Метформин при ожирении: Метформин у женщин c ожирением или избыточной массой тела во время беременности для улучшения здоровья у матерей и младенцев
Лечение метформином приводит к небольшой, но долговременной потере массы тела
Новые данные «Diabetes Prevention Program Outcomes Study» (DPPOS) показали, что метформин связан со «скромной, но долговременной потерей веса», 2% массы тела в течение 10 лет, и, кажется, безопасен и хорошо переносим.
Результаты поддерживают выводы оригинального трехлетнего двойного слепого исследования, показавшего, что применение метформина (850 мг два раза в день) способствовало устойчивой потери веса. В обеих группах – метформина и плацебо – потеря веса была сильным предиктором предотвращения диабета.
Согласно «Diabetes Prevention Program Research Group», эффект метформина напоминает действие физических упражнений.
Как ранее сообщалось, терапия метформином может представлять собой более рентабельную альтернативу изменениям образа жизни в отношении предотвращения диабета.
В исследовании DPP участников с избыточным весом и ожирением с нарушением толерантности к глюкозе рандомизировали по изменению образа жизни, получению метформина или плацебо. Результаты, полученные к 2002 году, показали, что терапия метформином привела к 31%-ому сокращению риска развития диабета в течение в среднем 2,8 лет наблюдения.
Во время исследования у участников, рандомизированных по получению метформина, масса тела и окружность талии уменьшилась в сравнении с пациентами из группы плацебо (в среднем на 2,06 % ± 5,65 % против 0,02 % ± 5,52 %, и на 2,13 см ± 7,06 см против 0,79 см ± 6,54 см, соответственно).
В течение неослепленного последующего наблюдательного периода, который продолжался 10 лет от начала исследования, потеря веса была значительно больше в группе метформина в сравнении с плацебо (2,0 % против 0,2 %), и ассоциировалась со степенью терапевтической комплаентности.
Участники, высоко комплаентные метформиновой терапии, достигли потери веса 3,5 % (3,1 кг, 6,8 фунтов), тогда как пациенты с низкой комплаентностью испытали начальную потерю веса, затем их вес изменялся, как в группе плацебо до 5 лет, в которой вес увеличился.
Авторы отмечают, что окружность талии увеличилась спустя 2 года, за исключением высоко комплаентных участников, у которых увеличение произошло после 5 лет. Поскольку масса тела не повышалась, авторы предположили, что центральное ожирение связано с перераспределением жира тела.
«Метформин-индуцированная потеря веса почти исключительно ограничивалась сокращениями жирной массы с небольшим количеством изменений тощей ткани», – пишут ученые, подчеркивая, что калорическое ограничение ведет к потере как тощей, так и жировой ткани.
Авторы отмечают, что метформин имеет несколько эффектов на метаболизм энергии, сходных с влиянием физических упражнений, такие как фосфорилирование AMP-активированной протеинкиназы, которая является важным регулятором митохондриальной биогенетики, окисление жирных кислот в печеночной и мышечной ткани, транспорт глюкозы, секрецию инсулина и липогенез.
В течение четвертого года исследования, участники, получавшие метформин, сообщали о связанных с препаратом желудочно-кишечных симптомах более часто, чем из группы плацебо (9,5 % против 1,1 %).
Нетяжелая гипогликемия и анемия встречались относительно редко, с подобной частотой в группах метформина и плацебо в течение почти 18 000 пациенто-лет периода наблюдения (n = 7 против 8 и 50 против 38, соответственно). Серьезные неблагоприятные события были редки: было только 3 сообщения об анемии (метформин – 2; плацебо – 1), и никаких сообщений о молочном ацидозе или гипогликемии.
Во время DPP средний гемоглобин и гематокрит немного уменьшились в течение первого года среди метформин-пролеченных участников, но затем оставались постоянными (13,6 мг/дл против 13,8 мг/дл и 40,6 % против 41,1 % для обоих).
Хотя пропорция участников с низким гемоглобином была подобна между группами (11,2 % против 7,6 %), низкий гематокрит был более распространен среди метформин-пролеченных участников (12,6 % против 8,4 %).
Page not found – Східноєвропейський журнал внутрішньої та сімейної медицини
Журнал орієнтований на лікаря-практика і його потреби. Журнал грунтується на клінічній доказовій базі, алгоритмах діагностики, лікування та профілактики, призводить максимальну кількість корисного ілюстративного матеріалу, на сайті журналу наводяться відео лекції та тестові завдання, що дають можливість фахівцеві в режимі он-лайн перевірити і підвищити свої знання.
Особливість нашого журналу – практично-орієнтований підхід, а також впровадження дистанційних форм навчання у повсякденну діяльність лікаря.
Статті публікуються українською, російською та англій- ською мовами. Приймаються в першу чергу оглядові статті з актуальних проблем внутрішньої та сімейної медицини, які можуть бути використані для дистанційної освіти лікарів та підвищення їх післядипломної освіти.
Автор (або колектив авторів) усвідомлює, що несе первісну відповідальність за новизну і достовірність результатів наукового дослідження, що передбачає дотримання таких принципів: •автори статті повинні надавати достовірні результати проведених досліджень. Завідомо помилкові або сфальсифіковані затвердження неприйнятні.
На сайті журналу постійно оновлюються клінічні протоколи та рекомендації щодо внутрішній медицині. Оформіть передплату на оновлення на сайті заповнивши форму, наведену вище і Ви завжди будете отримувати електронну розсилку з оновленнями.
Ми завжди відкриті для діалогу і співпраці. Ми будемо дуже вдячні за поради та рекомендації, які Ви можете надсилати нам. Ми дуже сподіваємося, що це видання отримає підтримку як у лікарів, так і у працівників системи післядипломної освіти. Ми вдячні всім, хто співпрацює з нашим виданням, і всім читачам за інтерес до основних проблем сучасної медицини!
Засновником журналу є Харківська обласна організація «Асоціація лікарів загальної практики – сімейної медицини». Харківська медична академія післядипломної освіти: Кафедра терапії, ревматології та клінічної фармакології. Харківський національний медичний університет: кафедра внутрішньої медицини №3. Для кореспонденції: [email protected]
Метформин как средство снижения веса
Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых. Доказана прямая связь ожирения с развитием артериальной гипертензии [1, 2], инфаркта миокарда [3] и инсульта [4, 5]. Так, например, частота артериальной гипертензии у лиц с ожирением в два раза больше по сравнению с лицами с нормальной массой тела [6]. С увеличением показателя индекса массы тела прогрессивно увеличивается смертность (рис. 1). Хорошо изучена связь ожирения с сахарным диабетом 2-го типа [7, 8]. Сердечно-сосудистые факторы риска способствуют развитию деменции [9, 10]. Ожирение приводит к увеличению риска эстрогензависимого (молочной железы и эндометрия) и эстрогеннезависимого (толстого кишечника и почек) рака [11–13]. Поражение других систем и органов при ожирении также является важным. В частности, развитие неалкогольного стеатогепатита у лиц с ожирением приводит к нарушению функции печени и ее цирротической трансформации [14, 15]. Синдром апноэ во сне, более тяжелое течение бронхообструктивных заболеваний [16–18], остеоартрит [19–21], желчнокаменная болезнь [22], инфертильность, осложнения беременности и родов [23], эректильная дисфункция [24] свойственны больным с ожирением. Ухудшение социальной адаптации, дискриминация лиц с ожирением, снижение качества их жизни, а также высокая частота депрессий и суицидов [25–27] отличают эту когорту больных в обществе.
Поэтому понятно, что любой шаг в сторону снижения лишнего веса приводит к существенному и разностороннему улучшению здоровья как отдельного пациента, так и общества в целом. Так, в проспективном исследовании продолжительностью 12 лет среди женщин с ожирением в возрасте 40–64 лет было выявлено, что снижение веса лишь на 5–10 % (0,5–9,0 кг) от исходного уровня на протяжении 4–6 месяцев привело к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний на 9 %, сахарного диабета 2-го типа — на 44 %, общей смертности — на 20 % и смертности от онкологических заболеваний, ассоциированных с ожирением, — на 40 % [28].
Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [29, 30]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным. Так, по данным Национального института здоровья США (2002), на протяжении одного года масса тела возвращается к исходной у 30–60 % пациентов, а через 5 лет — почти у всех пациентов, находившихся на терапии при помощи диеты и физических нагрузок. Таким образом, целесообразность и важность дополнительных подходов для снижения веса не вызывает сомнений. Таких подходов сейчас существует два: фармакотерапия и хирургическое лечение. Показаниями к хирургическому лечению являются: индекс массы тела (ИМТ) > 40 кг/м
Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного «лишних» калорий, в частности с жирами. С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты1 , влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин и флуоксетин. Уменьшение поступления жиров из пищи достигается путем применения ингибитора кишечной липазы орлистата. Эффективность сибутрамина и орлистата для снижения массы тела при длительном лечении оценивалась в одном из последних метаанализов [32]. Для анализа выбирались исследования из базы Регистра клинических исследований Кокрановского сотрудничества (CENTRAL), регистров MEDLINE и EMBASE, а также из Current Science Meta-register контролируемых исследований. Во внимание принимались исключительно двойные слепые контролируемые исследования продолжительностью не менее 1 года, с включением пациентов с избыточным весом или ожирением (все пациенты должны были получать данное фармакологическое лечение в качестве дополнения к модификации стиля жизни). По сравнению с плацебо масса тела пациентов, которые получали орлистат, снизилась на 2,7 кг (95% ДИ: 2,3–3,1), или на 2,9 % (95% ДИ: 2,3–3,4). Пациенты, которые получали сибутрамин, по сравнению с плацебо уменьшили вес на 4,3 кг (95% ДИ: 3,6–4,9), или на 4,6 % (95% ДИ: 3,8–5,4). Количество пациентов, которые достигли 10% потери веса, составляло: 12 % (95% ДИ: 8–16) среди пациентов, которые получали орлистат, и 15 % (95% ДИ: 4–27) среди пациентов, которые получали сибутрамин. Результаты использования обоих препаратов с целью поддержания веса были сходными. В соответствии с метаанализом нескольких препаратов для похудения изменения массы тела во время терапии флуоксетином на протяжении одного года варьировали от –14,5 кг до +0,4 кг [33].
Экспертами ВОЗ в 2005 году были предложены такие цели в лечении ожирения: уменьшение массы тела на этапе потери веса свыше 5 кг — терапия успешная, свыше 10 кг — терапия отличная и свыше 20 кг — терапия исключительно эффективная [34]. Конечно, в связи с этими целями такую эффективность представленных выше препаратов для похудения едва ли можно считать достаточной, тем не менее, с учетом высокой полиморбидности ожирения как такового, применение этих препаратов, безусловно, необходимо. Не вызывает сомнений также необходимость поиска новых препаратов для похудения. Другим путем можно считать расширение показаний к назначению уже хорошо известных препаратов.
Традиционно метформин не принадлежит к перечню препаратов для похудения. Однако внимательный взгляд именно на свойство метформина уменьшать вес у лиц с его избытком приводит к мнению о его достаточной эффективности в этом плане. И вдобавок уникальное свойство метформина оказывать, так сказать, антигипергликемическое, а не гипогликемизирующее действие, то есть при монотерапии не снижать уровень гликемии ниже нормального, позволяет использовать метформин у лиц без явного диабета уже на стадии ранних нарушений углеводного обмена.
Эффективность метформина в снижении веса у разных категорий больных изучалась во многих клинических исследованиях. В том числе много внимания уделено изучению эффектов метформина у лиц без диабета, но с ранними нарушениями углеводного обмена (гипергликемией натощак или нарушенной толерантностью к углеводам). Так, в одном из таких крупных исследований, Diabetes Prevention Program, приняли участие 3234 пациента (средний возраст составлял 51 год) со средним ИМТ 34 кг/м2 [35]. Пациенты получали терапию метформином (850 мг 2 раза в сутки), плацебо или лечение с помощью модификации диеты и режима физических нагрузок. Через 2,8 года наблюдения масса тела в группе пациентов, принимавших метформин без модификации образа жизни, уменьшилась на 2,1 кг, тогда как среди пациентов, которые получало плацебо, — лишь на 0,1 кг. В группе пациентов, получавших лечение только при помощи модификации образа жизни, уменьшение веса составило 5,6 кг (р < 0,001) (рис. 2). Однако следует отметить, что пациенты в группе метформина получали препарат в дозе, далекой от максимально эффективной (2500 мг). В то же время изменений в образе жизни у пациентов третьей группы удалось достичь благодаря сотрудничеству пациентов с индивидуальным тренером, диетологом, возможности бесплатно посещать тренажерный зал, что в реальной клинической практике, к сожалению, часто невозможно. При этом в данном исследовании было отмечено, что приверженность пациентов к терапии метформином была такой же высокой, как и в группе плацебо на протяжении всего периода наблюдения (77 и 72 %, р < 0,001). Достоверное снижение веса пациентами в группе метформина состоялось уже в течение первых 6 месяцев лечения и удерживалось на протяжении всего периода наблюдения, кроме того, без соблюдения пациентами диеты и модификации режима физических нагрузок. Как видим, результат целиком сопоставим с эффективностью традиционных препаратов для похудения.
Изучению возможности снижения веса у больных с ожирением или избыточным весом без сахарного диабета или синдрома поликистозных яичников был посвящен один из недавних систематических обзоров клинических исследований [36]. Информация о клинических исследованиях, которые проводились с 1966 по 2003 год, собиралась из солидных баз данных: MEDLINE, EMBASE, Allied and Complementary Medicine Database, International Pharmaceutical Abstracts, the Cochrane Library, American College of Physicians Journal Club, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Cochrane Controlled Trials Register. Рассматривались рандомизированные контролируемые слепые исследования с включением больных в возрасте 18 лет и старше с ИМТ ≥ 25 кг/м2 и/или с отношением окружности талии к окружности бедер выше 0,8, которые получали терапию метформином. Конечными точками исследований должны были стать изменения ИМТ, отношения окружности талии к окружности бедер, массы тела. Из 57 потенциально релевантных исследований 48 были исключены из-за отсутствия рандомизации, ослепления, недостаточности критериев включения или несоответствия дизайна. В табл. 1 представлены результаты девяти исследований, которые отвечали критериям отбора. Проведя такую значительную систематизационную работу, исследователи смогли лишь сделать вывод о недостаточности данных для окончательного вердикта в отношении метформина как средства для снижения веса.
Хотя точки над «і» в вопросе возможности снижения веса с помощью монотерапии метформином до сих пор еще не расставлены, эффективность применения схем комбинированной терапии ожирения не вызывает сомнений. И это понятно, так как ожирение является полиэтиологическим заболеванием и потому влияние на несколько патогенетических путей одновременно всегда более эффективно.
Метформин и сибутрамин. В плацебо-контролированном проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании McNulty et al. (2002), посвященном комбинированной терапии лиц с ожирением (n = 195) сибутрамином (15–20 мг/сутки) и метформином, было достоверно доказано преимущество такой комбинированной терапии [46]. При этом снижение веса в группе пациентов, которые принимали метформин 1250 мг/сутки + сибутрамин 15–20 мг/сутки, составляло до 8,0 ± 0,9 кг по сравнению с монотерапией метформином 1250 мг/сутки — 0,2 ± 0,5 кг (р < 0,001). Кроме того, при комбинированной терапии 10% снижение веса было достигнуто в 14 и 27 %, а 5% снижение веса — в 46 и 65 % в группах пациентов, которые принимали сибутрамин 15 мг и 20 мг соответственно.
