя индекс массы тела существенно не отличался), чем в остальных 3 группах.В группе 60 мг орлистата было больше мужчин, чем в трех других группах, и это распределение по полу объясняло разницу в массе тела.

ТАБЛИЦА 1

Характеристики пациентов на момент включения в исследование (начало 6-месячного начального периода потери веса) ¹

0,6

.	.	Группы лечения орлистатом .
.	Группа плацебо ( n = 28 M, 156 F) .	30 мг три раза в день ( n = 29 M, 157 F) .	60 мг три раза в день ( n = 35 M, 136 F) .	120 мг три раза в день ( n = 23 M, 156 F) .
Возраст (лет)	46,4 ± 0,7 2	46,8 ± 0,8	46,1 ± 0,7	45,9 ± 0,7
Раса
Белый	164	164	155	153
Черный	9	14	10	9	907 8 714	907 9 5
Прочее	3	3	1	0
Вес (кг)	90.8 ± 0,9	89,3 ± 0,9	92,4 ± 0,9 3	89,7 ± 0,9
Высота (см)	166,1 ± 0,6	165,3 ± 0,6	167,4 ± 0,6
ИМТ (кг / м2)	32,8 ± 0,2	32,6 ± 0,2	32,9 ± 0,2	32,8 ± 0,2

) Вес кг) 0,6

.	.	Группы лечения орлистатом .
.	Группа плацебо ( n = 28 M, 156 F) .	30 мг три раза в день ( n = 29 M, 157 F) .	60 мг три раза в день ( n = 35 M, 136 F) .	120 мг три раза в день ( n = 23 M, 156 F) .
Возраст (лет)	46,4 ± 0,7 2	46.8 ± 0,8	46,1 ± 0,7	45,9 ± 0,7
Раса
Белый	164	164	155 9	14	10	9
Латиноамериканец	8	5	5	17
Прочие	3	(		3	90.8 ± 0,9	89,3 ± 0,9	92,4 ± 0,9 3	89,7 ± 0,9
Высота (см)	166,1 ± 0,6	165,3 ± 0,6	167,4 ± 0,6
ИМТ (кг / м2)	32,8 ± 0,2	32,6 ± 0,2	32,9 ± 0,2	32,8 ± 0,2

ТАБЛИЦА 1

Характеристики пациента на момент включения в исследование (начало 6-мес. начальный период потери веса) ¹

44 907 1 0,6

.	.	Группы лечения орлистатом .
.	Группа плацебо ( n = 28 M, 156 F) .	30 мг три раза в день ( n = 29 M, 157 F) .	60 мг три раза в день ( n = 35 M, 136 F) .	120 мг три раза в день ( n = 23 M, 156 F) .
Возраст (лет)	46.4 ± 0,7 2	46,8 ± 0,8	46,1 ± 0,7	45,9 ± 0,7
Race
		907	153
Черный	9	14	10	9
Латиноамериканцы	8	5	5	907 3 907 14 907 907	0
Масса (кг)	90.8 ± 0,9	89,3 ± 0,9	92,4 ± 0,9 3	89,7 ± 0,9
Высота (см)	166,1 ± 0,6	165,3 ± 0,6	167,4 ± 0,6
ИМТ (кг / м2)	32,8 ± 0,2	32,6 ± 0,2	32,9 ± 0,2	32,8 ± 0,2

) Вес кг) 0,6

.	.	Группы лечения орлистатом .
.	Группа плацебо ( n = 28 M, 156 F) .	30 мг три раза в день ( n = 29 M, 157 F) .	60 мг три раза в день ( n = 35 M, 136 F) .	120 мг три раза в день ( n = 23 M, 156 F) .
Возраст (лет)	46,4 ± 0,7 2	46.8 ± 0,8	46,1 ± 0,7	45,9 ± 0,7
Раса
Белый	164	164	155 9	14	10	9
Латиноамериканец	8	5	5	17
Прочие	3	(		3	90.8 ± 0,9	89,3 ± 0,9	92,4 ± 0,9 3	89,7 ± 0,9
Высота (см)	166,1 ± 0,6	165,3 ± 0,6	167,4 ± 0,6
ИМТ (кг / м2)	32,8 ± 0,2	32,6 ± 0,2	32,9 ± 0,2	32,8 ± 0,2

Потеря веса

Результаты похудания представлены для популяции, намеревающейся лечиться.Однако результаты анализа тех, кто завершил фазу лечения, были почти идентичными. 4 группы лечения существенно не различались в отношении потери веса в течение 6-месячного начального периода потери веса: средняя потеря веса составила ≈10 кг во всех 4 группах (таблица 2). В конце 1-летнего периода лечения наибольшая потеря веса по сравнению с исходной массой тела была при приеме орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день, а разница средних значений наименьших квадратов с плацебо была значимой только для группы, принимавшей орлистат в дозе 120 мг (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2

Изменение массы тела от исходных значений до конца 6-месячного начального периода потери веса (день 1) и через 1 год двойного слепого лечения орлистатом или плацебо (неделя 52) ¹

день −11,37 ± 0,30 60713 мг 9068at ( n = 116) ± 0,413 −6 .66 ± 0,50

Группа лечения и время .	Изменение от начального значения .	Изменение в процентах от начального значения .	Процент восстановления LSM по сравнению с плацебо .
	кг	%
Плацебо ( n = 121)
–
Неделя 52	−5,93 ± 0,69	−6,42 ± 0,70	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки ( n = 119)
День 1	−10.06 ± 0,31	−11,28 ± 0,32	–
Неделя 52	−5,15 ± 0,55	−5,94 ± 0,60	−10,00 ± 5,73 2
День 1	−10,00 ± 0,29	−10,83 ± 0,30	–
Неделя 52	-9,80 ± 5,91
Орлистат, 120 мг 3 раза в день ( n = 113)
День 1	-9,86 ± 0,2137	–
Неделя 52	−7,24 ± 0,52	−8,20 ± 0,50	−27,10 ± 5,79 2

день −11.37 ± 0,300 −10,00 9 5,799 2 905,799 9 27.10 ± 5,79 ²

Группа лечения и момент времени .	Изменение от начального значения .	Изменение в процентах от начального значения .	Процент восстановления LSM по сравнению с плацебо .
	кг	%
Плацебо ( n = 121)
–
Неделя 52	−5,93 ± 0,69	−6,42 ± 0,70	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки ( n = 119) 14		907
День 1	−10,06 ± 0,31	−11,28 ± 0,32	–
Неделя 52	−5,15 ± 0,55	−5,94 ± 0,60
Орлистат, 60 мг три раза в день ( n = 116)
День 1	−10.00 ± 0,29	−10,83 ± 0,30	–
Неделя 52	−6,16 ± 0,49	−6,66 ± 0,50	−9,80 ± 5,91
Орлистат 905 12099 н.д. 113)
День 1	−9,86 ± 0,27	−11,04 ± 0,28	–
Неделя 52	−7,24 ± 0,513 −1

ТАБЛИЦА 2

Изменение массы тела от исходных значений до конца 6-месячного начального периода потери веса (день 1) и через 1 год двойного слепого лечения с орлистатом или плацебо (52 неделя) ¹

день −11,37 ± 0,30 60713 мг 9068at ( n = 116) ± 0,413 −6 .66 ± 0,50

Группа лечения и время .	Изменение от начального значения .	Изменение в процентах от начального значения .	Процент восстановления LSM по сравнению с плацебо .
	кг	%
Плацебо ( n = 121)
–
Неделя 52	−5,93 ± 0,69	−6,42 ± 0,70	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки ( n = 119)
День 1	−10.06 ± 0,31	−11,28 ± 0,32	–
Неделя 52	−5,15 ± 0,55	−5,94 ± 0,60	−10,00 ± 5,73 2
День 1	−10,00 ± 0,29	−10,83 ± 0,30	–
Неделя 52	-9,80 ± 5,91
Орлистат, 120 мг 3 раза в день ( n = 113)
День 1	-9,86 ± 0,2137	–
Неделя 52	−7,24 ± 0,52	−8,20 ± 0,50	−27,10 ± 5,79 2

день −11.37 ± 0,300 −10,00 9 5,799 2 905,799 9 27.10 ± 5,79 ²

Группа лечения и момент времени .	Изменение от начального значения .	Изменение в процентах от начального значения .	Процент восстановления LSM по сравнению с плацебо .
	кг	%
Плацебо ( n = 121)
–
Неделя 52	−5,93 ± 0,69	−6,42 ± 0,70	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки ( n = 119) 14		907
День 1	−10,06 ± 0,31	−11,28 ± 0,32	–
Неделя 52	−5,15 ± 0,55	−5,94 ± 0,60
Орлистат, 60 мг три раза в день ( n = 116)
День 1	−10.00 ± 0,29	−10,83 ± 0,30	–
Неделя 52	−6,16 ± 0,49	−6,66 ± 0,50	−9,80 ± 5,91
Орлистат 905 12099 н.д. 113)
День 1	−9,86 ± 0,27	−11,04 ± 0,28	–
Неделя 52	−7,24 ± 0,513 −1

Профилактика восстановления веса

Изменение веса в течение 1-летнего периода лечения выражалось в процентах от веса, потерянного в течение начального 6-месячного начального периода потери веса. Эти результаты показаны на фиг. 2. Лечение 120 мг орлистата 3 раза в день в течение 1 года привело к значительно меньшему восстановлению веса, чем лечение плацебо. Субъекты в группе 120 мг орлистата восстановили примерно половину веса, чем субъекты в группе плацебо.

РИСУНОК 2.

Среднее (± SEM) восстановление массы тела в процентах с момента случайного распределения для двойного слепого лечения до конца 1 года (популяции, намеренные лечиться). tid, 3 раза в день. ^* Значительно отличается от плацебо, P <0,001.

РИСУНОК 2.

Среднее (± SEM) процент восстановления массы тела в процентах с момента случайного распределения для двойного слепого лечения до конца 1 года (популяции, намеренные лечиться). tid, 3 раза в день. ^* Значительно отличается от плацебо, P <0,001.

Категориальный анализ восстановления веса по 4-процентным квартилям восстановления веса (таблица 3) показал значительные различия в лечении между 120 мг орлистата и плацебо ( P <0,001). Более высокий процент субъектов в группе 120 мг орлистата, чем в любой другой группе, восстановил ≤25% потерянной массы тела через 1 год. Напротив, частота значительного восстановления веса (> 75% восстановления веса) была значительно ниже в группе орлистата 120 мг, чем в группе 30 мг орлистата и плацебо.Дальнейший анализ субъектов, которые восстановили ≤25% от потерянной массы тела, показал, что 23,5% субъектов, получавших орлистат в дозе 120 мг, не набрали никакого веса или фактически продолжали худеть после этапа рандомизации, по сравнению с только 16,3% субъектов в группе группа плацебо. Более того, в конце 1-летнего периода лечения масса тела была больше исходной массы тела (до 6-месячного начального периода потери веса) у 18,3% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с только 5,4% пациентов, принимавших орлистат. -полеченные пациенты.Напротив, 61,8% группы, получавшей орлистат в дозе 120 мг, потеряли более 5% от исходного веса в течение 1 года по сравнению с 49,8% в группе плацебо.

ТАБЛИЦА 3

Частотное распределение квартилей процентного восстановления веса в течение 1-летнего периода лечения ¹

.	Восстановление веса в процентах .
Группа лечения .	≤25 .	25–50% .	50–75% .	> 75% .
			% испытуемых
Плацебо ( n = 121)	29,9	22,8 30714		мг трижды в сутки ( n = 119)	32,3	20,4	18.3	29,0
Орлистат, 60 мг 3 раза в день ( n = 116)	30,4	25,7	25,1	18,7 2
= 113)	47,5 3	22,9	17,3	12,3 2

.	Восстановление веса в процентах .
Группа лечения .	≤25 .	25–50% .	50–75% .	> 75% .
			% испытуемых
Плацебо ( n = 121)	29,9	22,8 30714		мг тид ( n = 119)	32.3	20,4	18,3	29,0
Орлистат, 60 мг три раза в день ( n = 116)	30,4	25,7	25,1	18,745	18,749 907 мг tid ( n = 113)	47,5 3	22,9	17,3	12,3 2

ТАБЛИЦА 3

Распределение частот квартилей 1- процентного восстановления веса y период лечения ¹

.	Восстановление веса в процентах .
Группа лечения .	≤25 .	25–50% .	50–75% .	> 75% .
			% испытуемых
Плацебо ( n = 121)	29,9	22.8	15,2	32,1
Орлистат, 30 мг 3 раза в день ( n = 119)	32,3	20,4	18,3	29,0
9099 905 )	30,4	25,7	25,1	18,7 2
Орлистат, 120 мг три раза в сутки ( n = 113)	47,5 3 9014	6 3 9014	6 9	17,3	12,3 2

мг = 116)9

.	Восстановление веса в процентах .
Группа лечения .	≤25 .	25–50% .	50–75% .	> 75% .
			% испытуемых
Плацебо ( n = 121)	29.9	22,8	15,2	32,1
Орлистат, 30 мг 3 раза в день ( n = 119)	32,3	20,4	18,3	29,0	9
30,4	25,7	25,1	18,7 2
Орлистат, 120 мг три раза в сутки ( n = 113)	47,545 3	17,3	12,3 2

Факторы риска ожирения

Концентрация липидов в сыворотке

Начальные концентрации липидов в сыворотке существенно не различались между 4 группами лечения. После 6-месячного начального периода потери веса концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП снизились на 5-8% во всех группах. Однако в конце 1-летнего периода лечения снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП по сравнению с исходными значениями было значительно больше в группе 120 мг орлистата, чем в группе плацебо (таблица 4).Снижение концентрации как общего холестерина, так и холестерина ЛПНП также было значительно больше после лечения 30 и 60 мг орлистата, чем после лечения плацебо. Кроме того, концентрация как общего холестерина, так и холестерина ЛПНП увеличивалась в группе плацебо в течение 1 года лечения, но еще больше снижалась в течение этого периода времени в группе 120 мг орлистата.

ТАБЛИЦА 4

Изменения концентраций липидов в сыворотке от исходных значений до конца 6-месячного начального периода снижения веса (день 1) и через 1 год двойного слепого лечения орлистатом или плацебо (неделя 52) ¹

907 907 907 n = 184) 30713 мг Орлистат, −8,10 ± 1,38 мг tid14 907 907 907 мг три раза в сутки 87713 n Неделя 52 = n 307139 мг tid

4ylglycerol 13

± 2,98 Неделя 52 ( n = 88)9

Измерение липидов, группа лечения и момент времени .	Изменение от начального значения .	Изменение в процентах от начального значения .	Процентное изменение LSM по сравнению с плацебо .
	ммоль / л	%
Общий холестерин	9013			−0.45 ± 0,06	−7,29 ± 1,04	–
Неделя 52 ( n = 102)	−0,28 ± 0,08	−3,89 ± 1,33	–
День 1 ( n = 186)	−0,39 ± 0,05	−6,21 ± 0,88	–
Неделя 52 ( n −9613) 90 .35 ± 0,08	-5,44 ± 1,31	-3,75 ± 1,39 2
Орлистат, 60 мг три раза в сутки
	день	день	−0,46 ± 0,06	−7,61 ± 0,98	–
неделя 52 ( n = 87)	−0,50 ± 0,07	−8,48 ± 1,31	−3,37 ± 1,43 005 3
Орлистат, 120 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 179)	−0.39 ± 0,05	-6,47 ± 0,99	–
Неделя 52 ( n = 87)	-0,47 ± 0,07	-7,99 ± 1,19	-5,2768 ± 1,42 005 3
Холестерин ЛПНП
Плацебо
День 1 ( n = 184)	6 −0,389 ± 1,47	–
Неделя 52 ( n = 102)	−0,21 ± 0,07	−3,67 ± 2,08	–
Орлистат, 30 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 186)	−0,28 ± 0,04	−6,03 ± 1,44	–
Неделя 52 ( n = 96)	−0,38 ± 0,08 −0814	.28 ± 1,84	−6,54 ± 2,02 3
Орлистат, 60 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 171136 907,34	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,42 ± 0,07	−10,60 ± 1,85	−5,74 ± 2,08 4 1206	9
День 1 ( n = 179)	−0.24 ± 0,05	−5,11 ± 1,53	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,29 ± 0,07	−7,01 ± 1,98	−7,18 ± 2,06 3
Холестерин ЛПВП
Плацебо
День 1 ( n = 184)	.50 ± 1,47	–
Неделя 52 ( n = 103)	0,01 ± 0,07	2,18 ± 2,08	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки						День 1 ( n = 186)	0,01 ± 0,04	2,37 ± 1,37	–
Неделя 52 ( n = 99)	0,01 ± 0,08	1,94 ± 1.91	−0,45 ± 1,87
Орлистат, 60 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 171)	0,03 ± 0,06	3,71
52 неделя ( n = 88)	−0,04 ± 0,07	−1,74 ± 2,19	−5,34 ± 1,93 4
Орлистат, 120 мг 3 раза в сутки 14		907
День 1 ( n = 179)	0.01 ± 0,05	2,93 ± 1,30	–
Неделя 52 ( n = 89)	-0,03 ± 0,07	-1,70 ± 1,74	-3,47 ± 1,91
LD
Плацебо
День 1 ( n = 184) ( п = 102)	-0.18 ± 0,08	−3,02 ± 2,68	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 186)	−0714,30 ± 0,07 ± 1,61	–
Неделя 52 ( n = 96)	−0,28 ± 0,07	−7,72 ± 2,3	−6,28 ± 2,61 5
мг
День 1 ( n = 171)	−0.34 ± 0,06	−8,72 ± 1,73	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,28 ± 0,05	−6,4 ± 2,54	−1,43 ± 2,69
День 1 ( n = 179)	−0,26 ± 0,05	−5,65 ± 1,76	–
−0.16 ± 0,07	−2,69 ± 2,74	−4,38 ± 2,67
Триацилглицерин
Плацебо						день 1	−0,29 ± 0,06	−10,42 ± 2,54	–
Неделя 52 ( n = 103)	−0,15 ± 0,07	−2,71 ± 5,64	–
День 1 ( n = 186)	−0.23 ± 0,05	-9,45 ± 2,53	–
Неделя 52 ( n = 99)	-0,01 ± 0,08	-0,21 ± 3,24	4,96 ± 4,52
Tricerol
Орлистат, 60 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 171)	-0,34 ± 0,06	−0713		−0.08 ± 0,08	−1,54 ± 3,86	9,55 ± 4,66 6
Орлистат, 120 мг три раза в сутки
907 день 1 (1 день 1) 0,29 ± 0,05	−10,94 ± 2,71	–
Неделя 52 ( n = 89)	−0,27 ± 0,06	−11,32 ± 3,38	−3,21 ± 4,63

9 907 907 907 n = 184) 30713 мг Орлистат, −8,10 ± 1,38 мг tid14 907 907 907 мг три раза в сутки 87713 n Неделя 52 = n 307139 мг tid

4ylglycerol 13

± 2,98 Неделя 52 ( n = 88) 9 Изменения концентраций липидов в сыворотке от начальных значений до конца 6-месячного начального периода потери веса (день 1) и через 1 год двойного слепого лечения орлистатом или плацебо (неделя 52) ¹