Метформин и орлистат. В рандомизированном плацебо-контролированном исследовании Miles et al. (2002) с участием 503 пациентов с ожирением (ИМТ = 28–43 кг/м2) на протяжении 1 года терапии метформином в дозе 2000 мг/сутки снижение веса от исходного уровня составляло 1,7 ± 0,3 %, тогда как в группе комбинированной терапии метформином и орлистатом 120 мг 3 раза в день — 4,6 ± 0,3 % (р < 0,001) [47].
Метформин и флуоксетин. Частое сочетание депрессий с ожирением, возникновение гиперфагической реакции в ответ на стресс, а также непосредственные доказательства участия серотонина в формировании ощущения насыщения являются патогенетической основой для использования с целью снижения массы тела антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности флуоксетина. В открытом проспективном контролируемом клиническом исследовании (Dastjer-di M. et al., 2007), посвященном комбинированной терапии ожирения метформином и флуоксетином, приняли участие женщины (n = 91) с ожирением и избыточной массой тела, которые предварительно прошли обучение навыкам диеты и получили курс поведенческой терапии [48]. Исследуемая группа получала лечение в виде комбинации флуоксетина 20 мг и метформина 500 мг 3 раза в сутки. Через 6,68 месяца в исследуемой группе было отмечено уменьшение веса на 7,89 кг (9,32 %), а также снижение ИМТ на 10,14 %, тогда как в контрольной группе в среднем через 8,12 месяца масса тела уменьшилась лишь на 0,48 кг (0,52 %), а ИМТ — на 0,42 %. Разница была недостоверной. При этом в исследуемой группе пациентами не было отмечено серьезных побочных эффектов терапии.
Интересно также прямое относительно небольшое сравнительное исследование трех препаратов — сибутрамина, флуоксетина и метформина для снижения массы тела у больных с ожирением, выполненное C. Guimarаes et al. (2006) [49]. В этом исследовании пациенты в возрасте 18–51 года с ИМТ ≥ 30 кг/м2 были распределены в три группы: группа метформина (1700 мг/сутки, n = 8), группа флуоксетина (60 мг/сутки, n = 9) и группа сибутрамина (15 мг в сутки, n = 8). В конце исследования, которое длилось 3 месяца, отмечено уменьшение веса в группе метформина на 3,77 %, сибутрамина — на 6,86 %, в группе флуоксетина — на 10,0 % и в группе плацебо — на 1,3 % (во всех группах разница была недостоверной). Тенденция к изменениям ИМТ была сходной.
Метформин в терапии сахарного диабета 2-го типа
Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа изучалась в двух исследованиях: исследовании под руководством B. Teupe и K. Bergis (1991) [50], а также в субисследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS, 1998) [51–59]. В обоих исследованиях принимали участие пациенты с ожирением (ИМТ = 30,5–33,3 кг/м2), получавшие терапию метформином в максимальной дозе 1700 мг в сутки. В субисследовании UKPDS 411 пациентов получали лечение в виде диетотерапии и 343 — терапию метформином. Это субисследование интересно значительной продолжительностью наблюдения. В UKPDS были изучены изменения массы тела у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа на протяжении 15-летней терапии метформином. Исследование B. Teupe и K. Bergis длилось 2 года. В этом исследовании через 1 год изменения массы тела составляли –1,09 кг (95% ДИ: –2,29–0,11) и через 2 года –0,50 кг (95% ДИ: –4,02–3,02). В то же время в UKPDS на 5-м году наблюдения изменения массы тела составили –0,12 кг (95% ДИ: –1,13–0,89), через 10 лет –0,37 кг (95% ДИ: –1,67–0,93) и через 15 лет –2,71 кг (95% ДИ: –6,98–1,56). То есть эффективность терапии не только не уменьшалась, что само по себе уже достижение, но и возрастала в течение такого продолжительного периода. Так, например, срок наиболее длительного исследования терапии ожирения с помощью сибутрамина STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance) составляет лишь 2 года [60], что ограничивает использование препарата на протяжении более продолжительного периода (данные инструкции к препарату) в связи с недоказанностью пользы от более длительного использования. Что касается флуоксетина, этот срок сужается до 3 месяцев. Хотя авторы (A. Avenell et al., 2005) одного из наибольших систематизированных обзоров, в котором на 465 страницах изложена информация о практически всей доказательной базе существующих сегодня подходов к снижению веса, на основе анализа субисследования UKPDS делают вывод о меньшей эффективности терапии метформином для снижения веса по сравнению с диетотерапией, но те же самые исследователи подчеркивают положительные стороны терапии метформином в плане снижения общей смертности, частоты инфарктов миокарда, улучшения показателей холестерина плазмы крови, параметров гликемического контроля и тенденции к снижению уровня артериального давления [61]. С учетом результатов UKPDS многие диабетологические ассоциации из разных стран мира именно метформин уже долгие годы считают препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
В связи с прогрессирующим характером развития сахарного диабета 2-го типа, в основе которого, с одной стороны, лежит резистентность к инсулину, а с другой — дефект секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также ограничениями в отношении снижения уровня гликозилированного гемоглобина любым из классов сахароснижающих препаратов, становится понятным, что многим больным необходима именно комбинированная сахароснижающая терапия. Известным также является факт, что терапия стимуляторами секреции инсулина сопровождается увеличением массы тела больных. Так, при наблюдении за 4500 больными с сахарным диабетом 2-го типа во время исследования UKPDS было отмечено, что в группе пациентов, которые получали интенсивную терапию в основном производными сульфонилмочевины или инсулином, увеличение веса составляло в среднем 3–4 кг [52]. Известен также факт увеличения веса в среднем на 4,5 кг в группе пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, которые получали интенсивную инсулинотерапию в ходе исследования DCCT [62]. Во многих исследованиях было доказано, что добавление метформина к терапии инсулиновыми секретагогами и инсулинотерапии предотвращает закономерное увеличение массы тела больных.
Метформин и инсулин
В сравнительном исследовании S.M. Strowig et al. (2002) добавление метформина (2000 мг/сутки) к терапии инсулином привело к снижению массы тела пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением (средний ИМТ = 36,7 кг/м2, n = 58) по сравнению с исходным уровнем на 4,4 кг, тогда как масса тела пациентов, которые находились на монотерапии инсулином, возросла на 0,5 кг (р < 0,0001) [63].
В исследовании S. Mаkimattila et al. (1999) также отмечено достоверное уменьшение массы тела при добавлении метформина к инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n = 26): в группе монотерапии инсулином увеличение массы тела составляло 7,5 ± 1,6 кг, тогда как при комбинированной терапии инсулином и метформином — 3,8 ± 0,8 кг [64].
В метаанализе A. Goudswaard et al. (2004), целью которого было определить сравнительную эффективность разных режимов инсулинотерапии, а также эффективность монотерапии инсулином по сравнению с комбинированной терапией инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами, на основании анализа 28 рандомизированных плацебо-контролированных клинических исследований (общая выборка составила 1811 человек) наряду с другими выводами было доказано, что добавление метформина к инсулинотерапии в любом режиме замедляет увеличение веса по сравнению со всеми другими пероральными сахароснижающими препаратами [65].
Метформин и производные сульфонилмочевины
При ретроспективном анализе историй болезни 205 мужчин с сахарным диабетом 2-го типа (наблюдение длилось 9,4 (5–23) года) было показано, что у пациентов, которые получали терапию инсулином в комплексе с пероральными сахароснижающими препаратами или без них, вес увеличивался на 0,44 ± 0,10 кг/год, также на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины масса тела увеличивалась на 0,42 ± 0,20 кг/год, в то же время пациенты, которые получали терапию метформином или метформином в комбинации с производными сулфонилмочевины, достигли снижения веса в среднем на 0,24 ± 0,09 кг/год [66]. На рис. 3 отображены изменения массы тела на фоне терапии разными пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином в качестве монотерапии и в комбинации.
Обратная сторона луны
Прошло десять лет с того времени, когда FDA США были отозваны с рынка препараты фенфлюрамина и фентермина из-за поражения клапанов сердца с развитием порока у 24 женщин, получавших их с целью похудения [67]. И хотя серьезные побочные эффекты предложенных когда-то для снижения веса препаратов тиреоидных гормонов, гликозидов, дигиталиса, диуретиков, амфетамина, аминоксафена и динитрофенола сейчас представляют лишь исторический интерес, как и сами препараты для использования по этим показаниям, тем не менее вопрос безопасности препаратов этой группы является серьезным моментом, влияющим на назначения практикующего врача.
Побочное действие сибутрамина прежде всего связано с его адренергическими эффектами. Так, препарат нужно с осторожностью назначать пациентам с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма в анамнезе, цереброваскулярной болезнью (инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе), доброкачественной гиперплазией предстательной железы, закрытоугольной глаукомой, холелитиазом, тяжелыми нарушениями функции почек и печени. Конечно, можно дискутировать о частоте побочных явлений. Но что делать пациентам с ожирением, у которых именно в связи с этим заболеванием все вышеназванные проблемы могут быть перманентными, собственно ради того, чтобы избавиться от них, они и стали на путь похудения? Особенно это важно для лиц преклонного возраста.
Диспептические расстройства при приеме орлистата можно уменьшить за счет соответствующего обучения больных. При продолжительном приеме орлистата необходима пероральная коррекция дефицита жирорастворимых витаминов (A, D, E, К).
Ограничения в применении метформина касаются любой патологии, которая сопровождается системной гипоксией (по причине риска развития лактат-ацидоза), нарушением функции почек (снижение клиренса креатинина меньше 50 мл/мин или повышение креатинина в плазме крови больше 1,5 ммоль/л), неотложными состояниями (шок, сепсис, горячка, острая дегидратация, хирургические вмешательства, травмы), хроническим алкоголизмом. По данным FDA США, с мая 1995 г. по июнь 1996 г. было зарегистрировано 5 случаев лактат-ацидоза на 100 000 больных, получавших терапию метформином [68]. Во многих исследованиях сообщается о развитии диспептических расстройств при приеме метформина, которые встречаются у 7 % больных [69]. Тщательный отбор больных с учетом этих предостережений позволяет значительно расширить границы использования препарата. Так, согласно новым (2006 года) объединенным Рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа необходимо лечить с помощью метформина в качестве дополнения к модификации стиля жизни [70]. Новые рекомендации отличаются от предыдущих, в которых первым шагом к снижению гипергликемии у таких пациентов было ведение при помощи модификации стиля жизни и лишь в дальнейшем добавлялся метформин.
Итак, учитывая накопленный опыт использования метформина как антигипергликемического средства, которое помогает снизить вес или удерживать его на протяжении продолжительного периода как в виде монотерапии, так и в схемах комбинированной терапии у лиц с сахарным диабетом и преддиабетом, а также с учетом профиля безопасности метформина можно поставить его в один ряд с препаратами, непосредственно предназначенными для уменьшения веса. Понятно также, что на данное время выбор среди препаратов для похудения небольшой, а борьба с лишними килограммами становится все более отчаянной. Поэтому тщательный отбор больных с избыточным весом или ожирением для своевременного назначения адекватного лечения и предупреждения, прежде всего, сердечно-сосудистых осложнений позволит значительно уменьшить бремя для общества, которое несут с собой эти болезни.
Bibliography1. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.M., Castelli W.P. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study // Circulation. — 1983. — 67. — 968-77.
2. Stamler R., Stamler J., Riedlinger W.F., Algera G., Roberts R.H. Weight and blood pressure. Findings in hypertension screening of 1 million Americans // JAMA. — 1978. — 240. — 1607-10.
3. Piegas L.S., Avezum A., Pereira J.C. et al. Risk factors for myocardial infarction in Brazil // Am Heart J. — 2003 — 146 — 331-8.
4. Walker S.P., Rimm E.B., Ascherio A., Kawachi I., Stampfer M.J., Willet W.C. Body size and fat distribution as predictors of stroke among U.S. men // Am J Epidemiol. — 1996 — 144 — 1143-50.
5. Rexrode K.M., Hennekens C.H., Willett W.C. et al. A prospective study of body mass index, weight change, and risk of stroke in women // JAMA. — 1997 — 277 — 1539-45.
6. Brown C.D., Higgins M., Donato K.A. et al. Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia // Obes. Res. — 2000 — 8 — 605-19.
7. Harris M.I., Flegal K.M., Cowie C.C. et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994 // Diabetes Care. — 1998 — 21 — 518-24.
8. Colditz G.A., Willett W.C., Stampfer M.J. et al. Weight as a risk factor for clinical diabetes in women // Am. J. Epidemiol. — 1990 — 132 — 501-13.
9. Kanaya A.M., Barrett-Connor E., Gildengorin G., Yaffe K. Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults — a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort // Arch Intern. Med. — 2004 — 164 — 1327-33.
10. Gustafson D., Rothenberg E., Blennow K., Steen B., Skoog I. An 18-year follow-up of overweight and risk of Alzheimer disease // Arch. Intern. Med. — 2003 — 163 — 1524-8.
11. Huang Z., Hankinson S.E., Colditz G.A. et al. Dual effects of weight and weight gain on breast cancer risk // JAMA. — 1997 — 278 — 1407-11.
12. Shimizu H., Ross R.K., Bernstein L., Yatani R., Henderson B.E., Mack T.M. Cancers of the prostate and breast among Japanese and white immigrants in Los Angeles County // Br. J. Cancer. — 1991 — 63 — 963-6.
13. Lew E.A., Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750,000 men and women // J. Chronic. Dis. — 1979 — 32 — 563-76.
14. Wanless I.R., Lentz J.S. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity — an autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology. — 1990 — 12 — 1106-10.
15. Halsted C.H. Obesity — effects on the liver and gastrointestinal system // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. — 1999 — 2 — 425-9.
16. Luder E., Ehrlich R.I., Lou W.Y., Melnik T.A., Kattan M. Body mass index and the risk of asthma in adults // Respir. Med. 2004 — 98 — 29-37.
17. Vgontzas A.N., Tan T.L., Bixler E.O., Martin L.F., Shubert D., Kales A. Sleep apnea and sleep disruption in obese patients // Arch. Intern. Med. — 1994 — 154 — 1705-11.
18. Li A.M., Chan D., Wong E., Yin J., Nelson E.A., Fok T.F. The effects of obesity on pulmonary function // Arch. Dis. Child. — 2003 — 88 — 361-3.
19. Felson D.T., Anderson J.J., Naimark A., Walker A.M., Meenan R.F. Obesity and knee osteoarthritis — the Framingham Study // Ann. Intern. Med. — 1988 — 109 — 18-24.
20. Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A. et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001 // JAMA. — 2003 — 289 — 76-9.
21. Manek N.J., Hart D., Spector T.D., MacGregor A.J. The association of body mass index and osteoarthritis of the knee joint — an examination of genetic and environmental influences // Arthritis. Rheum. 2003 — 48 — 1024-9.