Измерение липидов, группа лечения и момент времени .	Изменение от начального значения .	Изменение в процентах от начального значения .	Процентное изменение LSM по сравнению с плацебо .
	ммоль / л	%
Общий холестерин	9013			−0.45 ± 0,06	−7,29 ± 1,04	–
Неделя 52 ( n = 102)	−0,28 ± 0,08	−3,89 ± 1,33	–
День 1 ( n = 186)	−0,39 ± 0,05	−6,21 ± 0,88	–
Неделя 52 ( n −9613) 90 .35 ± 0,08	-5,44 ± 1,31	-3,75 ± 1,39 2
Орлистат, 60 мг три раза в сутки
	день	день	−0,46 ± 0,06	−7,61 ± 0,98	–
неделя 52 ( n = 87)	−0,50 ± 0,07	−8,48 ± 1,31	−3,37 ± 1,43 005 3
Орлистат, 120 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 179)	−0.39 ± 0,05	-6,47 ± 0,99	–
Неделя 52 ( n = 87)	-0,47 ± 0,07	-7,99 ± 1,19	-5,2768 ± 1,42 005 3
Холестерин ЛПНП
Плацебо
День 1 ( n = 184)	6 −0,389 ± 1,47	–
Неделя 52 ( n = 102)	−0,21 ± 0,07	−3,67 ± 2,08	–
Орлистат, 30 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 186)	−0,28 ± 0,04	−6,03 ± 1,44	–
Неделя 52 ( n = 96)	−0,38 ± 0,08 −0814	.28 ± 1,84	−6,54 ± 2,02 3
Орлистат, 60 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 171136 907,34	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,42 ± 0,07	−10,60 ± 1,85	−5,74 ± 2,08 4 1206	9
День 1 ( n = 179)	−0.24 ± 0,05	−5,11 ± 1,53	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,29 ± 0,07	−7,01 ± 1,98	−7,18 ± 2,06 3
Холестерин ЛПВП
Плацебо
День 1 ( n = 184)	.50 ± 1,47	–
Неделя 52 ( n = 103)	0,01 ± 0,07	2,18 ± 2,08	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки						День 1 ( n = 186)	0,01 ± 0,04	2,37 ± 1,37	–
Неделя 52 ( n = 99)	0,01 ± 0,08	1,94 ± 1.91	−0,45 ± 1,87
Орлистат, 60 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 171)	0,03 ± 0,06	3,71
52 неделя ( n = 88)	−0,04 ± 0,07	−1,74 ± 2,19	−5,34 ± 1,93 4
Орлистат, 120 мг 3 раза в сутки 14		907
День 1 ( n = 179)	0.01 ± 0,05	2,93 ± 1,30	–
Неделя 52 ( n = 89)	-0,03 ± 0,07	-1,70 ± 1,74	-3,47 ± 1,91
LD
Плацебо
День 1 ( n = 184) ( п = 102)	-0.18 ± 0,08	−3,02 ± 2,68	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 186)	−0714,30 ± 0,07 ± 1,61	–
Неделя 52 ( n = 96)	−0,28 ± 0,07	−7,72 ± 2,3	−6,28 ± 2,61 5
мг
День 1 ( n = 171)	−0.34 ± 0,06	−8,72 ± 1,73	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,28 ± 0,05	−6,4 ± 2,54	−1,43 ± 2,69
День 1 ( n = 179)	−0,26 ± 0,05	−5,65 ± 1,76	–
−0.16 ± 0,07	−2,69 ± 2,74	−4,38 ± 2,67
Триацилглицерин
Плацебо						день 1	−0,29 ± 0,06	−10,42 ± 2,54	–
Неделя 52 ( n = 103)	−0,15 ± 0,07	−2,71 ± 5,64	–
День 1 ( n = 186)	−0.23 ± 0,05	-9,45 ± 2,53	–
Неделя 52 ( n = 99)	-0,01 ± 0,08	-0,21 ± 3,24	4,96 ± 4,52
Tricerol
Орлистат, 60 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 171)	-0,34 ± 0,06	−0713		−0.08 ± 0,08	−1,54 ± 3,86	9,55 ± 4,66 6
Орлистат, 120 мг три раза в сутки
907 день 1 (1 день 1) 0,29 ± 0,05	−10,94 ± 2,71	–
Неделя 52 ( n = 89)	−0,27 ± 0,06	−11,32 ± 3,38	−3,21 ± 4,63

907 907 907 n = 184) 30713 мг Орлистат, −8,10 ± 1,38 мг tid14 907 907 907 мг три раза в сутки 87713 n Неделя 52 = n 307139 мг tid

4ylglycerol 13

± 2,98 Неделя 52 ( n = 88)9

Измерение липидов, группа лечения и момент времени .	Изменение от начального значения .	Изменение в процентах от начального значения .	Процентное изменение LSM по сравнению с плацебо .
	ммоль / л	%
Общий холестерин	9013			−0.45 ± 0,06	−7,29 ± 1,04	–
Неделя 52 ( n = 102)	−0,28 ± 0,08	−3,89 ± 1,33	–
День 1 ( n = 186)	−0,39 ± 0,05	−6,21 ± 0,88	–
Неделя 52 ( n −9613) 90 .35 ± 0,08	-5,44 ± 1,31	-3,75 ± 1,39 2
Орлистат, 60 мг три раза в сутки
	день	день	−0,46 ± 0,06	−7,61 ± 0,98	–
неделя 52 ( n = 87)	−0,50 ± 0,07	−8,48 ± 1,31	−3,37 ± 1,43 005 3
Орлистат, 120 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 179)	−0.39 ± 0,05	-6,47 ± 0,99	–
Неделя 52 ( n = 87)	-0,47 ± 0,07	-7,99 ± 1,19	-5,2768 ± 1,42 005 3
Холестерин ЛПНП
Плацебо
День 1 ( n = 184)	6 −0,389 ± 1,47	–
Неделя 52 ( n = 102)	−0,21 ± 0,07	−3,67 ± 2,08	–
Орлистат, 30 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 186)	−0,28 ± 0,04	−6,03 ± 1,44	–
Неделя 52 ( n = 96)	−0,38 ± 0,08 −0814	.28 ± 1,84	−6,54 ± 2,02 3
Орлистат, 60 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 171136 907,34	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,42 ± 0,07	−10,60 ± 1,85	−5,74 ± 2,08 4 1206	9
День 1 ( n = 179)	−0.24 ± 0,05	−5,11 ± 1,53	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,29 ± 0,07	−7,01 ± 1,98	−7,18 ± 2,06 3
Холестерин ЛПВП
Плацебо
День 1 ( n = 184)	.50 ± 1,47	–
Неделя 52 ( n = 103)	0,01 ± 0,07	2,18 ± 2,08	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки						День 1 ( n = 186)	0,01 ± 0,04	2,37 ± 1,37	–
Неделя 52 ( n = 99)	0,01 ± 0,08	1,94 ± 1.91	−0,45 ± 1,87
Орлистат, 60 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 171)	0,03 ± 0,06	3,71
52 неделя ( n = 88)	−0,04 ± 0,07	−1,74 ± 2,19	−5,34 ± 1,93 4
Орлистат, 120 мг 3 раза в сутки 14		907
День 1 ( n = 179)	0.01 ± 0,05	2,93 ± 1,30	–
Неделя 52 ( n = 89)	-0,03 ± 0,07	-1,70 ± 1,74	-3,47 ± 1,91
LD
Плацебо
День 1 ( n = 184) ( п = 102)	-0.18 ± 0,08	−3,02 ± 2,68	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 186)	−0714,30 ± 0,07 ± 1,61	–
Неделя 52 ( n = 96)	−0,28 ± 0,07	−7,72 ± 2,3	−6,28 ± 2,61 5
мг
День 1 ( n = 171)	−0.34 ± 0,06	−8,72 ± 1,73	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,28 ± 0,05	−6,4 ± 2,54	−1,43 ± 2,69
День 1 ( n = 179)	−0,26 ± 0,05	−5,65 ± 1,76	–
−0.16 ± 0,07	−2,69 ± 2,74	−4,38 ± 2,67
Триацилглицерин
Плацебо						день 1	−0,29 ± 0,06	−10,42 ± 2,54	–
Неделя 52 ( n = 103)	−0,15 ± 0,07	−2,71 ± 5,64	–
День 1 ( n = 186)	−0.23 ± 0,05	-9,45 ± 2,53	–
Неделя 52 ( n = 99)	-0,01 ± 0,08	-0,21 ± 3,24	4,96 ± 4,52
Tricerol
Орлистат, 60 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 171)	-0,34 ± 0,06	−0713		−0.08 ± 0,08	−1,54 ± 3,86	9,55 ± 4,66 6
Орлистат, 120 мг три раза в сутки
907 день 1 (1 день 1) 0,29 ± 0,05	−10,94 ± 2,71	–
Неделя 52 ( n = 89)	−0,27 ± 0,06	−11,32 ± 3,38	−3,21 ± 4,63

9 907 907 907 n = 184) 30713 мг Орлистат, −8,10 ± 1,38 мг tid14 907 907 907 мг три раза в сутки 87713 n Неделя 52 = n 307139 мг tid

4ylglycerol 13

± 2,98 Неделя 52 ( n = 88)9 9 908 6-месячный начальный период потери веса, концентрации холестерина ЛПВП незначительно (≈2–4%) во всех 4 группах лечения.Однако через 1 год лечения концентрации холестерина ЛПВП незначительно снизились (≈1,7%) в группах 60 и 120 мг орлистата, но эти изменения не были значительными. Не было значительных различий между 4 группами лечения в снижении концентрации триацилглицерина (9,5–11,0% от исходного значения) в течение 6-месячного начального периода потери веса. В течение 1-летнего периода лечения большее снижение уровня триацилглицерина сохранялось в группе 120 мг орлистата; однако эта тенденция не была значительной.Изменения отношения ЛПНП к ЛПВП в течение 1 года лечения значительно различались только между группами плацебо и 30 мг орлистата.

Глюкоза и инсулин натощак

Концентрация глюкозы натощак незначительно снизилась (0,02–0,11 ммоль / л) во всех группах лечения в течение 6-месячного начального периода потери веса. Через 1 год лечения среднее увеличение на 1-2% по сравнению с исходными значениями было отмечено в группах плацебо и 30 мг орлистата по сравнению с небольшим (≈1%) снижением в группах 60 и 120 мг орлистата.Средние концентрации инсулина натощак снизились в течение 6-месячного начального периода снижения веса во всех 4 группах лечения (23,2–28,0 пмоль / л). Это снижение сохранялось в течение 1-летнего периода лечения: среднее (± SEM) снижение составило 19,2 ± 8,1, 4,9 ± 8,3, 20,5 ± 6,2 и 18,8 ± 5,2 пмоль / л в группе плацебо, 30 мг орлистата, 60 мг. группы орлистата и 120 мг орлистата соответственно.