22. Maclure K.M., Hayes K.C., Colditz G.A., Stampfer M.J., Speizer F.E., Willett W.C. Weight, diet, and the risk of symptomatic gallstones in middle-aged women // N. Engl. J. Med. — 1989 — 321 — 563-9.
23. Pasquali R., Pelusi C., Genghini S., Cacciari M., Gambineri A. Obesity and reproductive disorders in women // Hum. Reprod. Update. — 2003 — 9 — 359-72.
24. Cheng J.Y., Ng E.M. Body mass index, physical activity and erectile dysfunction — An U-shaped relationship from population-based study // Int. J. Obes. — 2007 — 31 (10) — 1571-8.
25. National Institutes of Health. Clinical Guidelines on theIdentification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Bethesda, MD: Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, 1998.
26. Johnston E., Johnson S., McLeod P., Johnston M. The relation of body mass index to depressive symptoms // Can. J. Public. Health. — 2004 — 95 — 179-83.
27. Dong C., Sanchez L.E., Price R.A. Relationship of obesity to depression — a family-based study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2004 — 28 — 790-5.
28. Williamson D.F., Pamuk E., Thun M. et al. Prospective study of intentional weight loss and mortality in never-smoking overweight white women aged 40-64 years // Am. J. Epidemiol. — 1995. — Vol. 141. — P. 1128-1141.
29. The Eating Disorders / Ed. By A.J. Giannini, A.E. Slaby. — Springer-Verlag New York Inc., 1993. — 283 p.
30. Rozin P. Towards a Psycology of food choice. — Institut Danone, 1998. — 265 p.
31. The Practical Guide Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, North Amеrican Association for the Study of Obesity, 2000.
32. Padwal R., Li S.K., Lau D.C.W. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight / Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3.
33. Li Zh., Maglione M., Tu W. et al. Meta-Analysis: Pharmacologic Treatment of Obesity // Ann. Intern. Med. — 2005 — 142 — 532-546.
34. Snow V., Barry P., Fitterman N., Qaseem A., Weiss K. Pharmacologic and surgical management of obesity in primary care — a clinical practice guideline from the American College of Physicians // Ann. Intern. Med. — 2005 Apr 5 — 142 (7) — 525-31.
35. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002 — 346 — 393-403.
36. Levri K.M., Slaymaker E., Last A. et al. Metformin as Treatment for Overweight and Obese Adults — A Systematic Review // Ann. Fam. Med. — 2005 — 3 — 457-461.
37. Charles M.A., Eschwege E., Grandmottet P. et al. Treatment with metformin of non-diabetic men with hypertension, hypertriglyceridaemia and central fat distribution: the BIGPRO 1.2 trial // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2000 — 16 — 2-7.
38. Charles M.A., Morange P., Eschwege E. et al. Effect of weight change and metformin on fi brinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity // Diabetes Care. — 1998 — 21 — 1967-1972.
39. Fontbonne A., Charles M.A., Juhan-Vague I. et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper-body fat distribution. BIGPRO Study Group // Diabetes Care. — 1996 — 19 — 920-926.
40. Giugliano D., De Rosa N., Di Maro G. et al. Metformin improves glucose, lipid metabolism, and reduces blood pressure in hypertensive, obese women // Diabetes Care. — 1993 — 16 — 1387-1390.
41. Kantola I., Rouru J., Malminiemi K., Arkkila P., Huupponen R. Effect of metformin on blood pressure-A study in obese non-diabetic patients with hypertension // Clinical. Drug. Investigation. — 2002 — 22 — 347-354.
42. Lawson A.A., Strong J.A., Peattie P., Roscoe P., Gibson A. Comparison of fenfl uramine and metformin in treatment of obesity // Lancet. — 1970 — 2 — 437-441.
43. Lehtovirta M., Forsen B., Gullstrom M. et al. Metabolic effects of metformin in patients with impaired glucose tolerance // Diabet. Med. — 2001 — 18 — 578-583.
44. Morel Y., Golay A., Perneger T. et al. Metformin treatment leads to an increase in basal, but not insulin-stimulated, glucose disposal in obese patients with impaired glucose tolerance // Diabet. Med. — 1999 — 16 — 650-655.
45. Paolisso G., Amato L., Eccellente R. et al. Effect of metformin on food intake in obese subjects // Eur. J. Clin. Invest. — 1998 — 28 — 441-446.
46. McNulty S., Williams G. for the Multicentre Sibutramine Study Group. Sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin // Diabetes Care. — 2003. — 26 — 125-131.
47. Miles J.M., Leiter L., Hollander P. et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with metformin // Diabetes Care. — 2002. — 25. — 1123-1128.
48. Dastjerdi M.S., Kazemi F., Najafian A., Mohammady M., Aminorroaya A., Amini M. An open-label pilot study of the combination therapy of metformin and fluoxetine for weight reduction // Int. J. Obes. (Lond). — 2007 Apr — 31 (4) — 713-7.
49. Guimarаes C., Pereira L. R.L., Iucif N. et al. Tolerability and Effectiveness of Fluoxetine, Metformin and Sibutramine in Reducing Anthropometric and Metabolic Parameters in Obese Patients // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. — 2006 — 50/6 — 1020-1025.
50. Teupe B., Bergis K. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes // Diabete Metabolisme — 1991 — 17 — 213-17.
51. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed noninsulin dependent diabetes followed for three years // BMJ. — 1995 — 310 — 83-8.
52. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998 — 352 — 854-65.
53. Clarke P., Gray A., Adler A., Stevens R., Raikou M., Cull C. et al. Cost-effectiveness analysis of intensive blood-glucose control with metformin in overweight patients with Type II diabetes (UKPDS no. 51) // Diabetologia. — 2001 — 44 — 298-304.
54. Turner R., Murchison L., Wright A.D., Oakley N., Kohner E., Hayes R. et al. United Kingdom Prospective Diabetes Study 24: a 6-year, randomized, controlled trial comparing sulfonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy // Ann. Intern. Med. — 1998 — 128 — 165-75.
55. Turner R.C., Mann J.I., Iceton G. UK prospective study of therapies of maturity-onset diabetes. I. Effect of diet, sulphonylurea, insulin or biguanide therapy on fasting plasma glucose and body weight over one year // Diabetologia. — 1983 — 24 — 404-11.
56. Turner R.C., Holman R.R., Mathews D.R., Oakes S.F., Bassett P.A., Stratton I.M. et al. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). VIII. Study design, progress and performance // Diabetologia. — 1991 — 34 —877-90.
57. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA. — 1999 — 281 — 2005-12.
58. Wright A.D., Cull C.A., Holman R.R., Turner R.C. UKPDS 28: A randomized trial of efficacy of early addition of metformin in sulfonylureatreated type 2 diabetes // Diabetes Care. — 1998 — 21 — 87-92.
59. UK Prospective Diabetes Study Group UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease // Diabetes. — 1995 — 44 — 1249-58.
60. Van Baak M.A., van Mil E. еt al. STORM Study Group Leisure-time activity is an important determinant of long-term weight maintenance after weight loss in the Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance (STORM trial) 1–3 // Am. J. Clin. Nutr. — 2003 — 78 — 209-14.
61. Avenell A., Broom J., Brown T.J. et al. Systematic review of the long-term effects and economic consequences of treatments for obesity and implications for health improvement // Health Technology Assessment NHS R&D HTA Programme, May 2004.
62. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1993. — 329 —977-986.
63. Strowig S.M., Aviles-santa M.L., Raskin P. Comparison of Insulin Monotherapy and Combination Therapy With Insulin and Metformin or Insulin and Troglitazone in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. — 2002. — 25 — 1691-1698.
64. Makimattila S., Nikkilа K., Yki-Jаrvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with Type II diabetes mellitus // Diabetologia. — 1999 Apr — 42 (4) — 406-12.
65. Goudswaard A.N., Furlong N.J., Rutten G.E. et al. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18; (4): CD003418 // ACP. J. Club. — 2005 May — Jun — 142 (3) — 62-3.
66. Chaudhry Z.W., Gannon M.C., Nuttall F.Q. Stability of Body Weight in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. — 2006. — 29 — 493-497.
67. Connolly H.M., Crary J.L., McGoon et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-fentermine // N. Engl. J. Med. — 1997. — 337 — 581-588.
68. Misbin R.I., Green L., Stodel B.V. et al. // N. Engl. J. Med. — 1998. — 338 — 265-266.
69. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et al. for the ADOPT Study Group Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy // N. Engl. J. Med. — 2006 — 355 — 2427-43.
70. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. — 2006 — 29 — 1963-72.
Влияние комбинированного введения агониста рецептора GPR119 с метформином и ситаглиптином на уровень гликемии, вес тела и потребление пищи у животных, содержавшихся в условиях высококалорийной и жировой диеты | Тюренков
ОБОСНОВАНИЕ
Высокая распространенность сахарного диабета (СД) 2 типа у лиц с избыточной массой тела [1, 2] делает актуальной задачей поиск новых терапевтических подходов к лечению нарушений углеводного обмена. При этом ключевым требованием для современных препаратов и их комбинаций является не только безопасное снижение уровня гликемии, но и уменьшение массы тела.
Среди гипогликемических препаратов доказанной способностью снижать вес тела обладают агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1Р) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2). В то же время остальные препараты либо не влияют (метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), ингибиторы α-глюкозидаз), либо увеличивают массу тела (тиазолидиндионы, препараты сульфонилмочевины и инсулина) [2].
В нашей стране для лечения СД рекомендовано 9 групп гипогликемических препаратов (препараты сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидаз, аГПП-1Р, ингибиторы ДПП-4, иНГЛТ-2, препараты инсулина) и их рациональные комбинации [2]. При этом для лечения ожирения, которое наблюдается у большинства пациентов с СД 2 типа или с течением времени трансформируется в него [1, 2, 3], возможностей фармакотерапии значительно меньше. Многие препараты для снижения веса имеют существенные ограничения к применению (сибутрамин, римонабант, лоркасерин и некоторые другие). С целью снижения веса эффективно применяется орлистат, но побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта побуждают многих прибегать к альтернативным, зачастую менее эффективным вариантам терапии. Определенное влияние на массу тела при СД 2 типа и ожирении оказывает метформин, но его эффективность у лиц с избыточной массой тела без СД и инсулинорезистентности незначительная [4, 5].
С появлением информации о нарушениях в инкретиновой системе при СД, средства, влияющие на систему инкретинов, начали рассматриваться в качестве препаратов, способствующих снижению массы тела. Инкретиноопосредованная терапия СД (иДПП-4 и аГПП-1Р) признается одной из самых безопасных и эффективных, а в 2014 г. препарат лираглутид, рекомендованный для лечения СД 2 типа в дозах 1,2 и 1,8 мг в сутки, получил одобрение FDA в качестве средства для лечения ожирения (в дозе 3 мг) [5, 6].
Средства, влияющие на систему инкретинов, активно применяются в составе комбинированной терапии СД. Одной из рациональных комбинаций признано сочетание ингибиторов ДПП-4 с метформином, который улучшает функциональное состояние энтероэндокринных клеток (снижает апоптоз в условиях СД), что приводит к увеличению количества секретируемых инкретинов и повышению эффективности иДПП-4 [7].
В качестве нового подхода к воздействию на систему инкретинов рассматривается фармакологическая стимуляция секреции ГПП-1 и ГИП посредством активации рецептора GPR119 на энтероэндокринных клетках кишечника. Данный рецептор является сенсором некоторых компонентов пищи (ряд фосфолипидов и производных амидов жирных кислот). Его активация приводит к повышению секреции инкретинов, а агонисты GPR119 рассматриваются в качестве новой группы противодиабетических соединений [8].
К настоящему времени около десяти агонистов GPR119 дошли до I и II фазы клинических исследований. Эти препараты позиционируются как средства с высоким профилем безопасности, предназначенные для лечения СД 2 типа и ожирения в моно- и комбинированной терапии. При этом препаратами-кандидатами для создания рациональных комбинаций с агонистами GPR119 рассматриваются метформин [9] и ингибиторы ДПП-4 [10].
Химиками ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия» (ЗАО «ИИХР») совместно с фармакологами Волгоградского государственного медицинского университета было создано соединение ZB-16 (рис. 1), проявляющее высокую активность в отношении рецептора GPR119 (ЕC50 = 7нM) [11].
Рисунок 1. Химическая структура ZВ-16.
В проведенных исследованиях соединение ZB-16 в монотерапии на модели экспериментального СД проявляло гипогликемическую активность [12], а в условиях высококалорийной диеты способствовало снижению массы тела [13].
Поскольку для достижения эффективного контроля гликемии, в том числе при ожирении, активно используются комбинации гипогликемических препаратов, в настоящем исследовании была произведена оценка эффективности агониста GPR119 в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными препаратами.
ЦЕЛЬ
Оценка влияния введения агониста рецептора GPR119, его комбинации с метформином или ситаглиптином на массу тела, потребление пищи и уровень гликемии у крыс в условиях высококалорийной диеты
МЕТОДЫ
В исследовании использовались беспородные крысы-самки, 56 особей возрастом 7–8 мес и массой 305–320 г (ФГУП «Питомник лабораторных животных «РАППОЛОВО», Ленинградская обл., Россия), которые содержались в полипропиленовых клетках (1612 см2, тип: Т/4В, ООО «МЭСТ», г. Москва) по 4 особи в каждой. Дизайн исследования был одобрен Региональным независимым этическим комитетом (ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр»): протокол № 191-2014 от 25 февраля 2014.
В течение 3 мес крысы содержались в условиях высококалорийной диеты, т.е. имели постоянный доступ к следующим продуктам: сливочное масло (на 100 г: 748 ккал; Б: 0,5 г; Ж: 82,5 г; У: 0,8 г), подсолнечная халва (на 100 г: 523 ккал; Б: 11,6 г; Ж: 29,7 г; У: 54 г) и подсолнечный козинак (на 100 г: 576 ккал, Б: 14,8 г; Ж: 42,6 г; У: 34,5 г), при этом в качестве питьевой воды животные получали раствор фруктозы (10%) [14]. Уровень гликемии у животных определяли после 6-часовой пищевой депривации, на время которой раствор фруктозы заменяли очищенной водой.
В качестве препаратов сравнения и для комбинированного введения были выбраны препараты метформин (бигуаниды) и ситаглиптин (ингибиторы ДПП-4). Согласно клиническим рекомендациям по лечению СД (от 2017 г.), гипогликемическим препаратам данных групп отдается приоритет при монотерапии СД 2 типа в дебюте заболевания и для комбинированной терапии. Также метформин рекомендован для пациентов с сопутствующим ожирением [2], а ингибиторы ДПП-4 способствуют повышению эффективности агонистов GPR119, замедляя разрушение инкретинов [10].
Введение ZВ-16, препаратов сравнения и их комбинаций осуществлялось в течение 12 нед (в утренние часы) сразу после перевода животных на высокожировую и углеводную диету. Было сформировано 7 групп по 8 животных в каждой (n=8).
- Интакт (гранулированный корм ГОСТ Р51849-2001, ООО «Лабораторкорм», Москва) (интактная группа).
- Диета + очищенная вода (0,5 мл/100 г) (контрольная группа).
- Диета + ZB-16 (1 мг/кг).
- Диета + метформин (400 мг/кг).
- Диета + ZB-16 (1 мг/кг) + метформин (400 мг/кг).
- Диета + ситаглиптин (10 мг/кг).
- Диета + ZB-16 (1 мг/кг) + ситаглиптин (10 мг/кг).
Соединение ZВ-16, препараты сравнения и их комбинации вводились животным перорально через зонд. Исследуемое соединение использовалось в наиболее активной по результатам предыдущих исследований дозе (1 мг/кг), а дозы препаратов сравнения подбирались по данным литературы [15, 16].
Сформированные группы соответствовали друг другу по исходному среднему весу животных, который фиксировали до диеты, через 4, 6, 8, 10 и 12 нед после изменения рациона. Потребление пищи оценивали на 12-й неделе диеты с использованием метаболических камер (3701M081, Tecniplast, Бугуджате, Италия). Концентрацию глюкозы в крови определяли на 8-й и 12-й неделе диеты. Скорость утилизации глюкозы оценивали на 12-й неделе с использованием перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) (3 г/кг, per os). Уровень гликемии измеряли глюкометром (Bayer, Германия). Кровь забирали из подъязычной вены.
При статистической обработке данных использовали следующие критерии: One-Way ANOVA и t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони (параметрические данные) либо критерий Краскела–Уоллиса и критерий Данна (непараметрические данные), соответственно данные представлены в виде графиков (среднее арифметическое значение ± стандартная ошибка среднего) либо в виде диаграмм размаха (медиана с указанием 25-го и 75-го квартилей).
РЕЗУЛЬТАТЫ
После перевода крыс с обычного рациона на высокожировую и высококалорийную диету средний вес животных контрольной группы («Диета+вода») постепенно увеличивался и через 12 нед стал выше исходного на 23% (рис. 2, А), тогда как вес животных, получавших комбинированный корм («Интакт»), практически не менялся (+3%). В группах, получавших агонист GPR119 (соединение ZB-16) и его комбинацию с ситаглиптином, средняя масса животных менялась незначительно (рис. 2, В). Введение препарата метформин вызывало снижение массы тела животных ниже исходных значений, несмотря на содержание их в условиях высокожировой и калорийной диеты (рис. 2, Б), при этом его комбинация с ZB-16 была эффективней. Так, введение метформина привело к снижению массы тела в среднем на 3%, а его комбинации с ZB-16 – на 10%. Ситаглиптин незначительно ограничивал увеличение массы тела животных (за 12 нед увеличилась на 12%), но снижение средней массы относительно группы «Диета+вода» не было статистически значимым (р=0,9).
Рисунок 2. Масса животных, содержавшихся в течение 12 недель в условиях высококалорийной и жировой диеты и получавших питьевую воду (А) и ZB-16 с метформином (Б).
Примечание: *, ** – различия достоверны по отношению к группе «Диета+вода» при p<0,05 и p<0,01 соответственно.
Рисунок 2 (продолжение). Масса животных, содержавшихся в течение 12 недель в условиях высококалорийной и жировой диеты и получавших ZB-16 с ситаглиптином (В). Масса корма, съедаемого за 3 дня на высококалорийной и жировой диете животными, получавшими питьевую воду, ZВ-16, препараты сравнения и их комбинации (Г).
Примечание: *, ** – различия достоверны по отношению к группе «Диета+вода» при p<0,05 и p<0,01 соответственно.
На завершающем этапе исследования животные всех экспериментальных групп были помещены на 3 дня в метаболические камеры с индивидуальными кормушками для определения количества потребляемой пищи. Через 3 мес диеты средняя масса съеденного корма была сопоставимой в группе «Интакт» и «Диета+вода», при этом интактные животные имели меньшую массу (более чем на 50 г) (рис. 2, Г). Таким образом, пищевое поведение животных с переводом их на другой рацион питания не изменилось, а увеличение массы тела в группе «Диета+вода», очевидно, связано с повышенным содержанием углеводов и жиров в потребляемой пище.
В группах, которые получали метформин и ситаглиптин, наблюдалось статистически незначимое снижение количества потребляемой пищи. В то же время животные, которые перорально получали агонист GPR119, а также комбинации ZB-16 с метформином и ситаглиптином потребляли меньшее количество корма по сравнению с группой «Диета+вода» (p<0,05).
Через 8 и 12 нед высококалорийной и жировой диеты уровень тощаковой гликемии (измеренной после 6-часового голодания) у животных без лечения был выше (p<0,05), чем в интактной группе (рис. 3, А, Б). Через 8 нед диеты в группах, получавших комбинированную терапию ZB-16 с метформином или ситаглиптином, наблюдался значимо низкий уровень гликемии (p<0,05) относительно группы «Диета+вода» (рис. 3, А). Спустя 12 нед более низкий уровень гликемии относительно контроля отмечался в группах, получавших как моно- (p<0,05), так и комбинированную (p<0,01) терапию (рис. 3, Б).
Рисунок 3. Уровень тощаковой гликемии у крыс через 8 (А) и 12 недель (Б) после начала высококалорийной и жировой диеты.
Примечание: *, ** – различия достоверны по отношению к группе «Диета+вода» при p<0,05 и p<0,01 соответственно; # – различия достоверны по отношению к группе «Интакт» при p<0,05.
Рисунок 3 (продолжение). Уровень гликемии через 2 ч после глюкозной нагрузки (В) и площадь под кривой «уровень гликемии-время» (Г) при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе через 12 нед после начала диеты;
Примечание: *, ** – различия достоверны по отношению к группе «Диета+вода» при p<0,05 и p<0,01 соответственно; # – различия достоверны по отношению к группе «Интакт» при p<0,05.
Через 12 нед диеты при проведении ПТТГ у животных контрольной группы отмечались признаки снижения скорости утилизации глюкозы, что выражалось в значительном повышении уровня гликемии через 2 ч после глюкозной нагрузки (рис. 3, В) и площади под кривой «уровень гликемии-время» (рис. 3, Г). Во всех опытных группах уровень гликемии через 2 ч после глюкозной нагрузки и значение площади под кривой были существенно ниже по сравнению с контрольной группой, при этом в группах, получавших комбинированную терапию, наблюдалось наиболее выраженное снижение (p<0,01) (рис. 3, В, Г). Снижение скорости утилизации глюкозы и увеличение ее концентрации после 6-часового голодания свидетельствуют о начале формирования инсулинорезистентности, что не отмечалось у животных, получавших лечение.
ОБСУЖДЕНИЕ
Способность снижать массу тела в экспериментальных исследованиях отмечена для некоторых агонистов GPR119 (PSN632408, PSN821 и GSK2041706), которые уменьшали массу тела подопытных животных, в том числе и за счет наличия гипофагического эффекта [17]. Комбинированное введение одного из агонистов GPR119 и метформина при терапии ожирения в эксперименте значительно повышало эффективность препаратов [9].
Влияние средств с инкретиновой активностью на потребление пищи обусловлено наличием физиологической роли ГПП-1 в функционировании оси «головной мозг – кишечник». Он регулирует аппетит посредством замедления опустошения желудка, связанного с угнетением блуждающего нерва, и формирования чувства насыщения через взаимодействие с рецептором к ГПП-1 в ядрах гипоталамуса [18]. Таким образом, влияние агонистов GPR119 на пищевое поведение и гомеостаз глюкозы может иметь инкретинопосредованную природу, хотя некоторые исследователи указывают на наличие у агонистов GPR119 независимых от инкретинов метаболических эффектов [19].
Противодиабетические свойства ZB-16 связаны со значительным влиянием на систему инкретинов, поскольку ранее установлено, что ZB-16 более чем в 2 раза увеличивало базальную и стимулированную введением глюкозы (per os) секрецию ГПП-1, что сопровождалось повышением концентрации инсулина и снижением уровня глюкозы в крови у животных с экспериментальным СД [20].
В предыдущем исследовании с использованием высококалорийной и жировой диеты соединение ZB-16 вводили в течение 4 нед после моделирования ожирения (12 нед). Введение агониста GPR119 приводило к снижению массы тела и незначительному снижению количества потребляемой пищи [13]. В представленном исследовании лечение начиналось одновременно с началом диеты, и в данной работе, помимо повышения эффективности комбинированной терапии (с метформином и ситаглиптином), отмечено выраженное влияние агониста GPR119 на потребление пищи, которое было сопоставимо во всех группах, получавших ZB-16. Повышение эффективности агониста GPR119 (в регуляции потребления пищи) при введении одновременно с началом диеты соответствует современным представлениям о целесообразности раннего начала лечения нарушений углеводного обмена.
Введение метформина также приводило к ограничению набора массы тела и снижению объема съеденного корма (за три дня). Однако масса тела на протяжении всего эксперимента у животных, получавших метформин, была меньше, чем у тех, которые получали ZB-16, а количество съедаемого животными корма было больше. Это указывает на то, что метформин в меньшей степени влияет на пищевое поведение животных, а масса тела снижается не за счет уменьшения потребления пищи, а возможно, путем снижения концентрации инсулина и инсулинорезистентности, продукции глюкозы печенью, интенсивности процессов липогенеза или благодаря другим механизмам. Совместное применение метформина и ZB-16 приводило к более выраженному ограничению набора массы, что, очевидно, связано не только с влиянием на потребление пищи животными, но и с эффектами, свойственными метформину.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Замена нормального пищевого рациона на диету с высоким содержанием жиров и углеводов приводит к значительной прибавке веса и нарушению утилизации глюкозы у экспериментальных животных. Введение агониста GPR119 (ZB-16), метформина, ситаглиптина и их комбинаций, при содержании в условиях высококалорийной и жировой диеты, приводит к снижению потребления пищи, ограничению набора веса животными, нормализации параметров углеводного обмена. Агонист GPR119 значимо снижает потребление пищи, а добавление к ZB-16 метформина и ситаглиптина не приводит к более выраженному снижению количества потребляемого корма, однако комбинированное введение вызывает более значимое снижение массы тела и повышение скорости утилизации глюкозы по сравнению с контрольной группой в условиях высококалорийной и жировой диеты.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства промышленности и торговли Российской Федерации, в рамках реализации государственного контракта «Доклинические исследования лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа на основе агонистов GPR119» № 13411.1008799.154 от 24 июля 2013 г.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. – 2016. – Т.19. – №2. – С.١٠٤-١١٢. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Diabetes mellitus. 2016;19(2):104-112. (In Russ).] DOI:10.14341/DM2004116-17
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20. – №1S. – C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;(20):1S:1-121. (In Russ).] DOI:10.14341/DM20171S8
3. Ткачук В.А., Воротников А.В. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину // Сахарный диабет. – 2014. – Т. 17. – №2. – C. 29-40. [Tkachuk VA, Vorotnikov AV. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance Development. Diabetes mellitus. 2014;17(2):29-40. (In Russ).] DOI:10.14341/DM2014229-40
4. Seifarth C, Schehler B, Schneider H. Effectiveness of Metformin on Weight Loss in Non-Diabetic Individuals with Obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;121(01):27-31. DOI:10.1055/s-0032-1327734
5. Dong Z, Xu L, Liu H, et al. Comparative efficacy of five long-term weight loss drugs: quantitative information for medication guidelines. Obes Rev. 2017;18(12):1377-1385. DOI:10.1111/obr.12606
6. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., Волотова Е.В. Кардиоваскулярные эффекты инкретиномиметиков и их терапевтический потенциал // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2017. – Т. 72. – № 1. – С. 66-75. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV. Cardiovascular effects of incretin-based therapies and their therapeutic potential. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2017;72(1):66-75 (In Russ).] doi: 10.15690/vramn732
7. Bahne E, Hansen M, Brønden A, et al. Involvement of glucagon-like peptide-1 in the glucose-lowering effect of metformin. Diabetes, Obes Metab. 2016;18(10):955-961. DOI:10.1111/dom.12697
8. Ritter K, Buning C, Halland N, et al. G Protein-Coupled Receptor 119 (GPR119) Agonists for the Treatment of Diabetes: Recent Progress and Prevailing Challenges. J Med Chem. 2016;59(8):3579-3592. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01198
9. Al-Barazanji K, McNulty J, Binz J, et al. Synergistic Effects of a GPR119 Agonist with Metformin on Weight Loss in Diet-Induced Obese Mice. J Pharmacol Exp Ther. 2015;353(3):496-504. DOI:10.1124/jpet.115.222828
10. Park YH, Choi HH, Lee DH, et al. Yh28421, a novel GPR119 agonist exerts sustained glucose lowering and weight loss in diabetic mouse model. Arch Pharm Res. 2017;40(6):772-782. DOI:10.1007/s12272-017-0925-y
11. Патент РФ на изобретение №2576037/ 28.11.2014. Бюл. №6. Иващенко А.В., Иващенко А.А., Кравченко Д.В., и др. Замещенные 4-{[4-(3,3-диоксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)арилокси]метил} пиперидины как агонисты рецепторов GPR119, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения. [Patent RUS №2576037/ 28.11.2014. Byul. №6. Ivashchenko AV, Ivashchenko AA, Kravchenko DV., et al. Substituted 4-{[4-(3,3-dioxido-1,3-benzoxathiol-6-yl)aryloxy]methyl}piperidines as GPR119 receptor agonists, pharmaceutical composition, methods for producing and using them. (In Russ).] Доступно по: http://www.findpatent.ru/patent/257/2576037.html. Ссылка активна на 20.11.2019
12. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., и др. Сравнение гипогликемической активности нового агониста GPR119 и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина // Проблемы Эндокринологии. – 2016. – Т. 62. – №1. – C. 38-43. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. Comparing hypoglycemic activity of novel GPR119 agonist and DPP-4 inhibitor sitagliptin. Problems of Endocrinology. 2016;62(1):38-43. (In Russ).] DOI:10.14341/probl201662138-43
13. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А. и др. Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т. 62. – №1. – С. 44-49. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. The influence of novel GPR119 agonist on body weight, food intake and glucose metabolism in obesity rats provoked high-fat and -carbohydrate diet. Problems of Endocrinology. 2016;62(1):44-49. (In Russ).] DOI:10.14341/probl201662144-49
14. Решетняк М.В., Хирмаков В.Н., Зыбина Н.Н., и др. Модель метаболического синдрома, вызванного кормлением фруктозой: патологические взаимосвязи обменных нарушений. // Медицинский академический журнал. – 2011. – Т.11. – №3. – С. 23–27. [Reshetnyak MV, Khirmanov VN, Zybina NN, et al. Fructose-fed model of the metabolic syndrome: pathogenetic relationships between metabolic disorders. Meditsinskiĭ akademicheskiĭ zhurnal. 2011;11(3):23–27. (In Russ).]