Артериальное давление

Не было значительных групповых различий в снижении систолического и диастолического артериального давления в течение 6-месячного начального периода потери веса (≈3–5 мм рт. Ст.).Через 1 год лечения среднее (± SEM) снижение систолического артериального давления составило 2,6 ± 1,2, 0,8 ± 1,1, 0,4 ± 1,2 и 3,0 ± 1,3 мм рт.ст. в группе плацебо, 30 мг орлистата, 60 мг орлистата и Группы, принимавшие 120 мг орлистата, соответственно, и группы с диастолическим артериальным давлением колебались от 0,2 до 2,0 мм рт. Ст. И не различались между группами.

Окружность талии

Окружность талии была уменьшена в 4 группах лечения в течение 6-месячного начального периода снижения веса.В течение 1-летнего периода лечения окружность талии немного увеличилась во всех группах, и результирующее среднее уменьшение на 6–8 см после 1-го года лечения существенно не различалось между группами.

Содержание жира в фекалиях и потребление с пищей

Средние значения фекального жира увеличивались в зависимости от дозы в группах орлистата. Содержание жира в кале на 44 неделе двойного слепого лечения было на 10,06 ± 0,64, 15,01 ± 0,96 и 20,60 ± 1,13 г / день выше исходных значений в группах 30, 60 и 120 мг орлистата, соответственно.Как и ожидалось, увеличение экскреции фекального жира было минимальным в группе плацебо (0,50 ± 0,25 г / день).

После начала диеты для поддержания веса и двойной слепой фазы исследования самооценка потребления энергии (рис. 3) была увеличена на ≈1254 кДж / день (300 ккал / день). После этого среднесуточное потребление энергии и жира оставалось относительно стабильным во всех группах лечения (данные показаны на Рисунке 3 только для групп плацебо и 120 мг орлистата). Таким образом, меньшее восстановление веса в группе 120 мг орлистата, чем в группе плацебо, было достигнуто, несмотря на повышенное потребление энергии и пищевых жиров во всех группах лечения.

РИСУНОК 3.

Среднее (± SEM) самооценка потребления жиров и общей энергии с пищей с течением времени в течение 6-месячного начального периода потери веса (от -24 до 0 недель) и 1-летнего двойного слепого лечения период (популяция, планирующая лечение) с плацебо или 120 мг орлистата 3 раза в день. ^* Значительно отличается от 1-летнего периода лечения, P <0,001. Не было значительных различий между группами лечения в любой момент времени.

РИСУНОК 3.

Среднее (± SEM) самооценка потребления жиров и общей энергии в течение 6-месячного начального периода потери веса (от -24 до 0 недель) и 1-летнего периода двойного слепого лечения (намерение- популяции для лечения) с плацебо или 120 мг орлистата 3 раза в день. ^* Значительно отличается от 1-летнего периода лечения, P <0,001. Не было значительных различий между группами лечения в любой момент времени.

Переносимость

В течение 1-летнего периода лечения процент субъектов, сообщивших по крайней мере об одном нежелательном явлении, был на ≈7–8% больше в группах, получавших орлистат, чем в группе плацебо.Это различие в первую очередь связано с увеличением частоты желудочно-кишечных событий у субъектов, получавших орлистат, с аналогичными нежелательными явлениями для всех других систем организма в группах лечения. Процент субъектов, сообщающих о желудочно-кишечных событиях, составлял 68,1% в группе плацебо, 82,3% в группе орлистата 30 мг, 91,8% в группе орлистата 60 мг и 95,0% в группе орлистата 120 мг. В целом нежелательные явления были от легкой до умеренной по интенсивности и разрешались без вмешательства.

Некоторые желудочно-кишечные события возникали у большего процента пациентов в группах, получавших орлистат: газы с выделениями (43,9% в группе орлистата 120 мг по сравнению с 4,3% в группе плацебо), боль в животе (41,1% в группе 120 мг). -мг орлистата по сравнению с 20,0% в группе плацебо), срочность каловых масс (38,9% в группе орлистата 120 мг по сравнению с 16,8% в группе плацебо) и масляные кровянистые выделения (37,2% в группе орлистата 120 мг по сравнению с 2,2% в группе плацебо) были наиболее распространенными.Однако у большинства субъектов наблюдалось только 1 или 2 эпизода, и большинство желудочно-кишечных событий были от легкой до умеренной по интенсивности, возникали на ранних этапах лечения и разрешались спонтанно. Исключение из исследования, связанного с желудочно-кишечными событиями, составило 0,5% в группе плацебо, 5,4% в группе орлистата 30 мг, 7,0% в группе орлистата 60 мг и 11,7% в группе орлистата 120 мг.

Пациенты получали стандартные витаминные добавки на протяжении 1-летней фазы лечения испытания; соответственно, средние концентрации витаминов A, D и E и β-каротина оставались в пределах нормальных значений, хотя витамин E и β-каротин были значительно ниже в группах лечения орлистатом, чем в группе плацебо в конце исследования ( P <0.001). Немногие субъекты (<4%) соответствовали критериям дополнительных витаминных добавок во время исследования, а у тех, кто действительно принимал добавки, к концу исследования показатели были нормальными.

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование было разработано для оценки эффективности орлистата для поддержания веса тела у субъектов с ожирением, которые сбросили вес только с помощью гипоэнергетической диеты. Главный вывод этого исследования заключался в том, что терапия орлистатом в сочетании с диетой для поддержания веса помогла участникам свести к минимуму восстановление веса и сохранить улучшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое однолетнее исследование подтвердило гипотезу о том, что частичное ингибирование всасывания пищевых жиров с использованием ингибитора желудочно-кишечной липазы орлистата улучшает долгосрочное поддержание веса. Хотя роль пищевых жиров в этиологии ожирения остается спорным (16, 17), несколько линий доказательств указывают на то, что пищевой жир является подходящей мишенью для фармакологического вмешательства, которые не действуют централизованно. Диеты с высоким содержанием жиров способствуют пассивному чрезмерному потреблению всей энергии (18).Хранение диетического жира в жировой ткани может быть более эффективным у людей с пониженным ожирением из-за пониженного содержания оксида жира-

(19, 20). Таким образом, снижение потребления жиров с пищей, ингибирование всасывания жиров или и то, и другое могут быть особенно полезными для этой группы населения.

Профилактика восстановления веса

Это первое двойное слепое фармакологическое вмешательство для предотвращения рецидива после потери веса для оценки дополнительной фармакотерапии, основанной на изменении всасывания питательных веществ, а не на изменении приема пищи путем подавления аппетита.Традиционное управление весом у субъектов с ожирением основывалось на снижении потребления энергии, иногда в сочетании с модификацией поведения, консультированием и умеренными упражнениями.

Гипоэнергетическая диета приводила к потере веса в среднем на 10 кг в течение 6-месячного начального периода потери веса. Однако большое количество субъектов, которые не достигли цели по снижению веса для включения в период лечения орлистатом ≥8% массы тела, отражает трудности, с которыми сталкиваются субъекты с ожирением в достижении даже умеренной потери веса.Через 1 год лечения 120 мг орлистата 3 раза в день была наиболее эффективной дозой для предотвращения восстановления веса: субъекты в этой группе лечения набрали примерно половину веса, чем пациенты в группе плацебо. Более того, почти четверть пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, вообще не набирала веса или даже продолжала худеть. Таким образом, в этой рекомендованной дозе орлистат обеспечил явное улучшение по сравнению со стандартным лечением. Повышенное поддержание веса, обеспечиваемое 120 мг орлистата 3 раза в день, не могло быть связано с различиями в потреблении энергии или составах пищи между группами после того, как они были переведены на диету для поддержания веса.После увеличения потребления энергии с началом фазы лечения орлистатом в исследовании, самооценка потребления энергии и пищевых жиров оставалась стабильной на протяжении оставшейся части исследования (рис. 3). Принимая во внимание ограничения данных самооценки о потреблении пищи, отсутствие значительных различий в общей энергии и потреблении жиров с пищей между группами плацебо и 120 мг орлистата в течение 1-летнего периода лечения предполагает, что разница между группами по телосложению Изменение веса в течение этого однолетнего периода может быть связано с частичным ингибированием орлистатом поглощения энергии, получаемой из пищевых жиров.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Результаты настоящего исследования показывают, что снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ожирением, может сохраняться в течение 1 года после умеренной потери веса. 6-месячный начальный период снижения веса гипоэнергетической диеты был связан с улучшением некоторых из этих факторов риска, например, липидов сыворотки, уровня глюкозы в крови, артериального давления и окружности талии. Однако лечение орлистатом (60 и 120 мг 3 раза в день) привело к дальнейшему улучшению концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП по сравнению с исходными значениями.Значительно более сильное устойчивое снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП в течение 1 года в группе орлистата 120 мг, чем в группе плацебо, сохранялось даже после поправки на больший процент потери веса, устойчивой в группе орлистата 120 мг, и было вероятно, связано с механизмом действия орлистата на всасывание пищевых жиров, если предположить, что большая часть потребляемых диетических жиров была насыщенной.

Переносимость

Орлистат действует в просвете кишечника на липазы желудочно-кишечного тракта и имеет лишь минимальную системную абсорбцию; таким образом, системные побочные эффекты незначительны.Об этом свидетельствуют схожие профили нежелательных явлений в группах лечения плацебо и орлистатом. На основании действия препарата более высокая частота желудочно-кишечных эффектов ожидалась в группах, получавших орлистат, и эти эффекты, как правило, возникали на ранней стадии в течение 1-летнего периода лечения. Вероятно, что большинство из этих желудочно-кишечных событий произошло у субъектов, которые превысили предписанное диетическое потребление жиров. Более того, большинство желудочно-кишечных расстройств поддаются лечению и разрешаются спонтанно.Общая частота отмены, связанная с нежелательными явлениями, сравнима с таковой в крупном годовом исследовании дексфенфлурамина, в котором ≈10% субъектов как в группах дексфенфлурамина, так и в группах плацебо были преждевременно выбраны из-за нежелательных явлений (21).

Ограничения исследования

Мы ожидали, что у большинства субъектов произойдет некоторая корректировка массы тела, поскольку предписанное потребление пищи было увеличено на 1254 кДж / день во время случайного распределения. В результате это исследование могло недооценить преимущества орлистата в поддержании веса.Кроме того, субъектов, которые начали набирать вес, просили поддерживать более высокий вес, а не возобновлять гипоэнергетическую диету. В реальных условиях клинической практики испытуемым рекомендуется снизить потребление энергии на определенный период времени, чтобы уменьшить свой вес.