15. Ismail TA, Soliman MM, Nassan MA. Molecular and immunohistochemical effects of metformin in a rat model of type 2 diabetes mellitus. Exp Ther Med. 2015;9(5):1921-1930. DOI:10.3892/etm.2015.2354
16. Poucher SM, Cheetham S, Francis J, et al. Effects of saxagliptin and sitagliptin on glycaemic control and pancreatic β-cell mass in a streptozotocin-induced mouse model of type 2 diabetes. Diabetes, Obes Metab. 2012;14(10):918-926. DOI:10.1111/j.1463-1326.2012.01619.x
17. Shah U, Edmondson S, Szewczyk JW. Chapter 7. Recent Advances in the Discovery of GPR119 Agonists. In: Jones RM, ed. New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes. Cambridge: Royal Society of Chemistry; 2012. p.:177-214. DOI:10.1039/9781849735322-00177
18. Cabou C, Burcelin R. GLP-1, the Gut-Brain, and Brain-Periphery Axes. Rev Diabet Stud. 2011;8(3):418-431. DOI:10.1900/RDS.2011.8.418
19. Flock G, Holland D, Seino Y, Drucker DJ. GPR119 Regulates Murine Glucose Homeostasis Through Incretin Receptor-Dependent and Independent Mechanisms. Endocrinology. 2011;152(2):374-383. DOI:10.1210/en.2010-1047
20. Tyurenkov IN, Kurkin D V., Bakulin DA, et al. ZB-16, a Novel GPR119 Agonist, Relieves the Severity of Streptozotocin–Nicotinamide-Induced Diabetes in Rats. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8(2):374-383. DOI:10.3389/fendo.2017.00152
Метформин способствует потере веса у детей с ожирением
У детей с тяжелым ожирением, инсулин-резистентностью, лечение метформином способствует потере массы тела и повышает чувствительность к инсулину, по сравнению с плацебо, показали результаты проведенного исследования.
Однако, бигуанидовый препарат не влиял на уровни висцерального жира или распространенность метаболического синдрома.
В то время как изменения были скромны, исследователи все еще пишут, что «лечение метформином может считать методом, который предотвращает или задерживает появление нарушения гомеостаза глюкозы у детей с высоким риском развития диабета 2 типа».
Метформин, как известно, стабилизирует или вызывает снижение массы тела у взрослых и подростков, но не было никаких рандомизированных контролируемых исследований этих эффектов у детей с тяжелым ожирением в возрасте 6 – 12 лет.
Команда исследования (National Institutes of Health in Bethesda, Maryland) обследовала 100 детей, в возрасте 6 – 12 лет, чей индекс массы тела (ИМТ) составлял в среднем 34,6 кг/м2. Дети и их родители ежемесячно встречались с врачом – диетологом.
В рандомизированном, двойном слепом исследовании детям был предписан 1000 мг метформина (n = 53) или плацебо (n = 47) два раза в день в течение 6 месяцев, и затем открыто назначен метформином в течение еще 6 месяцев.
Первая 6-месячная фаза была закончена 85 % субъектами (45 в группе метформина и 40 в группе плацебо), в то время как следующие 6 месяцев были закончены 67 % пациентов (30 и 27 субъектов, соответственно).
Результаты опубликованы в он-лайновом выпуске «Diabetes» от 12-ого января.
После первых 6 месяцев уменьшение Z счета ИМТ было значительно больше в группе метформина (-0,11 против -0,04). ИМТ снижался с метформиновым лечением, повышаясь с плацебо (-0,78 против 0,32). Вес уменьшился в меньшей степени (1,47 против 4,85 кг), также как и общая масса жира тела (0,48 против 1,88 кг).
Исследование также показало существенные изменения в окружности живота и бедра, и толщине кожной складки трицепса.
Однако, изменения во внутрибрюшном жире были подобны в обеих группах.
В то время как неиспаноговорящие черные дети потеряли меньше массы тела, чем неиспаноговорящие, или испаноговорящие белые, эффект метформина не отличался. Не было также никакого существенного воздействия исходной степени инсулинорезистентности или пубертатного статуса на результат лечения.
Авторы также обнаружили, что метформин значительно понижал инсулин сыворотки натощак и плазменную глюкозу. В то время как гомеостатическая модель оценки индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) – мера печеночной чувствительности к инсулину – улучшилась при активном лечении, ни первая фаза инсулиновой секреции, ни общая чувствительность к инсулину не особенно изменилось.
Лечение не влияло на холестерин или уровни триглицеридов или высоко-чувствительного C-реактивного белка. В сообщении указывается, что распространенность метаболического синдрома также не менялась.
Побочные эффекты метформина состояли прежде всего из желудочно-кишечных симптомов и усталости, которая имела тенденцию, происходить в течение первого месяца исследования. Клиницисты уменьшали дозировки у 17,0 % в группе метформина, и у 2,1 % в группе плацебо. Только один ребенок прекратил исследование из-за непереносимости лечения.
В заключение авторы пишут: «Метформин имел скромные, но благоприятные эффекты на массу тела, состав тела, и гомеостаз глюкозы у детей с ожирением и инсулинорезистентностью, участвующих в программе сокращения массы тела низкой интенсивности».
Источник: abbottgrowth.ru
Сахароснижающий препарат оказался неэффективен при детском ожирении
Лечение ожирения у детей и подростков с помощью противодиабетического препарата на основе метформина дало довольно скромные результаты, сообщают американские ученые. Результаты анализа более 10 клинических исследований показали, что за полгода испытаний под воздействием препарата индекс массы тела у испытуемых снизился менее, чем на 5 %.
Лечение ожирения у детей и подростков с помощью противодиабетического препарата на основе метформина дало довольно скромные результаты, сообщают ученые из Орегонского университета здоровья и науки. Результаты анализа более 10 клинических исследований, опубликованные в журнале JAMA Pediatrics, показали, что за полгода испытаний под воздействием препарата индекс массы тела у испытуемых снизился менее, чем на 5 %.
Метформин – это широко распространенный на сегодняшний день ввиду своей эффективности и безопасности препарат, назначаемый для терапии сахарного диабета (СД) 1 и 2 типа и ожирения у пациентов с индексом массы тела не менее 27, не страдающих СД. Действующее вещество метформин, входящее в состав таких лекарственных средств, как Глюкофаж, Форметин, Фортамет, Сиофор и пр., снижает уровень глюкозы в крови, подавляет аппетит, понижает уровень общего холестерина, холестерина низкой плотности, триглицеридов и способствует снижению массы тела.
Эти фармакологические свойства позволили предложить метформин для лечения ожирения у детей и гипоталамического синдрома пубертатного периода (ГСПП) у подростков с нормальной толерантностью к глюкозе. Нейроэндокринное ожирение у подростков возникает вследствие возрастной перестройки организма с дисфункцией гипоталамуса, гипофиза и других эндокринных желез.
По данным, полученным авторами, в Соединенных Штатах почти 17 % детей страдают ожирением. Метформин одобрен Управлением по продуктам и лекарствам США (FDA) для лечения сахарного диабета у взрослых и детей старше 10 лет, но применение данного лекарственного препарата в терапии детского ожирения формально считается вне инструкции (офф-лейбл). Однако на настоящий день уже имеются сообщения о наличии полезных эффектов метформина (в том числе и Сифора в РФ) в лечении детей и подростков с ожирением без нарушения толерантности к глюкозе и СД 2 типа.
{#vrez.58360}
Проанализировав данные 14 клинических исследований, ученые оценили безопасность и эффективность метформина при лечении ожирения у лиц младше 18 лет, не страдающих диабетом. В испытаниях приняли участие 946 детей и подростков в возрасте от от 10 до 16 лет, с индексом массы тела (ИМТ, считаемый как вес, деленный на рост в квадрате) от 26 до 41 кг/м².
Результаты рандомизированных контролируемых испытаний показали, что сочетание приема метформина с диетой и умеренной физической нагрузкой помогло снизить ИМТ на 1,38 единиц по сравнению с воздействием только физической активности и контроля за питанием. Исследователи отметили, что препарат не оказал каких-либо серьезных нежелательных побочных эффектов на самочувствие участников испытаний.
В целом, по словам ученых, метформин показал свою безопасность и наличие определеного положительного эффекта, но его воздействие при детском ожирении значительно меньше того, которое необходимо для долгосрочной пользы здоровью.
«Наши результаты показали, – процитировал Science Daily слова главного автора исследования Мэриан МакДонах (Marian McDonagh), – что лечение метформином в сочетании с изменением образа жизни может оказаться полезным для некоторых тучных детей, однако польза от этого весьма умеренна, так как снижение ИМТ не превышает 5 %».
На российском рынке представлен уникальный препарат для лечения ожирения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
Российская фармацевтическая компания «ПРОМОМЕД» представила новый комбинированный препарат Редуксин®Мет для лечения ожирения у пациентов с СД 2-го типа. Регистрация нового лекарственного препарата на российском рынке открывает перспективы эффективного лечения и повышения качества жизни пациентов с ожирением и СД 2-го типа.«Тесную связь между ожирением и СД 2-го типа подтверждает то, что параллельно увеличению распространённости ожирения во всех странах практически повсеместно наблюдается рост заболеваемости СД 2-го типа. Отмечено, что большинство пациентов с СД 2-го типа имеет избыточный вес. Как правило, вновь выявленные случаи этого тяжелого заболевания диагностируются у полных людей. Лечение СД 2-го типа начинают с нормализации массы тела. На начальных стадиях диабета даже незначительное снижение веса помогает нормализовать углеводный обмен организма и снизить синтез глюкозы в печени. При этом людям с ожирением очень сложно придерживаться диетических рекомендаций, а еще сложнее снизить свой вес людям с СД 2-го типа, поскольку заболевания влияют друг на друга. Именно поэтому наряду с диетой, физическими нагрузками и изменением образа жизни одним из элементов комплексного подхода к лечению является фармакотерапия. Одним из препаратов, который с одной стороны позволяет эффективно снижать вес, а с другой — регулировать уровень глюкозы в крови, является Редуксин®Мет», — отметила Елена Ющук, заместитель генерального директора по научной работе компании «ПРОМОМЕД».
Редуксин®Мет содержит два лекарственных средства в одной упаковке: гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов в лекарственной форме таблетки по 850 мг — метформин и средство для лечения ожирения в лекарственной форме капсулы, содержащее в своем составе сибутрамин (10 мг или 15 мг) и целлюлозу микрокристаллическую (МКЦ). Метформин снижает уровень глюкозы, холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в крови, повышая чувствительность рецепторов к инсулину и усиливая утилизацию глюкозы клетками. Образование глюкозы в печени уменьшается. Сибутрамин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина центрального действия. При его приеме уменьшается аппетит, нормализуется пищевое поведение, усиливается термогенез и расход энергии в организме, а вес устойчиво снижается. МКЦ обладает сорбционным и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Одновременное применение метформина и сибутрамина с МКЦ усиливает эффективность лечения пациентов с СД 2-го типа.
Результатом терапии комбинированным препаратом Редуксин®Мет является эффективное и безопасное снижение веса и достижение желаемого результата, снижение объема потребляемой пищи на 20%, снижение калорийности суточного рациона – на 25%, обеспечение формирования правильного пищевого поведения, т.е. сохранение достигнутого результата и улучшение показателей уровня глюкозы. Но стоит отметить, что для достижения наилучших результатов пациентом препарат Редуксин®Мет должен назначаться в комплексе с диетой и физическими упражнениями и под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.
«Появление на рынке эффективного и безопасного препарата для лечения ожирения у пациентов с СД 2-го типа и обеспечение его доступности российским пациентам — это важный шаг на пути к борьбе с социально-значимыми неинфекционными заболеваниями в нашей стране. У нас большие планы по выводу на рынок новых лекарственных средств, и мы делаем всё возможное для того, чтобы российские пациенты могли получать препараты, в которых они нуждаются», — прокомментировал Сергей Скрипченко, директор по маркетингу компании «ПРОМОМЕД».
О компании «ПРОМОМЕД»
«ПРОМОМЕД» – российская фармацевтическая компания, которая занимается исследованиями, разработкой и продвижением рецептурных и безрецептурных препаратов в нескольких терапевтических областях: эндокринология, ревматология, неврология, урология, кардиология и гинекология.
Основной целью компании является обеспечение пациентов инновационными, эффективными и безопасными лекарственными препаратами и улучшение качества жизни и здоровья людей.
Ключевые приоритеты деятельности компании: инвестиции в научные исследования и разработку инновационных препаратов, проведение клинических и маркетинговых исследований, а также реализация всероссийских крупномасштабных неинтервенционных программ для мониторинга безопасности и эффективности терапии при снижении веса.
Дополнительная информация о компании http://promo-med.ru.
О лекарственном препарате Редуксин®Мет
Показания к применению: Снижение массы тела при алиментарном ожирении с индексом массы тела от 27 кг/м2 в сочетании с СД 2-го типа и дислипидемией. Рекомендуемая начальная доза составляет 1 таблетку, содержащую 850 мг метформина и 1 капсулу, содержащую 10 мг сибутрамина. Таблетки и капсулы следует принимать утром одновременно, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи.
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; диабетические кетоацидоз, прекома; нарушение функции почек, печени; дегидратация, тяжелые инфекционные заболевания, шок, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, тиреотоксикоз; гиперплазия простаты, обширные хирургические операции и травмы; лактоацидоз; наркотическая и алкогольная зависимость; беременность/кормление грудью; возраст до 18 и старше 65 лет; диета с калорийностью менее 1000 ккал/сут.; нервная анорексия или нервная булимия; психические заболевания; генерализованные тики; одновременный прием с ингибиторами МАО, с ингибиторами обратного захвата серотонина, со снотворными с триптофаном, с препаратами центрального действия для снижения веса или лечения психических расстройств.
Побочные эффекты обычно возникают в начале лечения, носят нетяжелый и обратимый характер, их выраженность с течением времени ослабевает. Наиболее часто наблюдаются сухость во рту, бессонница, головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии, изменение вкуса, тахикардия, сердцебиение, повышение артериального давления, запор, диарея, тошнота, потливость и пр.
Длительность лечения не должна превышать одного года.
Перед применением Редуксин®Мет необходимо ознакомиться с полной инструкцией. Лечение проводится только под контролем врача. Отпускается только по рецепту врача.
Метформин и масса тела | Международный журнал ожирения
Целевая группа по клиническим руководствам, Международная федерация диабета. 2005 г., , Глобальное руководство по диабету 2 типа, . www.idf.org.
Scheen AJ. Современные стратегии управления сочетанием сахарного диабета и ожирения. Наркотики 2003; 63 : 1165–1184.
CAS Google ученый
Тодд Дж. Ф., Блум СР.Инкретины и другие пептиды в лечении диабета. Диабет Мед 2007; 24 : 223–232.
CAS Google ученый
Друкер Д. Д., Наук, Массачусетс. Инкретиновая система: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при диабете 2 типа. Ланцет 2006; 368 : 1696–1705.
CAS Google ученый
Натан Д.М., Буз Дж. Б., Дэвидсон М.Б., Хайне Р.Дж., Холман Р.Р., Шервин Р. и др. .Управление гипергликемией при диабете 2 типа: согласованный алгоритм для начала и корректировки терапии: согласованное заявление Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Диабетология 2006; 49 : 1711–1721.
CAS Google ученый
Голай А, Ибарра Дж. Связь между ожирением и диабетом 2 типа. Best Practices Clin Endocrinol Metab 2005; 19 : 649–663.