Заключение

Таким образом, это исследование показало, что частичное ингибирование всасывания пищевых жиров способствует долгосрочному поддержанию веса после потери веса. Субъекты, получавшие орлистат, восстановили меньший вес, чем пациенты, получавшие плацебо, и получили более выраженное улучшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в течение 1 года лечения.Эти наблюдения показывают, что орлистат является полезным дополнительным средством для поддержания значительной долгосрочной потери веса и связанного с этим улучшения факторов риска заболеваний, связанных с ожирением.

Мы благодарим Марка Н. Болдрина за помощь в проведении статистического анализа и интерпретации.

ССЫЛКИ

1

Flegal

K

,

Carroll

M

,

Kuczmarski

R

,

Johnson

C

.

Избыточный вес и ожирение в США: распространенность и тенденции, 1960–1994 годы

.

Int J Obes Relat Metab Disord

1998

;

22

:

38

–

47

,2

Eckel

R

,

Krauss

R

.

Призыв к действию Американской кардиологической ассоциации: ожирение как основной фактор риска ишемической болезни сердца

.

Тираж

1998

;

97

:

2099

–

100

.3

Goldstein

DJ

.

Благотворное влияние на здоровье умеренной потери веса

.

Int J Obes Relat Metab Disord

1992

;

16

:

397

–

415

.4

Pi-Sunyer

F

.

Краткосрочные медицинские преимущества и побочные эффекты потери веса

.

Ann Intern Med

1993

;

119

:

722

–

6

,5

Образовательная группа NHLBI по вопросам ожирения по выявлению, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых

.

Клинические рекомендации по выявлению, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых.

Bethesda, MD

:

Национальный институт сердца, легких и крови, Национальные институты здравоохранения

,

1998

,6

Группа конференции NIH по оценке технологий

.

Методы добровольного похудания и контроля

.

Ann Intern Med

1993

;

119

:

764

–

70

,7

Вадден

TA

.

Лечение ожирения умеренным и тяжелым ограничением калорийности: результаты клинических исследований

.

Ann Intern Med

1993

;

119

:

688

–

93

,8

Безопаснее

DJ

.

Диета, изменение поведения и упражнения: обзор методов лечения ожирения в долгосрочной перспективе

.

South Med J

1991

;

84

:

1470

–

4

,9

Leibel

RL

,

Rosenbaum

M

,

Hirsch

J

.

Изменение расхода энергии в результате изменения массы тела

.

N Engl J Med

1995

;

332

:

621

–

8

.10

Zhi

J

,

Melia

AT

,

Guerciolini

R

и др.

Ретроспективный популяционный анализ зависимости доза-ответ (экскреция фекального жира) орлистата у здоровых добровольцев и добровольцев с ожирением

.

Clin Pharmacol Ther

1994

;

56

:

82

–

5

.11

Drent

ML

,

van der Veen

EA

.

Ингибирование липазы: новая концепция в лечении ожирения

.

Int J Obes Relat Metab Disord

1993

;

17

:

241

–

4

.12

Drent

ML

,

Larsson

L

,

William-Olsson

T

и др.

Орлистат (Ro 18–0647), ингибитор липазы, в лечении ожирения у людей: исследование множественных доз

.

Int J Obes Relat Metab Disord

1995

;

19

:

221

–

6

.13

Sjöström

L

,

Rissanen

A

,

Andersen

T

и др.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование орлистата для снижения веса и предотвращения его восстановления у пациентов с ожирением

.

Ланцет

1998

;

352

:

167

–

73

,14

Всемирная организация здравоохранения

.

Потребность в энергии и белке. Отчет о совместной консультации экспертов ФАО / ВОЗ / УООН

.

World Health Organ Tech Rep Ser

1985

;

724

.15

Винер

BJ

.

Статистические принципы в дизайне экспериментов.

2-е изд.

Нью-Йорк

:

МакГроу-Хилл

,

1971

,16

Гранди

SM

.

Многофакторная причина ожирения: значение для профилактики

.

Am J Clin Nutr

1998

;

67

(доп.):

563S

–

72S

,17

Willett

WC

.

Является ли диетический жир основным определяющим фактором жировых отложений?

Am J Clin Nutr

1998

;

67

(доп.):

555S

–

62S

.18

Blundell

JE

,

Macdiarmid

JI

.

Пассивное избыточное потребление. Потребление жиров и кратковременный энергетический баланс

.

Ann N Y Acad Sci

1997

;

827

:

392

–

407

.19

Horton

TJ

,

Drougas

H

,

Brachey

A

,

Reed

GW Холм

JO

.

Перекармливание людей жирами и углеводами: различное влияние на накопление энергии

.

Am J Clin Nutr

1995

;

62

:

19

–

29

.20

Astrup

A

,

Buemann

B

,

Christensen

NJ

,

Toubro

S

.

Неспособность увеличить окисление липидов в ответ на увеличение содержания жира в рационе у женщин, ранее страдающих ожирением

.

Am J Physiol

1994

;

266

:

E592

–

9

,21

Guy-Grand

B

,

Crepaldi

G

,

Lefebvre

P

и др.

Международное исследование долгосрочного применения дексфенфлурамина при ожирении

.

Ланцет

1989

;

2

:

1142

–

4

.

© 1999 Американское общество клинического питания

Ингибиторы липазы

• ИМТ – Индекс массы тела
• GI – желудочно-кишечный тракт
• RCT – Рандомизированное контролируемое исследование

---

• Ингибиторы липазы
• Alli® (Орлистат в капсулах 60 мг) – продается без рецепта (OTC)
• Ксеникал® (Орлистат 120 мг в капсулах) – по рецепту врача

---

• Ингибиторы липазы
• Липаза – это фермент, секретируемый в кишечник поджелудочной железой и желудок
• Липаза метаболизирует пищевые жиры, чтобы они могли усваиваться кишечник
• Орлистат блокирует липазу, и всасывание жира в кишечнике снижается на около 30% (доза 120 мг)
• Все действие орлистата происходит в просвете кишечника [10]

---

• Xenical®
• Потеря веса или поддержание веса у пациентов с ИМТ ≥ 30 или ≥ 27 при наличии других факторов риска (например,г., гипертония, сахарный диабет, дислипидемия)

---

• Обзор
• Влияние орлистата на потерю веса изучалось в рандомизированном контролируемом исследовании, подробно описанном ниже.
• Также представлен Кокрановский метаанализ, который объединил результаты 14 исследований.

Орлистат против плацебо для снижения веса у пациентов с ожирением, Исследование ожирения (2000) [Аннотация PubMed]

• В исследование ожирения приняло участие 729 пациентов со средним ИМТ 35

Основные критерии исключения

• Потеря веса> 4 кг за предыдущие 3 месяца
• История хирургии похудания
• Медикаментозный диабет
• Неконтролируемая гипертензия

Базовые характеристики

• Средний возраст 44 года
• Средний вес – 215 фунтов (98 кг)
• Средний ИМТ – 35

Рандомизированные группы лечения

• Группа 1 (239 пациентов) – Орлистат 60 мг 3 раза в сутки
• 2 группа (242 пациента) – Орлистат 120 мг 3 раза в сутки
• Группа 3 (237 пациентов) – Плацебо
• Был 4-недельный подготовительный период перед рандомизацией, когда пациенты должны были соблюдать диету с дефицитом 600 калорий в день
• Пациенты были проинструктированы продолжать диету после рандомизации.После первого года диета была скорректирована для пациентов, потерявших ≥ 3 кг, до 10% дефицита калорий в день.

Первичный результат: Снижение веса за два года

Результаты

Измерение липидов, группа лечения и момент времени .	Изменение от начального значения .	Изменение в процентах от начального значения .	Процентное изменение LSM по сравнению с плацебо .
	ммоль / л	%
Общий холестерин	9013			−0.45 ± 0,06	−7,29 ± 1,04	–
Неделя 52 ( n = 102)	−0,28 ± 0,08	−3,89 ± 1,33	–
День 1 ( n = 186)	−0,39 ± 0,05	−6,21 ± 0,88	–
Неделя 52 ( n −9613) 90 .35 ± 0,08	-5,44 ± 1,31	-3,75 ± 1,39 2
Орлистат, 60 мг три раза в сутки
	день	день	−0,46 ± 0,06	−7,61 ± 0,98	–
неделя 52 ( n = 87)	−0,50 ± 0,07	−8,48 ± 1,31	−3,37 ± 1,43 005 3
Орлистат, 120 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 179)	−0.39 ± 0,05	-6,47 ± 0,99	–
Неделя 52 ( n = 87)	-0,47 ± 0,07	-7,99 ± 1,19	-5,2768 ± 1,42 005 3
Холестерин ЛПНП
Плацебо
День 1 ( n = 184)	6 −0,389 ± 1,47	–
Неделя 52 ( n = 102)	−0,21 ± 0,07	−3,67 ± 2,08	–
Орлистат, 30 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 186)	−0,28 ± 0,04	−6,03 ± 1,44	–
Неделя 52 ( n = 96)	−0,38 ± 0,08 −0814	.28 ± 1,84	−6,54 ± 2,02 3
Орлистат, 60 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 171136 907,34	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,42 ± 0,07	−10,60 ± 1,85	−5,74 ± 2,08 4 1206	9
День 1 ( n = 179)	−0.24 ± 0,05	−5,11 ± 1,53	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,29 ± 0,07	−7,01 ± 1,98	−7,18 ± 2,06 3
Холестерин ЛПВП
Плацебо
День 1 ( n = 184)	.50 ± 1,47	–
Неделя 52 ( n = 103)	0,01 ± 0,07	2,18 ± 2,08	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки						День 1 ( n = 186)	0,01 ± 0,04	2,37 ± 1,37	–
Неделя 52 ( n = 99)	0,01 ± 0,08	1,94 ± 1.91	−0,45 ± 1,87
Орлистат, 60 мг 3 раза в сутки
День 1 ( n = 171)	0,03 ± 0,06	3,71
52 неделя ( n = 88)	−0,04 ± 0,07	−1,74 ± 2,19	−5,34 ± 1,93 4
Орлистат, 120 мг 3 раза в сутки 14		907
День 1 ( n = 179)	0.01 ± 0,05	2,93 ± 1,30	–
Неделя 52 ( n = 89)	-0,03 ± 0,07	-1,70 ± 1,74	-3,47 ± 1,91
LD
Плацебо
День 1 ( n = 184) ( п = 102)	-0.18 ± 0,08	−3,02 ± 2,68	–
Орлистат, 30 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 186)	−0714,30 ± 0,07 ± 1,61	–
Неделя 52 ( n = 96)	−0,28 ± 0,07	−7,72 ± 2,3	−6,28 ± 2,61 5
мг
День 1 ( n = 171)	−0.34 ± 0,06	−8,72 ± 1,73	–
Неделя 52 ( n = 87)	−0,28 ± 0,05	−6,4 ± 2,54	−1,43 ± 2,69
День 1 ( n = 179)	−0,26 ± 0,05	−5,65 ± 1,76	–
−0.16 ± 0,07	−2,69 ± 2,74	−4,38 ± 2,67
Триацилглицерин
Плацебо						день 1	−0,29 ± 0,06	−10,42 ± 2,54	–
Неделя 52 ( n = 103)	−0,15 ± 0,07	−2,71 ± 5,64	–
День 1 ( n = 186)	−0.23 ± 0,05	-9,45 ± 2,53	–
Неделя 52 ( n = 99)	-0,01 ± 0,08	-0,21 ± 3,24	4,96 ± 4,52
Tricerol
Орлистат, 60 мг три раза в сутки
День 1 ( n = 171)	-0,34 ± 0,06	−0713		−0.08 ± 0,08	−1,54 ± 3,86	9,55 ± 4,66 6
Орлистат, 120 мг три раза в сутки
907 день 1 (1 день 1) 0,29 ± 0,05	−10,94 ± 2,71	–
Неделя 52 ( n = 89)	−0,27 ± 0,06	−11,32 ± 3,38	−3,21 ± 4,63

Продолжительность: 2 года
Результат	Орлистат 60	Орлистат 120	Плацебо	Сравнения
Первичный результат (% потеря веса)	6.8%	7,6%	4,5%	1 vs 3 p = 0,005 | 2 и 3 p <0,001
Первичный результат (потеря веса в фунтах)	14,5 фунтов	16,3 фунта	9,5 фунтов	НЕТ
Показатель отсева	42%	35%	44%	НЕТ
Жирный / масляный стул	24%	32%	5%	НЕТ
Срочность кала	10%	14%	5%	НЕТ
Масляные пятна	13%	15%	1%	НЕТ

Выводы: Орлистат, принимаемый в течение 2 лет, способствует снижению веса и минимизирует его восстановление.Кроме того, терапия орлистатом улучшает липидный профиль, артериальное давление и качество жизни.

• ИССЛЕДОВАНИЕ

  Долгосрочная фармакотерапия ожирения и избыточного веса, Кокрановский метаанализ (2004) [аннотация PubMed]
• Кокрановский метаанализ оценил испытания по снижению веса с орлистатом, которые длились не менее одного года
• Анализ объединил результаты 14 исследований, в которых участвовали 9389 пациентов
• Доза орлистата во всех исследованиях составляла 120 мг трижды в день
• При испытаниях продолжительностью не менее одного года орлистат оказал следующее влияние на потерю веса:
• Пациенты, принимавшие орлистат, потеряли в среднем 2 балла.Масса тела на 9% (95% ДИ, 2,3 – 3,4) больше, чем у плацебо
• Пациенты, принимавшие орлистат, потеряли в среднем на 6,3 фунта (95% ДИ, 5,06–6,82) больше массы тела, чем плацебо [1]

• Резюме
• Исходя из вышеизложенных исследований, при назначении орлистата медицинские работники могут ожидать следующего:
• Около 40% пациентов перестают принимать его
• Пациент с ИМТ 35 и весом около 215 фунтов может ожидать, что потеряет примерно на 7 фунтов больше при приеме орлистата за 2 года, чем если бы он его не принимал

---

• Обзор
• Поскольку орлистат блокирует всасывание жира, он также может снижать уровень холестерина
• Изменения липидных параметров, вызванные орлистатом, по данным Кокрановского метаанализа и исследования XENDOS, представлены ниже

• ИССЛЕДОВАНИЕ

  Долгосрочная фармакотерапия ожирения и избыточного веса, Кокрановский метаанализ (2004) [аннотация PubMed]
• Кокрановский метаанализ оценил испытания по снижению веса с орлистатом, которые длились не менее одного года
• В исследованиях, в которых измеряли параметры липидов, было замечено следующее:
• Общий холестерин снизился в среднем на 12 мг / дл по сравнению с плацебо (13 испытаний)
• Уровень холестерина ЛПНП снизился в среднем на 10 мг / дл по сравнению с плацебо (13 испытаний)
• Холестерин ЛПВП снизился в среднем на 1.1 мг / дл по сравнению с плацебо (11 испытаний)
• Уровни триглицеридов существенно не изменились (11 испытаний) [1]

• Пробная версия XENDOS
• В исследовании XENDOS , которое длилось 4 года, пациенты, принимавшие орлистат 120 мг три раза в день, имели среднее снижение холестерина ЛПНП на 12,8% по сравнению с 5,1% для пациенты, принимающие плацебо [8]

• Резюме
• Орлистат, по-видимому, оказывает умеренное положительное влияние на параметры липидов
• Статины намного эффективнее и предпочтительнее

---

• Обзор
• В исследовании XENDOS, подробно описанном ниже, сравнивали орлистат с плацебо для профилактики диабета 2 типа у взрослых с избыточным весом

Испытание XENDOS – Орлистат против плацебо для профилактики диабета 2 типа, Diabetes Care (2004) [аннотация PubMed]

• В исследование XENDOS было включено 3305 пациентов с ИМТ ≥ 30 и средней массой тела 242 фунтов

Основные критерии включения

• 30-60 лет
• ИМТ ≥ 30
• Нормальный уровень сахара в крови или нарушение толерантности к глюкозе (FBS <120 мг / дл и OGTT 120-180 мг / дл)

Основные критерии исключения

• Диабет
• Сердечно-сосудистые заболевания
• Заболевания желудочно-кишечного тракта

Базовые характеристики

• Средний возраст 43 года
• Средний вес – 242 фунта (110 кг)
• Средний ИМТ – 37
• Средний уровень сахара в крови натощак – 83 мг / дл
• Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе – 21%

Рандомизированные группы лечения

• Группа 1 (1640 пациентов) – Орлистат 120 мг 3 раза в день + консультирование по снижению веса
• Группа 2 (1637 пациентов) – Плацебо + консультирование по снижению веса
• Всем пациентам назначена диета с дефицитом калорий 800 калорий в день
• 2-часовой OGTT выполнялся каждые 6 месяцев

Первичный результат: Время до развития диабета 2 типа и изменение массы тела через 4 года

Результаты

Продолжительность: 4 года
Результат	Орлистат	Плацебо	Сравнения
Первичный исход (диабет)	6.2%	9%	ОР 0,63, 95% ДИ [0,46–0,86], p = 0,0032
Первичный результат (потеря веса)	12,8 фунтов	6,6 фунтов	р <0,001
Отсев	48%	66%	р <0,0001
Холестерин ЛПНП (% снижение от исходного уровня)	12,8%	5,1%	р <0.01
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (в течение 1 года)	91%	65%	НЕТ
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (в течение 4-го года)	36%	23%	НЕТ
В группе орлистата наблюдалось значительное снижение содержания витаминов A, K, E и D по сравнению с плацебо. Однако средний уровень каждого витамина оставался в пределах нормального контрольного диапазона на протяжении всего исследования. Значительная профилактика диабета наблюдалась только у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Заболеваемость диабетом была низкой у здоровых пациентов (2,7%), поэтому исследование было недостаточно мощным, чтобы обнаружить разницу в этой группе.

Результаты: По сравнению с одним только изменением образа жизни орлистат плюс изменение образа жизни привели к большему снижению заболеваемости диабетом 2 типа в течение 4 лет и к большей потере веса в клинически репрезентативной популяции с ожирением.Разница в заболеваемости диабетом была обнаружена только в подгруппе с нарушенной толерантностью к глюкозе; потеря веса была аналогичной у субъектов с нарушенной толерантностью к глюкозе или нормальной толерантностью к глюкозе.

• Резюме
• Орлистат, по-видимому, имеет умеренный эффект в предотвращении диабета у пациентов с непереносимостью глюкозы. Эффект скорее всего из-за похудания
• Полный обзор исследований по профилактике диабета см. В исследованиях профилактики диабета 2 типа

---

• Желудочно-кишечные (ЖКТ) побочные эффекты
• Поскольку орлистат блокирует всасывание жира, он может вызывать неприятные Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
• Побочные эффекты имеют тенденцию уменьшаться со временем
• На вкладыше к упаковке орлистата указано, что примерно 50% стороны желудочно-кишечного тракта эффекты длятся менее 1 недели, а большинство длятся не более 4 недель
• Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, усиливаются при приеме орлистата. с жирной пищей

• Заболеваемость, наблюдаемая при приеме орлистата по 120 мг 3 раза в день
• Ссылка [10]

Побочный эффект	Первый год использования	Второй год использования
Жирные кровянистые выделения из прямой кишки	26.6%	4,4%
Газы с выделением	23,9%	2,1%
Срочность фекалий	22,1%	2,8%
Жирный / жирный стул	17,1%	4,9%
Отвод масла	20%	5,5%
Повышенная дефекация	10,8%	2.6%
Недержание кала	7,7%	1,8%

• Мальабсорбция витаминов
• Всасывание жирорастворимых витаминов A, D, E, K и бета-каротина (предшественник витамина А) снижается на орлистате
• Пониженное всасывание обычно не приводит к дефициту витаминов. [8,10]
• По окончании пробной версии XENDOS , наблюдалось значительное снижение всех четырех жирорастворимых витаминов в группу орлистата по сравнению с группой плацебо.Однако средний уровень витаминов оставался в пределах нормы для группы орлистата все время в течение четырехлетнего испытания. Пациентов в испытании не было. Поручили принять витаминную добавку. [8]
• Рекомендация производителя
• Производитель орлистата рекомендует пациентам принимать поливитамины с жирорастворимыми витаминами A, D, E и K один раз в день во время приема орлистата
• Витамин следует принимать не менее чем за 2 часа до или после приема орлистата [10]