CAS Google ученый
Исследовательская группа Программы профилактики диабета. Программа профилактики диабета: исходные характеристики рандомизированной когорты. Уход за диабетом 2000; 23 : 1619–1629.
Google ученый
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P et al . Профилактика сахарного диабета 2 типа путем изменения образа жизни среди лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. N Engl J Med 2001; 344 : 1343–1350.
CAS Google ученый
ВОЗ. Ожирение: предотвращение глобальной эпидемии и борьба с ней. Отчет о консультации ВОЗ. Серия технических отчетов ВОЗ 894, Женева 2000. Доступно по адресу http://www.who.int/nutrition/publications/obesity/en/index.html (последнее посещение – июнь 2006 г.).
Ridderstrale M, Gudbjornsdottir S, Eliasson B, Nilsson PM, Cederholm J.Ожирение и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете 2 типа: результаты Шведского национального регистра диабета. J Intern Med 2006; 259 : 314–322.
CAS Google ученый
Gomes Mde B, Giannella Neto D, Mendonca E, Tambascia MA, Fonseca RM, Rea RR et al . Общенациональное многоцентровое исследование распространенности избыточной массы тела и ожирения при сахарном диабете 2 типа среди населения Бразилии. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50 : 136–144.
Google ученый
Дауси К., Кассон И.Ф., Гилл Г.В., Макфарлейн И.А., Уилдинг Дж. П., Пинкни Дж. Х. Распространенность ожирения при диабете 2 типа в системе вторичной медицинской помощи: связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Postgrad Med J 2006; 82 : 280–284.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).Распространенность избыточной массы тела и ожирения среди взрослых с диагностированным диабетом – США, 1988–1994 и 1999–2002 годы. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004; 53 : 1066–1068.
Google ученый
Field AE, Coakley EH, Must A, Spadano JL, Laird N, Dietz WH et al . Влияние избыточной массы тела на риск развития общих хронических заболеваний в течение 10 лет. Arch Intern Med 2001; 161 : 1581–1586.
CAS Google ученый
Ван И, Римм Э.Б., Штампфер М.Дж., Уиллетт У.С., Ху Ф.Б. Сравнение абдоминального ожирения и общего ожирения для прогнозирования риска диабета 2 типа среди мужчин. Am J Clin Nutr 2005; 81 : 555–563.
CAS Google ученый
Ohnishi H, Saitoh S, Takagi S, Katoh N, Chiba Y, Akasaka H et al .Заболеваемость диабетом 2 типа у лиц с центральным ожирением среди сельского населения Японии: исследование Танно и Собецу. Уход за диабетом 2006; 29 : 1128–1129.
Google ученый
Альберти КГМ, Зиммет П., Шоу Дж. Метаболический синдром – новое мировое определение. Ланцет 2005; 366 : 1059–1062.
Google ученый
Ноулер В.С., Барретт-Коннор Э., Фаулер С.Е., Хамман Р.Ф., Лачин Дж.М., Велкер Е.А. и др. .Снижение заболеваемости диабетом 2 типа с помощью изменения образа жизни или метформина. N Engl J Med 2002; 346 : 393–403.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Орчард Т.Дж., Темпроса М., Голдберг Р., Хаффнер С., Ратнер Р., Марковина С. и др. . Влияние метформина и интенсивного изменения образа жизни на метаболический синдром: рандомизированное исследование Программы профилактики диабета. Ann Intern Med 2005; 142 : 611–619.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Ратнер Р., Голдберг Р., Хаффнер С., Марковина С., Орчард Т., Фаулер С. и др. . Влияние интенсивного образа жизни и терапии метформином на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в программе профилактики диабета. Уход за диабетом 2005; 28 : 888–894.
Google ученый
Lindstrom J, Peltonen M, Eriksson JG, Louheranta A, Fogelholm M, Uusitupa M et al .Диета с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием жиров прогнозирует долгосрочную потерю веса и снижает риск диабета 2 типа: финское исследование по профилактике диабета. Диабетология 2006; 49 : 912–920.
CAS Google ученый
Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. Исследование XENical в профилактике диабета у пациентов с ожирением (XENDOS): рандомизированное исследование орлистата в качестве дополнения к изменению образа жизни для профилактики диабета 2 типа у пациентов с ожирением. Уход за диабетом 2004; 27 : 155–161.
CAS Google ученый
Шарма AM, Golay A. Влияние потери веса, вызванной орлистатом, на артериальное давление и частоту сердечных сокращений у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией. J Hypertens 2002; 20 : 1873–1878.
CAS Google ученый
Sjostrom L, Rissanen A, Andersen T., Boldrin M, Golay A, Koppeschaar HP et al .Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование орлистата для снижения веса и предотвращения его восстановления у пациентов с ожирением. Европейская многоцентровая исследовательская группа по орлистату. Lancet 1998; 352 : 167–172.
CAS Google ученый
Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Влияние римонабанта на факторы метаболического риска у пациентов с избыточной массой тела и дислипидемией. N Engl J Med 2005; 353 : 2121–2134.
CAS Google ученый
Национальные институты здравоохранения. От NIH: В Вермонте проводится успешная диета и лечебная физкультура при диабете. JAMA 1980; 243 : 519–520.
Google ученый
Паолиссо Г., Амато Л., Экселленте Р., Гамбарделла А., Тальямонте М.Р., Варриккио Г. и др. . Влияние метформина на потребление пищи у людей с ожирением. евро J Clin Invest 1998; 28 : 441–446.
CAS Google ученый
Ли А., Морли Дж. Э. Метформин снижает потребление пищи и вызывает потерю веса у субъектов с ожирением и инсулинозависимым диабетом II типа. Obes Res 1998; 6 : 47–53.
CAS Google ученый
Скарпелло JHB. Оптимальные стратегии дозирования для максимального увеличения клинического ответа на метформин при диабете 2 типа. Br J Diabetes Vasc Dis 2001; 1 : 8–36.
Google ученый
Американская диабетическая ассоциация. Вступление. Уход за диабетом 2004; 27 : S1 – S2.
Google ученый
Группа перспективных исследований диабета в Великобритании. Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34). Lancet 1998; 352 : 854–865.
Google ученый
Кан С.Е., Хаффнер С.М., Хайзе М.А., Герман У.Х., Холман Р.Р., Джонс Н.П. и др. . Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med 2006; 355 : 2427–2443.
CAS Google ученый
Яманучи Т., Сакаи Т., Игараси К., Ичиянаги К., Ватанабе Н., Кавасаки Т.Сравнение метаболических эффектов пиоглитазона, метформина и глимепирида в течение 1 года у японских пациентов с впервые диагностированным диабетом 2 типа. Диабет Мед 2005; 22 : 980–985.
CAS Google ученый
Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M, Brunetti P. Эффективность и безопасность пиоглитазона по сравнению с метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: двойное слепое рандомизированное исследование. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 : 6068–6076.
CAS Google ученый
Кэмпбелл И.В., Мензис Д.Г., Чалмерс Дж., МакБейн А.М., Браун И.Р. Годовое сравнительное исследование метформина и глипизида при сахарном диабете 2 типа. Diabete Metab 1994; 20 : 394–400.
CAS Google ученый
ДеФронцо Р.А., Гудман А.М.Эффективность метформина у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med 1995; 333 : 541–549.
CAS Google ученый
Хеллстен К., Виртанен К.А., Лоннквист Ф., Сипила Х., Оксанен А., Вильянен Т. и др. . Росиглитазон, но не метформин, увеличивает поглощение глюкозы скелетными мышцами, стимулированное инсулином и физической нагрузкой, у пациентов с впервые диагностированным диабетом 2 типа. Диабет 2002; 51 : 3479–3485.
Google ученый
Хоффманн Дж., Шпенглер М. Эффективность 24-недельной монотерапии акарбозой, метформином или плацебо у диетических пациентов с NIDDM: исследование Essen-II. Am J Med 1997; 103 : 483–490.
CAS Google ученый
Del Prato S, Erkelens DW, Leutenegger M.Шестимесячная эффективность бенфлуорекса по сравнению с плацебо или метформином у пациентов с диабетом 2 типа, не соблюдающих диету. Acta Diabetol 2003; 40 : 20–27.
CAS Google ученый
Collier A, Watson HH, Patrick AW, Ludlam CA, Clarke BF. Влияние гликемического контроля, метформина и гликлазида на плотность и агрегацию тромбоцитов у пациентов с недавно диагностированным диабетом типа 2 (инсулинозависимый). Diabete et Metabolisme 1989; 15 : 420–425.
CAS Google ученый
Герих Дж., Раскин П., Жан-Луи Л., Пуркаястха Д., барон М.А. PRESERVE-beta: двухлетняя эффективность и безопасность начальной комбинированной терапии натеглинидом или глибуридом плюс метформин. Уход за диабетом 2005; 28 : 2093–2099.
CAS Google ученый
Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner GH, Matthews DR, Charbonnel BH.Однолетний гликемический контроль с помощью сульфонилмочевины плюс пиоглитазон по сравнению с сульфонилмочевиной плюс метформин у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом 2004; 27 : 141–147.
CAS Google ученый
Hermann LS, Karlsson JE, Sjostrand A. Проспективное сравнительное исследование метформина и глибенкламида у пациентов с NIDDM с особым упором на липидный профиль. Eur J Clin Pharmacol 1991; 41 : 263–265.
CAS Google ученый
Бейли С.Дж., Багдонас А., Рубес Дж., Макморн С.О., Дональдсон Дж., Бисвас Н. и др. . Комбинация фиксированных доз розиглитазона / метформина в сравнении с повышенным титрованием только метформина при сахарном диабете 2 типа: 24-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Clin Ther 2005; 27 : 1548–1561.
CAS Google ученый
Weissman P, Goldstein BJ, Rosenstock J, Waterhouse B, Cobitz AR, Wooddell MJ et al .Эффекты розиглитазона, добавленного к субмаксимальным дозам метформина, по сравнению с увеличением дозы метформина при диабете 2 типа: исследование EMPIRE. Curr Med Res Opin 2005; 21 : 2029–2035.
CAS Google ученый
Grant PJ. Влияние высоких и средних доз метформина на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом II типа. Diabetes Care 1996; 19 : 64–66.
CAS Google ученый
Дорнан Т.Л., Хеллер С.Р., Пек Г.М., Таттерсолл РБ. Двойная слепая оценка эффективности и переносимости метформина при NIDDM. Diabetes Care 1991; 14 : 342–344.
CAS Google ученый
Американская ассоциация клинических эндокринологов. Медицинские рекомендации по ведению сахарного диабета: система самоконтроля интенсивного диабета AACE – 2002 г., обновление Доступно по адресу http: // www.aace.com/pub/pdf/guidelines/diabetes_2002.pdf, последнее посещение – сентябрь 2006 г.
Dailey GE. Таблетки глибурид / метформин: новый метод лечения диабета 2 типа. Expert Opin Pharmacother 2003; 4 : 1417–1430.
CAS Google ученый
Виртанен К.А., Халльстен К., Парккола Р., Янатуйнен Т., Лоннквист Ф., Вильянен Т. и др. . Дифференциальные эффекты розиглитазона и метформина на распределение жировой ткани и поглощение глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет 2003; 52 : 283–290.
CAS Google ученый
Курукуласурия Р., Банерджи М.А., Чайкен Р., Лебовиц Х. Избирательное уменьшение висцерального жира связано с потерей веса во время лечения метформином у афроамериканцев с диабетом 2 типа [аннотация]. Диабет 1999; 48 : A315.
Google ученый
Бастир III EJ, Стюарт CA, Brodows RG, Schwartz S, Graf CJ, Zagar A et al .Терапия, направленная на снижение уровня глюкозы после приема пищи, а не на уровень глюкозы натощак, может быть лучше для снижения HbA1c. Уход за диабетом 2000; 23 : 1236–1241.
CAS Google ученый
Джаннарелли Р., Арагона М, Коппелли А, Дель Прато С. Снижение инсулинорезистентности с помощью метформина: доказательства сегодня. Diabetes Metab 2003; 29 : 6С28–6С35.
CAS Google ученый
Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M.Сравнение схем инсулина перед сном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med 1999; 130 : 389–396.
CAS Google ученый
Херманн Л.С., Кален Дж., Кацман П., Лагер I, Нильссон А., Норрхамн О. и др. . Долгосрочное улучшение гликемии после добавления метформина к инсулину у леченных инсулином пациентов с диабетом 2 типа с ожирением. Diabetes Obes Metab 2001; 3 : 428–434.
CAS Google ученый
Дуэк И.Ф., Аллен С.Е., Юингс П., Гейл Е.А., Бингли П.Дж. Продолжение приема метформина при начале приема инсулина у пациентов с диабетом 2 типа: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Диабет Мед 2005; 22 : 634–640.
CAS Google ученый
Авилес-Санта Л, Синдинг Дж., Раскин П. Эффекты метформина у пациентов с плохо контролируемым, леченным инсулином сахарным диабетом 2 типа.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ann Intern Med 1999; 131 : 182–188.
CAS Google ученый
Ponssen HH, Elte JW, Lehert P, Schouten JP, Bets D. Комбинированная терапия метформином и инсулином у больных сахарным диабетом 2 типа. Clin Ther 2000; 22 : 709–718.
CAS Google ученый
Hirsch IB.Метформин добавлен к инсулиновой терапии при плохо контролируемом диабете 2 типа. Diabetes Care 1999; 22 : 854.
CAS Google ученый
Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B et al . Комбинация инсулина и метформина в лечении диабета 2 типа. Уход за диабетом 2002; 25 : 2133–2140.
CAS Google ученый
Квапил М, Сватко А, Хильберг С, Шестакова М.Двухфазный инсулин аспарт 30 плюс метформин: эффективная комбинация при диабете 2 типа. Diabetes Obes Metab 2006; 8 : 39–48.
CAS Google ученый
Строиг С.М., Авилес-Санта М.Л., Раскин П. Сравнение монотерапии инсулином и комбинированной терапии инсулином и метформином или инсулином и троглитазоном при диабете 2 типа. Уход за диабетом 2002; 25 : 1691–1698.
CAS Google ученый
Робинсон А.С., Берк Дж., Робинсон С., Джонстон Д.Г., Элкелес Р.С.Влияние метформина на гликемический контроль и липиды сыворотки крови у леченных инсулином пациентов с ИНСД с субоптимальным метаболическим контролем. Diabetes Care 1998; 21 : 701–705.
CAS Google ученый
Fritsche A, Schmulling RM, Haring HU, Stumvoll M. Интенсивная инсулинотерапия в сочетании с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением. Acta Diabetol 2000; 37 : 13–18.
CAS Google ученый
Makimattila S, Nikkila K, Yki-Jarvinen H.Причины увеличения веса при инсулинотерапии с метформином и без него у пациентов с сахарным диабетом II типа. Диабетология 1999; 42 : 406–412.
CAS Google ученый
Relimpio F, Pumar A, Losada F, Mangas MA, Acosta D, Astorga R. Добавление метформина по сравнению с увеличением дозы инсулина при лечении инсулином, но плохо контролируемого сахарного диабета 2 типа: открытое рандомизированное исследование. Diabet Med 1998; 15 : 997–1002.