• Травма печени
• По данным постмаркетингового наблюдения, 13 случаев печеночной недостаточности (1 с Alli® и 12 с Ксеникалом®) были зарегистрированы
• Двенадцать случаев произошли в зарубежных странах, один произошел в U.С.
• В некоторых случаях пациенты принимали другие препараты, которые могут повредить печень
• Приблизительно 40 миллионов человек во всем мире использовали орлистат
• FDA исследовало данные и не нашло существенных доказательств того, что орлистат вызывает повреждение печени [13]

• Почечная токсичность
• Орлистат может косвенно повредить почки через гипероксалурию. Оксалат – конечный продукт метаболизма человека.Он также содержится в продуктах питания и всасывается из кишечника при употреблении. Когда оксалат в кишечнике не связан с кальцием, он легче всасывается.
• Орлистат блокирует всасывание жира и увеличивает количество жира в просвете. Люминальный жир связывает кальций и снижает его способность связывать оксалаты. Больше оксалата всасывается, а более высокие концентрации выводятся почками.
• Были случаи нефропатии и почечной недостаточности из-за гипероксалурии, вызванной орлистатом.Пациентам с риском почечной недостаточности следует соблюдать осторожность при приеме орлистата. [10,16]
• Гипероксалурия также может способствовать образованию камней в почках (см. Ниже)

• Камни в почках
• Орлистат может косвенно способствовать образованию почечных камней посредством гипероксалурии. Оксалат – конечный продукт метаболизма человека. Он также содержится в продуктах питания и всасывается из кишечника при употреблении.Когда оксалат в кишечнике не связан с кальцием, он легче всасывается.
• Орлистат блокирует всасывание жира и увеличивает количество жира в просвете. Люминальный жир связывает кальций и снижает его способность связывать оксалаты. Больше оксалата всасывается, а более высокие концентрации выводятся почками.
• Повышение концентрации оксалата в моче может увеличить риск камни в почках у восприимчивых людей
• Пациентам с камнями в почках из оксалата кальция в анамнезе может потребоваться избегать орлистата [10,14]

---

• Беременность
• Пациенты с синдромом хронической мальабсорбции
• Больные холестазом

---

• Болезнь почек
• Производитель заявляет, что орлистат не изучался у пациентов с тяжелое заболевание почек
• Только минимальное количество орлистата всасывается в кровоток
• Не ожидается, что заболевание почек повлияет на выведение [10]
• Орлистат может вызывать гипероксалурию, которая может вызвать повреждение почек и камни в почках

• Заболевание печени
• Производитель заявляет, что орлистат не изучался у пациентов с значительное заболевание печени
• Только минимальное количество орлистата всасывается в кровоток
• Не ожидается, что заболевание печени повлияет на его выведение [10]

• Синдромы мальабсорбции
• Пациенты с синдромами мальабсорбции (напр.хронический панкреатит, укороченный кишечник, глютеновая спру) не следует принимать орлистат [10]

• Холестаз (заболевание желчного пузыря)
• Пациентам с заболеваниями желчного пузыря нельзя принимать орлистат [10]

---

• ПРИМЕЧАНИЕ: Лекарство представленные здесь взаимодействия НЕ являются исчерпывающими. Другие взаимодействия могут существовать. Представленные здесь взаимодействия предназначены для того, чтобы прописанные лекарства и / или хорошо задокументированные взаимодействия.Всегда Перед одновременным приемом лекарств проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ для получения дополнительной информации о лекарственных взаимодействиях.


• Орлистат
• Амиодарон (Кордарон®) – Орлистат снижает абсорбцию амиодарона на 23–27% [15]
• Противоэпилептические средства – Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших орлистат с противоэпилептическими средствами.Внимательно следите за уровнем наркотиков и / или частотой приступов у пациентов, принимающих орлистат с противоэпилептическими средствами.
• Антиретровирусные (ВИЧ) препараты – Сообщалось о потере вирусологического контроля у пациентов с ВИЧ, которые принимали орлистат с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир, ритонавир, тенофовир дизопроксил фумарат, эмтрицитабин и комбинации лопинавир / ритонавир и эмтрицитабин / эфавиренз / тенофовир дизопроксил фумарат. При одновременном приеме орлистата с антиретровирусными препаратами необходимо тщательно контролировать вирусную нагрузку на ВИЧ.Прекратите прием орлистата при увеличении вирусной нагрузки ВИЧ.
• Циклоспорин (Neoral®) – Орлистат может снижать абсорбцию циклоспорина. Циклоспорин следует принимать через 3 часа после орлистата. Следует контролировать уровень циклоспорина. [10]
• Жирорастворимые витамины (A, D, E, K) – Орлистат может снижать всасывание жирорастворимых витаминов. Пациентам, принимающим орлистат, следует принимать добавки с витаминами A, D, E, и K (см. выше ).Добавку следует принимать за 2 часа до или после приема орлистата. принято
• Лекарства на гормоны щитовидной железы (левотироксин, Synthroid®, Levoxyl®) – Орлистат может влиять на абсорбцию препаратов гормонов щитовидной железы. Орлистат и препараты для лечения щитовидной железы следует принимать с интервалом в 4 часа и контролировать уровни щитовидной железы [10]
• Варфарин (Coumadin®) – Орлистат может подавлять абсорбцию витамина К, что может усиливать действие варфарина.Пациенты, которые начинают орлистат одновременно с варфарином, должны тщательно контролировать уровень МНО. [10]

• Метаболизм и клиренс
• Лишь небольшое количество орлистата всасывается в кровоток
• Сумма, которая поглощается, не имеет значения [10]

---

• Ксеникал® был одобрен FDA в 1999 г.
• Alli® продается без рецепта с 2007 г.
• В исследовании XENDOS было обнаружено, что орлистат 120 мг три раза в день безопасный сроком на четыре года [8]
• Орлистат принимали миллионы людей и, по всей видимости, в целом безопасно

---

• Лекарственные формы
• Ксеникал® 120 мг капсула
• Alli®, капсула 60 мг (продается без рецепта)


• Дозирование
• Ксеникал®
• Дозировка: 120 мг 3 раза в день
• Макс: 120 мг 3 раза в день
• Принимать во время или в течение 1 часа после еды
• Если еда не содержит жиров, дозу можно пропустить
• Alli®
• Дозировка: 60 мг 3 раза в день
• Макс: 60 мг 3 раза в день
• Принимать во время или в течение 1 часа после еды
• Если еда не содержит жиров, дозу можно пропустить


• Прочие
• Принимайте ежедневно поливитамины, содержащие витамины A, D, E и K с орлистатом
• Принимать витамин за 2 часа до или после орлистата


• Общий / Цена
• Xenical® – Нет универсального.Стоит более 150 долларов в месяц.
• Alli® – Нет универсального. Стоит менее 50 долларов в месяц.

---

• 1 – PMID 15266516
• 2 – PMID 18006966
• 3 – PMID 20301983
• 4 – PMID 18362248
• 5 – PMID 18200802
• 6 – PMID 17404856
• 7 – PMID 171
• 8 – PMID 146
• 9 – PMID 10678259
• 10 – Вкладыш в упаковку Xenical®
• 11 – PMID 166
• 12 – PMID 16630771
• 13 – Веб-сайт FDA
• 14 – PMID 180

• 15 – PMID 12723464
• 16 – PMID 318 – Когда причина не совсем ясна, NEJM (2020)

Эффективность и переносимость ассоциации сибутрамина и Орлистат в течение шести месяцев для пациентов с избыточной массой тела и ожирением

Цель .Оценить эффективность и переносимость комбинации сибутрамина (10–20 мг / день) и орлистата (120 мг 2–3 раза в день) при лечении ожирения в шестимесячном открытом исследовании. Методы . 446 пациентов с избыточным весом и ожирением, обратившихся за лечением от ожирения в частную клинику, обследовались каждые 2 недели в течение 3 и 6 месяцев. Результаты . Через 3 месяца средняя потеря веса составила 10,5 кг (9,8% от исходного веса), а через 6 месяцев средняя потеря веса составила 13.9 кг (12,8% от исходной массы,). Переносимость такой ассоциации была вполне приемлемой и соответствовала механизму действия каждого компонента. Выводы . Комбинация орлистата и сибутрамина довольно эффективна и, по-видимому, способствует более высокому уровню потери веса, чем сообщалось в клинических исследованиях, проведенных с каждым лекарством отдельно.

1. Введение

Ожирение – хроническое заболевание с возрастающей распространенностью [1]. Ожирение приводит к нарушениям обмена веществ, которые способствуют развитию диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.Большинство этих заболеваний требуют длительного лечения и связаны с повышенным риском заболеваемости и смертности [2, 3].

Диета, изменения в поведении и физическая активность часто не способствуют снижению веса и поддержанию его состояния [4, 5]. Фармакологическое лечение может повысить мотивацию пациента и приверженность лечению. Поэтому это считается решающим подходом.

Среди лекарств от ожирения сибутрамин и его метаболиты влияют на центральную нервную систему, ингибируя обратный захват серотонина и норадреналина, усиливая ощущение сытости и термогенез [6–8].

Орлистат, с другой стороны, представляет собой химически синтезированное гидрогенизированное производное липстатина, которое частично ингибирует активность липазы желудка и поджелудочной железы и липазы сложного карбоксильного эфира в желудочно-кишечной системе, уменьшая гидролиз триглицеридов и, таким образом, предотвращая абсорбцию примерно 30 % съеденного жира [9, 10].

Поскольку механизмы действия этих препаратов совершенно разные, возможно и разумно, по крайней мере теоретически, связать сибутрамин с орлистатом с целью получения преимуществ обоих механизмов, потенцирующих потерю веса.

В клинической практике мы часто используем такую ​​комбинацию, и в этом ретроспективном открытом исследовании мы проанализировали эффективность и переносимость комбинации сибутрамина 10-20 мг / день и орлистата 120 мг два и три раза в день у пациентов, которые обращались за лечением. лечение ожирения.