CAS Google ученый
Yki-Järvinen H. Сравнение схем инсулина для пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2000; 7 : 175–183.
Google ученый
Leslie P, Jung RT, Isles TE, Baty J. Расход энергии у пациентов с инсулинозависимым диабетом, получающих терапию метформином или сульфонилмочевиной. Clin Sci (Лондон) 1987; 73 : 41–45.
CAS Google ученый
Шультес Б., Олтманнс К.М., Керн В., Фем Х.Л., Борн Дж., Петерс А. Модуляция голода глюкозой плазмы и метформином. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 : 1133–1141.
CAS Google ученый
Руру Дж., Песонен У., Коулу М., Хуппонен Р., Сантти Э., Виртанен К. и др. . Аноректический эффект метформина у крыс Zucker с ожирением: отсутствие доказательств участия нейропептида Y. Eur J Pharmacol 1995; 273 : 99–106.
CAS Google ученый
Rouru J, Isaksson K, Santti E, Huupponen R, Koulu M. Термогенетическая активность метформина и коричневой жировой ткани у крыс Zucker с генетическим ожирением. Eur J Pharmacol 1993; 246 : 67–71.
CAS Google ученый
Мик Г.Дж., Ван Х, Линг Фу К., Маккормик К.Л.Ингибирование секреции лептина инсулином и метформином в культуре жировой ткани крыс. Biochim Biophys Acta 2000; 1502 : 426–432.
CAS Google ученый
Morin-Papunen LC, Koivunen RM, Tomas C, Ruokonen A, Martikainen HK. Снижение концентрации лептина в сыворотке крови во время терапии метформином у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 : 2566–2568.
CAS Google ученый
Берк Дж. Комбинированное лечение инсулином и пероральными препаратами при сахарном диабете 2 типа. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4 : 71–76.
CAS Google ученый
Golay A, Guillet-Dauphine N, Fendel A, Juge C, Assal JP. Инсулино-сберегающий эффект метформина у пациентов с диабетом, принимающих инсулин. Diabetes Metab Rev 1995; 11 (Дополнение 1): S63 – S67.
CAS Google ученый
Кэмпбелл И. В., Хоулетт Х. Мировой опыт применения метформина как эффективного глюкозоснижающего средства: метаанализ. Diabetes Metab Rev 1995; 11 : S57 – S62.
CAS Google ученый
Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.Монотерапия метформином при сахарном диабете 2 типа. Кокрановская база данных Syst Rev 2005. CD002966.
Йохансен К. Эффективность метформина в лечении NIDDM. Мета-анализ. Diabetes Care 1999; 22 : 33–37.
CAS Google ученый
Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, Bard JM, Andre P, Isnard F et al . Влияние метформина на метаболические нарушения, связанные с распределением жира в верхней части тела. Diabetes Care 1996; 19 : 920–926.
CAS Google ученый
Гокчел А., Гумурдулу Й., Каракозе Х., Мелек Эрторер Э., Танаси Н., Басил Тутунку Н. и др. . Оценка безопасности и эффективности сибутрамина, орлистата и метформина при лечении ожирения. Diabetes Obes Metab 2002; 4 : 49–55.
CAS Google ученый
Паскуали Р., Гамбинери А., Бискотти Д., Висеннати В., Гальярди Л., Колитта Д. и др. .Влияние длительного лечения метформином, добавленным к гипокалорийной диете, на состав тела, распределение жира, уровни андрогенов и инсулина у женщин с абдоминальным ожирением с синдромом поликистозных яичников и без него. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 : 2767–2774.
CAS Google ученый
Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, Subbiah MT, Weber K, Illig E et al . Метформин снижает вес, центростремительное ожирение, инсулин, лептин и холестерин липопротеинов низкой плотности у недиабетических субъектов с патологическим ожирением с индексом массы тела более 30. Метаболизм 2001; 50 : 856–861.
CAS Google ученый
Леври К.М., Slaymaker E, Last A, Yeh J, Ference J, D’Amico F et al . Метформин как лечение избыточного веса и ожирения взрослых: систематический обзор. Ann Fam Med 2005; 3 : 457–461.
PubMed PubMed Central Google ученый
Mogul HR, Петерсон С.Дж., Вайнштейн Б.И., Ли Дж., Саутрен А.Л.Долгосрочное (2–4 года) снижение веса с помощью метформина и углеводно-модифицированной диеты у женщин с эугликемией, гиперинсулинемией и женщинами среднего возраста (синдром W). Heart Dis 2003; 5 : 384–392.
CAS Google ученый
Mogul HR, Peterson SJ, Weinstein BI, Zhang S, Southren AL. Метформин и диета с модифицированными углеводами: новый протокол лечения ожирения: предварительные результаты серии случаев недиабетических женщин с прибавкой в весе среднего возраста и гиперинсулинемией. Heart Dis 2001; 3 : 285–292.
CAS Google ученый
Mogul HR, Weinstein BI, Mogul DB, Peterson SJ, Zhang S, Frey M et al . Синдром W: новая модель гиперинсулинемии, гипертонии и увеличения веса в среднем возрасте у здоровых женщин с нормальной толерантностью к глюкозе. Heart Dis 2002; 4 : 78–85.
Google ученый
Рамачандран А., Снехалата С., Мэри С., Мукеш Б., Бхаскар А.Д., Виджай В.Индийская программа профилактики диабета показывает, что изменение образа жизни и метформин предотвращают диабет 2 типа у азиатских индейцев с нарушенной толерантностью к глюкозе (IDPP-1). Диабетология 2006; 49 : 289–297.
CAS Google ученый
Wenying Y, Lixiang L, Jimevu Q, Zhiqing Y, Haicheng P, Guofeng H et al . Профилактический эффект акарбозы и метформина на прогрессирование сахарного диабета в популяции IGT: трехлетнее многоцентровое проспективное исследование. Chin J Endocrinol Metab 2001; 17 : 131–135.
Google ученый
Lehtovirta M, Forsen B, Gullstrom M, Haggblom M, Eriksson JG, Taskinen MR et al . Метаболические эффекты метформина у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Diabet Med 2001; 18 : 578–583.
CAS Google ученый
Cristello F, Cela V, Artini PG, Genazzani AR.Терапевтические стратегии индукции овуляции у бесплодных женщин с синдромом поликистозных яичников. Гинекол Эндокринол 2005; 21 : 340–352.
CAS Google ученый
Хогер К.М., Кочман Л., Виксом Н., Крейг К., Миллер Р.К., Гузик Д.С. Рандомизированное 48-недельное плацебо-контролируемое исследование интенсивного изменения образа жизни и / или терапии метформином у женщин с избыточным весом и синдромом поликистозных яичников: пилотное исследование. Fertil Steril 2004; 82 : 421–429.
CAS Google ученый
Harborne LR, Sattar N, Norman JE, Fleming R. Метформин и похудание у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников: сравнение доз. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 : 4593–4598.
CAS Google ученый
Тан Т., Гланвилл Дж., Хайден С.Дж., Уайт Д., Барт Дж. Х., Бален А. Х.Комбинированное изменение образа жизни и метформин у пациентов с ожирением и синдромом поликистозных яичников. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое исследование. Hum Reprod 2006; 21 : 80–89.
Google ученый
Могетти П., Кастелло Р., Негри К., Този Ф., Перроне Ф., Капуто М. и др. . Влияние метформина на клинические особенности, эндокринные и метаболические профили и чувствительность к инсулину при синдроме поликистозных яичников: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 6-месячное исследование с последующей открытой долгосрочной клинической оценкой. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 : 139–146.
CAS Google ученый
Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Метформин при синдроме поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ. BMJ 2003; 327 : 951–953.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Джонс К.Л., Арсланян С., Петерокова В.А., Park JS, Томлинсон MJ.Эффект метформина у педиатрических пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. Уход за диабетом 2002; 25 : 89–94.
CAS Google ученый
Gottschalk M, Danne T, Vlajnic A, Cara JF. Глимепирид по сравнению с метформином в качестве монотерапии у педиатрических пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное простое слепое сравнительное исследование. Уход за диабетом 2007; 30 : 790–794.
CAS Google ученый
Фримарк М., Берси Д.Влияние метформина на индекс массы тела и толерантность к глюкозе у тучных подростков с гиперинсулинемией натощак и семейным анамнезом диабета 2 типа. Педиатрия 2001; 107 : E55.
CAS Google ученый
Srinivasan S, Ambler GR, Baur LA, Garnett SP, Tepsa M, Yap F et al . Рандомизированное контролируемое исследование метформина при ожирении и инсулинорезистентности у детей и подростков: улучшение состава тела и инсулин натощак. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 : 2074–2080.
CAS Google ученый
Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V et al . Механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы при диабете 2 типа. Диабет 2000; 49 : 2063–2069.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Despres JP.Возможный вклад метформина в управление риском сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и диабетом 2 типа. Diabetes Metab 2003; 29 : 6S53–6S61.
CAS Google ученый
Schafers РФ. Способствует ли влияние метформина на артериальное давление улучшению клинических результатов? Diabetes Metab 2003; 29 : 6С62–6С70.
CAS Google ученый
Mather KJ, Verma S, Anderson TJ.Улучшение функции эндотелия с помощью метформина при сахарном диабете 2 типа. J Am Coll Cardiol 2001; 37 : 1344–1350.
CAS Google ученый
de Aguiar LG, Bahia LR, Villela N, Laflor C, Sicuro F, Wiernsperger N et al . Метформин улучшает реактивность эндотелиальных сосудов у родственников первой степени родства пациентов с диабетом 2 типа с метаболическим синдромом и нормальной толерантностью к глюкозе. Уход за диабетом 2006; 29 : 1083–1089.
CAS Google ученый
Диаманти-Кандаракис Э., Александраки К., Протогеру А., Пипери С., Папамикл С., Эссопос А и др. . Прием метформина улучшает функцию эндотелия у женщин с синдромом поликистозных яичников. евро J Endocrinol 2005; 152 : 749–756.
CAS Google ученый
Wiernsperger NF. Метформин: внутренние васкулопротекторные свойства. Диабет Технол Тер 2000; 2 : 259–272.
CAS Google ученый
Leverve XM, Guigas B, Detaille D, Batandier C, Koceir EA, Chauvin C и др. . Метаболизм митохондрий и диабет 2 типа: специфическая мишень метформина. Diabetes Metab 2003; 29 : 6С88–6С94.
CAS Google ученый
Grant PJ.Благоприятное влияние метформина на гемостаз и функцию сосудов у человека. Diabetes Metab 2003; 29 : 6S44–6S52.
CAS Google ученый
Beisswenger P, Ruggiero-Lopez D. Метформин угнетение процессов гликирования. Diabetes Metab 2003; 29 : 6S95–6S103.
CAS Google ученый
Scheen AJ.Клиническая эффективность акарбозы при сахарном диабете: критический обзор контролируемых исследований. Diabetes Metab 1998; 24 : 311–320.
CAS Google ученый
Несс-Абрамоф Р., Аповиан СМ. Увеличение веса, вызванное лекарствами. Наркотики сегодня (Barc) 2005; 41 : 547–555.
CAS Google ученый
Алибхай С.М., Гринвуд С, Пайетт Х.Подход к управлению непреднамеренной потерей веса у пожилых людей. CMAJ 2005; 172 : 773–780.
PubMed PubMed Central Google ученый
Джозефкутти С., Поттер Дж. Сравнение толбутамида и метформина у пожилых пациентов с диабетом. Diabet Med 1990; 7 : 510–514.
CAS Google ученый
Доннелли Л.А., Донни А.С., Хаттерсли А.Т., Моррис А.Д., Пирсон ER.Влияние ожирения на гликемический ответ на метформин или сульфонилмочевины при диабете 2 типа. Diabet Med 2006; 23 : 128–133.
CAS Google ученый
Consoli A, Gomis R, Halimi S, Home PD, Mehnert H, Strojek K et al . Начало пероральной глюкозоснижающей терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа: научно обоснованная стратегия снижения бремени поздних осложнений диабета. Diabetes Metab 2004; 30 : 509–516.