2. Методы

В настоящем исследовании 446 пациентов (208 мужчин и 238 женщин) обращались за лечением ожирения в нашу частную клинику с 08/1998 по 11/2006 и получали комбинацию сибутрамина от 10 до 20 мг / день и орлистат 120 мг 2-3 раза в день в сочетании с гипокалорийной диетой и рекомендацией регулярных физических нагрузок с начала лечения.В это исследование были включены пациенты, которые принимали лекарство не менее 2 недель с начала лечения. Пациенты в возрасте до 18 лет (10 пациентов), включенные в исследование, имели ИМТ> 32,5 кг / м ² , что считается очень тяжелым классом ожирения для этой возрастной группы. У этих пациентов также было высокое кровяное давление, дислипидемия и ортопедические осложнения. Лица, страдающие диабетом и неконтролируемым повышенным артериальным давлением, в исследование не включались.Кроме того, мы также не включали пациентов, которым сибутрамин был противопоказан из-за тяжелой печеночной и почечной недостаточности, аритмии, инфаркта миокарда и инсульта, или тех, кто принимал ингибиторы фермента моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты. Мы также не включали в исследование пациентов с проблемами желудочно-кишечного тракта, которым было противопоказано применение орлистата.

Все пациенты имели стабильный вес и не принимали никаких препаратов против ожирения в течение предыдущих трех месяцев.Субъекты получали рецепт на гипокалорийную диету с содержанием жира до 30%, разработанную диетологом на основе индивидуального интервью. Во время первого визита пациенты получили инструкции относительно методов изменения поведения, и им было рекомендовано практиковать физические нагрузки. Пациенты оценивались каждые 2 недели в течение 3 (263 пациентов) и 6 (97 пациентов) месяцев. Были зарегистрированы вес, частота сердечных сокращений, артериальное давление и побочные эффекты, а потенциальная связь между побочными эффектами и лечением была оценена и проанализирована исследователем (AH), который использовал стандартизированные термины, специально разработанные для описания ожидаемых желудочно-кишечных событий из-за повышенного высвобождения жир, вызванный лечением орлистатом, а также побочные эффекты, потенциально вызываемые сибутрамином.Побочные эффекты были проанализированы после 4 недель лечения, чтобы включить больше людей.

2.1. Статистический анализ

Парный тест Стьюдента использовался для сравнения данных (исходный уровень, 3 и 6 месяцев) с использованием программного обеспечения SPSS 16.0.

3. Результаты

3.1. Последующее наблюдение и потеря веса

Начальные характеристики пациентов показаны в таблице 1.

3 Характеристики Среднее значение Вариация 238 Ж, 208 М Возраст (лет) 41.3 14–73 42,2 F, 40,2 M 14–73 F, 14–66 M Начальный вес (кг) 106,6 65,7–183 95,1 F, 119,7 M 65,7–154,8 F, 77,6–183 M Исходный ИМТ (кг / м 2 ) 36,7 25,1–76,0 35,6 F, 38,2 M 25,1 , 25,1–76 M

N = количество лиц, включенных в исследование; F = самка; М = самец.

Сто восемьдесят три из 446 первоначальных пациентов прекратили лечение в течение первых 3 месяцев, а 166 прекратили лечение в период между посещениями на 3-м и 6-м месяцах. Основными известными причинами прекращения лечения были недостаточная эффективность снижения веса (10,9%) и несоблюдение режима приема лекарств (7,7%). Для остальных пациентов причина прекращения лечения не была известна или не могла быть установлена, потому что они просто прервали запланированные посещения. Мы использовали метод переноса последнего наблюдения (LOCF).Результаты, касающиеся потери веса для всех пациентов, показаны в Таблице 2 и на Рисунке 1.

N = 446 238 F / 208 M Исходная масса тела (кг) Конечная масса тела (кг) Потеря массы (кг) Потеря массы (%) Исходный уровень 106,6 – – – 1 F, 119,7 M 3 месяца 106,6 98,3 8,3 7,8% 95,1 F, 119,7 M 87,9 F, 1103 7,2 M 907 7,6% F, 7,9% M 6 месяцев 106,6 97,4 9,2 8,6% 95,1 F, 119,7 M 86,9 F, 109,3 M 907 M 8,6% F, 8,7% M

N = количество лиц, включенных в исследование; F = самка; М = самец.

Результаты, показанные на рисунке 2, учитывают только людей, завершивших исследование через 3 и 6 месяцев.

Потеря веса через 3 и 6 месяцев для пациенток, завершивших исследование, составила –9,9% и –13,4%, соответственно. Для пациентов мужского пола, завершивших исследование, потеря веса за 3 и 6 месяцев составила –8,7% и –12,3% соответственно.

Наблюдалась статистически значимая разница между исходным весом и через 3 месяца (106.6 ± 22,9 кг против 98,3 ± 21,4 кг, P <0,001), а также между исходным ИМТ и через 3 месяца (36,7 ± 6,7 кг / м ² против 34,0 ± 6,3 кг / м ² , P <0,001).

Статистически значимые различия наблюдались также между исходным весом и через 6 месяцев (106,6 ± 22,9 кг против 97,4 ± 21,2 кг, P <0,001), а также между исходным ИМТ и через 6 месяцев (36,7 ± 6,7 кг / м 2). ² против 33,6 ± 6,2 кг / м ² , P <.001).

Кроме того, наблюдались статистически значимые различия между массой тела через 3 месяца и массой через 6 месяцев (98,3 ± 21,4 кг против 97,4 ± 21,2 кг, P <0,001), а также ИМТ через 3 и 6 месяцев (34,0 ± 6,3). кг / м ² против 33,6 ± 6,2 кг / м ² , P <0,001).

В категориальном анализе процент людей, потерявших более 5% и более 10% за 3 месяца, составил 83,6% (220 пациентов – 123 F / 97 M) и 41% (108 пациентов – 58 F / 50 M). ) соответственно, а через 6 месяцев – 88.7% (86 пациентов – 47 F / 39 M) и 66% (64 пациента – 35 F / 29 M) (рис. 3). В том же анализе процент пациенток, потерявших более 5% и более 10% за 3 месяца, составил 89,9% и 36,5% соответственно, а через 6 месяцев – 92,2% и 68,6%. Процент пациентов мужского пола, потерявших более 5% и более 10% за 3 месяца, составил 77% и 39,7% соответственно, а через 6 месяцев – 84,8% и 63%.

Пятая часть пациенток составляли женщины в постменопаузе ( n = 19, 19.6%) в конце периода наблюдения. Потеря веса статистически не отличалась по сравнению с женщинами в пременопаузальном состоянии.

3.2. Побочные эффекты

Чтобы включить значительное количество побочных эффектов, мы изучили те же эффекты через 4 недели лечения (446 пациентов).

Сто девятнадцать (26,7%) из 446 пациентов сообщили по крайней мере об одном побочном эффекте. В таблице 3 показаны побочные эффекты, о которых сообщили более 5% людей.

907 907 903 903 10,1 N % Жирный стул 55 47.1 Повышенная дефекация 22 18,5 Сухость во рту 13 10., 9 Диарея 13 10,9 13 Газы с отделяемым 11 9,2 Повышенный аппетит 10 8,4 Запор 8 6.7 Срочность фекалий 7 5,9

N = Число лиц, сообщивших о побочных эффектах.

Одиннадцать пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов (головная боль, возбужденное состояние и тахикардия).

Поскольку это открытое исследование и лабораторные исследования не проводились в одном центре, мы не учитывали результаты липидного профиля в начале и в конце лечения.С другой стороны, мы не обнаружили явных изменений артериального давления и частоты пульса.

4. Обсуждение

Ожирение – сложное и многофакторное заболевание, которое, как и высокое кровяное давление и диабет, часто требует медикаментозного лечения.

Поскольку регулирование массы тела включает в себя несколько модулирующих путей и избыточных систем с точки зрения физиологического действия, и эти механизмы «защищают» человека, соблюдающего диету и физическую активность, от «голодания», вероятно, что идеальное лечение ожирения может включать объединение двух или более лекарств в будущем [11].

Подавляющее большинство исследований лекарств от ожирения включают только одно лекарство. В литературе очень мало публикаций, показывающих эффекты фармакологического лечения ожирения в сочетании с лекарствами. Пытаясь сравнить эти исследования с нашими результатами, мы разработали таблицы 4 и 5, чтобы показать результаты снижения веса сибутрамином и орлистатом через 3 и 6 месяцев.

N Каталожный номер Продолжительность (недели) Доза (мг / день) Потеря веса 10 −4.5 кг 59 13 12 10 −5,1 кг 62 13 12 15 −4,9 кг 24 10 −6,1% 99 14 24 15 −7,4% 98 14 24 %

N = Количество лиц, получавших сибутрамин.

−1 9734 9734 973 9734 из с орлистатом. N Каталожный номер Продолжительность (недели) Потеря веса 136 16 24 −9,8% 147 17 24 −6,8% Большинство побочных эффектов, описанных в настоящем исследовании, аналогичны тем, которые были опубликованы в других предыдущих исследованиях. Что касается орлистата, мы обнаружили повышенное опорожнение, жирный кал и срочность фекалий. Что касается сибутрамина, сообщалось о побочных эффектах: сухость во рту и кишечные запоры. О других побочных эффектах, обнаруженных в других исследованиях сибутрамина, таких как головная боль и бессонница, не сообщали более 5% пациентов в конце первых 4 недель лечения.Такие эффекты соответствуют фармакологии орлистата и сибутрамина. Только несколько исследований ранее оценивали связь сибутрамина и орлистата. В трехмесячном исследовании, проведенном с 86 пациентами, сравнивались четыре типа лечения: сибутрамин, орлистат, комбинация сибутрамина и орлистата и только диета. Мы обнаружили, что пациенты, получавшие лекарства, имели лучшие результаты, но не было существенной разницы в отношении потери веса между группами, получавшими только сибутрамин, и группой сибутрамина и орлистата [12].Другое исследование, в котором также оценивали окружность талии с теми же группами лечения, что и предыдущее исследование, показало уменьшение ИМТ и окружности талии. Related Posts Суп луковый для похудения рецепт: Луковый суп для похудения, как приготовить, чтобы не поправиться 04.09.2023 Разгрузочный день на киселе: Как устроить разгрузочный день на овсяном киселе 03.09.2023 Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт 2024 © Все права защищены.