CAS Google ученый
Роль метформина у людей с избыточным весом и ожирением без диабета: систематический обзор и сетевой метаанализ
Singh GK, Siahpush M, Hiatt RA, Timsina LR (2001) Резкое увеличение распространенности ожирения и избыточной массы тела и тела индекс массы среди этнических иммигрантов и социальных слоев в США, 1976–2008 гг. J Community Health 36: 94–110
Статья Google ученый
Reinehr T, de Sousa G, Toschke AM, Andler W (2006) Долгосрочное наблюдение за факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей после вмешательства по борьбе с ожирением. Am J Clin Nutr 84: 490–496
CAS Статья Google ученый
Neuhouser ML, Aragaki AK, Prentice RL, Manson JE, Chlebowski R, Carty CL, Ochs-Balcom HM, Thomson CA, Caan BJ, Tinker LF, Urrutia RP, Knudtson J, Anderson GL (2015) Избыточный вес , ожирение и риск инвазивного рака молочной железы в постменопаузе: вторичный анализ рандомизированных клинических испытаний инициативы по охране здоровья женщин.JAMA Oncology 1: 611–621
Статья Google ученый
Lakoski SG, Cushman M, Siscovick DS, Blumenthal RS, Palmas W, Burke G, Herrington DM (2011) Взаимосвязь между воспалением, ожирением и риском гипертонии в мультиэтническом исследовании атеросклероза (MESA) . J Hum Hypertens 25:73
CAS Статья Google ученый
Mathieu P, Poirier P, Pibarot P, Lemieux I, Després JP (2009) Висцеральное ожирение: связь между воспалением, гипертонией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.Гипертония 53: 577–584
CAS Статья Google ученый
Саммербелл С.Д., Эштон В., Кэмпбелл К.Дж., Эдмундс Л., Келли С., Уотерс Э. (2003) Вмешательства для лечения ожирения у детей. Кокрановская база данных Syst Rev 3: CD001872
Google ученый
Straznicky N, Grassi G, Esler M, Lambert G, Dixon J, Lambert E, Jordan J, Schlaich M, Рабочая группа Европейского общества гипертонии по ожирению (2010) Рабочая группа Европейского общества гипертонии по антигипертензивным средствам ожирения последствия похудания: миф или реальность? J Hypertens 28: 637–643
CAS Статья Google ученый
Aucott L, Rothnie H, McIntyre L, Thapa M, Waweru C, Gray D (2009) Долгосрочная потеря веса в результате изменения образа жизни улучшает артериальное давление?: Систематический обзор. Гипертония 54: 756–762
CAS Статья Google ученый
Маркович-Пясецка М., Сикора Дж., Шидловска А., Скупень А., Микичук-Оласик Е., Хуттунен К.М. (2017) Метформин – будущая терапия нейродегенеративных заболеваний. Pharm Res 34: 2614–2627
CAS Статья Google ученый
Jin HE, Hong SS, Choi MK, Maeng HJ, Kim DD, Chung SJ, Shim CK (2009) Снижение антидиабетического эффекта метформина и подавление печеночного Oct1 у крыс с холестазом, индуцированным этинилэстрадиолом. Pharm Res 26: 549–559
CAS Статья Google ученый
Zordoky BN, Bark D, Soltys CL, Sung MM, Dyck JR (2014) Антипролиферативный эффект метформина на трижды отрицательные клетки рака молочной железы MDA-MB-231 в значительной степени зависит от концентрации глюкозы: последствия для лечения и профилактики рака.Biochim Biophys Acta Gen Subj 1840: 1943–1957
CAS Статья Google ученый
августа GP, Caprio S, Fennoy I, Freemark M, Kaufman FR, Lustig RH, Silverstein JH, Speiser PW, Styne DM, Montori VM (2008) Профилактика и лечение детского ожирения: клиническая практика эндокринного общества рекомендации, основанные на мнении экспертов. J Clin Endocrinol Metab 93: 4576–4599
CAS Статья Google ученый
Кирпичников Д., Макфарлейн С.И., Сауэрс Дж. Р. (2002) Метформин: обновленная информация. Ann Intern Med 137: 25–33
CAS Статья Google ученый
Caprio S (2008) Лечение нарушения толерантности к глюкозе в детстве. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 4: 320–321
Статья Google ученый
Hearnshaw C, Matyka K (2010) Управление детским ожирением: когда изменения образа жизни недостаточно.Диабет, ожирение, метаболизм 12: 947–957
CAS Статья Google ученый
Salanti G (2012) Непрямое и смешанное сравнение лечения, сетевой или множественный метаанализ лечения: много названий, много преимуществ, много проблем для инструмента синтеза доказательств следующего поколения. Res Synth Methods 3: 80–97
Статья Google ученый
Levri KM, Slaymaker E, Last A, Yeh J, Ference J, D’Amico F, Wilson SA (2005) Метформин как лечение избыточного веса и ожирения взрослых: систематический обзор.Ann Fam Med 3: 457–461
Статья Google ученый
Park MH, Kinra S, Ward KJ, White B, Viner RM (2009) Метформин от ожирения у детей и подростков: систематический обзор. Уход за диабетом 32: 1743–1745
CAS Статья Google ученый
Björkhem-Bergman L, Asplund AB, Lindh JD (2011) Метформин для снижения веса у недиабетических пациентов, принимающих антипсихотические препараты: систематический обзор и метаанализ.J Psychopharmacol 25: 299–305
Статья Google ученый
McDonagh MS, Selph S, Ozpinar A, Foley C (2014) Систематический обзор преимуществ и рисков метформина при лечении ожирения у детей в возрасте 18 лет и младше. JAMA Pediatr 168: 178–184
Статья Google ученый
Bouza C, López-Cuadrado T, Gutierrez-Torres LF, Amate J (2012) Эффективность и безопасность метформина для лечения избыточного веса и ожирения у подростков: обновленный систематический обзор и метаанализ.Факты об Obes 5: 753–765
CAS Статья Google ученый
PROSPERO, Центр обзоров и распространения (2009 г.) Систематические обзоры: руководство CRD по проведению обзоров в сфере здравоохранения (Интернет). Йоркский университет, Йорк. (http://www.cdr.york.ac.uk/prospero)
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Prisma Group (2009) Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов : заявление ПРИЗМЫ.PLoS Med 6: e1000097
Артикул Google ученый
Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, Chaimani A, Schmid CH, Cameron C, Ioannidis JP, Straus S, Thorlund K, Jansen JP, Mulrow C, Catalá-López F, Gøtzsche PC, Dickersin K, Boutron I, Altman DG, Moher D (2015) Заявление о расширении PRISMA для составления отчетов о систематических обзорах, включающих сетевые мета-анализы медицинских вмешательств: контрольный список и пояснения. Ann Intern Med 162: 777–784
Статья Google ученый
Хиггинс Дж. П., Грин С. (2011) Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств, том 4. Wiley, Hoboken
Google ученый
Maher CG, Sherrington C, Herbert RD, Moseley AM, Elkins M (2003) Надежность шкалы PEDro для оценки качества рандомизированных контролируемых испытаний. Phys Ther 8: 3713–3721
Google ученый
Dias S, Welton NJ, Sutton AJ, Caldwell DM, Lu G, Ades AE (2013) Синтез доказательств для принятия решений 4: несогласованность в сетях доказательств, основанных на рандомизированных контролируемых испытаниях.Med Decis Mak 33: 641–656
Статья Google ученый
Миллс Э. Дж., Торлунд К., Иоаннидис Дж. П. (2013) Демистификация пробных сетей и сетевой метаанализ. BMJ 346: f2914
Артикул Google ученый
Хиггинс Дж. П., Томпсон С. Г., Дикс Дж. Дж., Альтман Д. Г. (2003) Измерение несогласованности в метаанализах. BMJ 327: 557
Статья Google ученый
Хиггинс Дж. П., Грин С. (2011) Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств, версия 5.1. 0. Кокрановское сотрудничество, 5
Salanti G, Higgins JP, Ades AE, Ioannidis JP (2008) Оценка сетей рандомизированных исследований. Stat Methods Med Res 17: 279–301
Статья Google ученый
Lu G, Ades AE (2004) Комбинация прямых и косвенных доказательств в сравнении смешанного лечения.Stat Med 23: 3105–3124
CAS Статья Google ученый
Чаймани А., Хиггинс Дж. П., Мавридис Д., Спиридонос П., Саланти Г. (2013) Графические инструменты для сетевого мета-анализа в STATA. PLoS One 8: e76654
CAS Статья Google ученый
Salanti G, Ades AE, Ioannidis JP (2011) Графические методы и числовые сводки для представления результатов метаанализа множественных обработок: обзор и учебное пособие.J Clin Epidemiol 64: 163–171
Статья Google ученый
Feng F, Zhang Y, Hou J, Cai J, Jiang Q, Li X, Zhao Q, Li BA (2018) Может ли музыка улучшить качество сна у взрослых с первичной бессонницей? Систематический обзор и сетевой метаанализ. Int J Nurs Stud 77: 189–196
Статья Google ученый
Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Vist GE, Falck-Ytter Y, Meerpohl J, Norris S, Guyatt GH (2011) Рекомендации по оценке: 3.Оценка качества доказательств. J Clin Epidemiol 64: 401–406
Статья Google ученый
Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ (2008) УРОВЕНЬ: формирующийся консенсус по оценке качества доказательств и силы рекомендаций. BMJ 336: 924–926
Статья Google ученый
Evia-Viscarra ML, Rodea-Montero ER, Apolinar-Jiménez E, Munoz-Noriega N, García-Morales LM, Leaños-Pérez C, Figueroa-Barrón M, Sánchez-Fierroscís, Reyes (2012) Влияние метформина на медиаторы воспаления у тучных подростков с инсулинорезистентностью: контролируемое рандомизированное клиническое исследование.J Pediatr Endocrinol Metab 25: 41–49
CAS Статья Google ученый
Gómez-Díaz RA, Talavera JO, Pool EC, Ortiz-Navarrete FV, Solórzano-Santos F, Mondragón-González R, Valladares-Salgado A, Cruz M, Aguilar-Salinas CA, Wacher NH (2012) Метформин снижает концентрацию резистина в плазме у педиатрических пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе: плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование. Metab Clin Exp 61: 1247–1255
Артикул Google ученый
Кендалл Д., Вейл А., Амин Р., Барретт Т., Димитри П., Ивисон Ф, Кибиридж М., Мэтью В., Матыка К., Макговерн А., Стирлинг Н., Тетлоу Л., Уэльс Дж., Райт Н., Клейтон П., Стирлинг Н. (2013 г. ) Метформин у детей и подростков с ожирением: исследование MOCA. J Clin Endocrinol Metab 98: 322–329
CAS Статья Google ученый
Mauras N, DelGiorno C, Hossain J, Bird K, Killen K, Merinbaum D, Weltman A, Damaso L, Balagopal P (2012) Использование метформина у детей с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе – влияние на сердечно-сосудистые маркеры и внутрипеченочный жир.J Pediatr Endocrinol Metab 25: 33–40
CAS Статья Google ученый
Rynders C, Weltman A, DelGiorno C, Balagopal P, Damaso L, Killen K, Mauras N (2012) Вмешательство в образ жизни улучшает физическую форму независимо от метформина у подростков с ожирением. Медико-научное спортивное упражнение 44: 786
CAS Статья Google ученый
Яновски Дж., Кракофф Дж., Салаита К. Г., Макдаффи Дж. Р., Козлоски М., Себринг Н. Г., Рейнольдс Дж. К., Брэди С. М., Калис К. А. (2011) Влияние метформина на массу тела и состав тела у тучных инсулинорезистентных детей : рандомизированное клиническое исследование.Диабет 60: 477–485
CAS Статья Google ученый
Rezvanian H, Hashemipour M, Kelishadi R, Tavakoli N, Poursafa PA (2010) Рандомизированное, тройное замаскированное, плацебо-контролируемое клиническое испытание для контроля детского ожирения. World J Pediatr 6: 317–322
CAS Статья Google ученый
Wiegand S, l’Allemand D, Hübel H, Krude H, Bürmann M, Martus P, Grüters A, Holl RW (2010) Метформин и плацебо-терапия улучшают контроль веса и инсулин натощак при инсулинорезистентном ожирении. подростки: проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование.Eur J Endocrinol 163: 585–592
CAS Статья Google ученый
Wilson DM, Abrams SH, Aye T., Lee PD, Lenders C, Lustig RH, Osganian SV, Feldman HA (2010) Лечение подросткового ожирения метформином с расширенным высвобождением метформина: 48-недельное рандомизированное двойное слепое исследование плацебо-контролируемое испытание с периодом наблюдения 48 недель. Arch Pediatr Adolesc Med 164: 116–123
Статья Google ученый
Clarson CL, Mahmud FH, Baker JE, Clark HE, Mckay WM, Schauteet VD, Hill DJ (2009) Метформин в сочетании со структурированным изменением образа жизни улучшил индекс массы тела у тучных подростков, но не улучшил резистентность к инсулину. Эндокринная 36: 141–146
CAS Статья Google ученый
Атабек М.Э., Пиргон О. (2008) Использование метформина у тучных подростков с гиперинсулинемией: 6-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование.J Pediatr Endocrinol Metab 21: 339–348
CAS PubMed Google ученый
Burgert TS, Duran EJ, Goldberg-Gell R, Dziura J, Yeckel CW, Katz S, Tamborlane WV, Caprio S (2008) Краткосрочные метаболические и сердечно-сосудистые эффекты метформина у подростков с выраженным ожирением и нормальным уровнем глюкозы толерантность. Детский диабет 9: 567–576
CAS Статья Google ученый
Love-Osborne K, Sheeder J, Zeitler P (2008) Добавление метформина к программе изменения образа жизни у подростков с инсулинорезистентностью. J Pediatr 152: 817–822
CAS Статья Google ученый
Freemark M, Bursey D (2001) Влияние метформина на индекс массы тела и толерантность к глюкозе у тучных подростков с гиперинсулинемией натощак и семейным анамнезом диабета 2 типа. Педиатрия 107: e55
CAS Статья Google ученый
Kay JP, Alemzadeh R, Langley G, D’angelo L, Smith P, Holshouser S (2001) Благоприятные эффекты метформина у подростков с нормогликемическим патологическим ожирением. Metab Clin Exp 50: 1457–1461
CAS Статья Google ученый
Уорсли Р., Джейн Ф., Робинсон П.Дж., Белл Р.Дж., Дэвис С.Р. (2015) Метформин для женщин с избыточным весом в среднем возрасте: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Климактерический 18: 270–277
CAS Статья Google ученый
Kim C, Randolph JF, Golden SH, Labrie F, Kong S, Nan B, Barrett-Connor E (2015) Потеря веса снижает фолликулостимулирующий гормон у женщин с избыточным весом в постменопаузе. Ожирение 23: 228–233
CAS Статья Google ученый
Picarelli A, Di Tola M, Tabacco F, Marino M, Borghini R, D’Amico T, Lubrano C, Gargiulo P (2013) Повышение эффективности лечения ожирения с помощью отвлекающего мини-обеда: новый подход к старой проблеме.Гормоны 12: 101–110
Статья Google ученый
He H, Zhao Z, Chen J, Ni Y, Zhong J, Yan Z, Li Y, Liu D, Pletcher MJ, Zhu Z (2012) Лечение гипертензии, связанной с ожирением, на основе метформина: рандомизированное , двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Hypertens 30: 1430–1439
CAS Статья Google ученый
Лим С.С., Норман Р.Дж., Клифтон П.М., Ноукс М. (2011) Влияние комплексного вмешательства в образ жизни или метформина на ожирение у молодых женщин.Nutr Metab Cardiovasc Dis 21: 261–268
CAS PubMed Google ученый
Акерманн Р.Т., Эдельштейн С.Л., Нараян К.М., Чжан П., Энгельгау М.М., Герман У.Х., Марреро Д.Г. (2009) Изменения в коммунальных услугах состояния здоровья с изменениями массы тела в программе профилактики диабета. Ожирение 17: 2176–2181
Статья Google ученый
Guimarães C, Pereira LR, Iucif Júnior N, Cesarino EJ, de Almeida CA, Carvalho DD, Queiroz RH (2006) Переносимость и эффективность флуоксетина, метформина и сибутрамина в снижении антропометрических и метаболических параметров у пациентов с ожирением.Arq Bras Endocrinol Metabol 50: 1020–1025
Артикул Google ученый
Джеймс А.П., Уоттс Г.Ф., Мамо JCL (2005) Влияние метформина и розиглитазона на постпрандиальный липидный метаболизм у тучных инсулинорезистентных субъектов. Диабет, ожирение, метаболизм 7: 381–389
CAS Статья Google ученый
Родригес-Моктесума Дж. Р., Роблес-Лопес Дж., Лопес-Кармона Дж. М., Гутьеррес-Росас М. Дж. (2005) Влияние метформина на состав тела у субъектов с факторами риска диабета 2 типа.Диабет, ожирение, метаболизм 7: 189–192
Статья Google ученый
Stakos DA, Schuster DP, Sparks EA, Wooley CF, Osei K, Boudoulas H (2005) Долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты пероральных противодиабетических средств у недиабетических пациентов с инсулинорезистентностью: двойное слепое, проспективное, рандомизированное исследование . Сердце 91: 589–594
CAS Статья Google ученый
Rodríguez Y, Giri M, Feyen E, Christophe AB (2004) Эффект метформина vs.лечение плацебо жирных кислот сыворотки у лиц, не страдающих диабетом и ожирением, инсулинорезистентных. Простагландины Leukot Essent Fat Acids 71: 391–397
Статья Google ученый
Kantola I, Rouru J, Malminiemi K, Arkkila P, Korhonen K, Rantanen S, Huupponen R (2002) Эффект метформина на кровяное давление. Клиническое исследование лекарственных средств 22: 347–354
CAS Статья Google ученый
Lehtovirta M, Forsen B, Gullström M, Häggblom M, Eriksson JG, Taskinen MR, Groop L (2001) Метаболические эффекты метформина у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Diabet Med 18: 578–583
CAS Статья Google ученый
Charles MA, Eschwège E, Grandmottet P, Isnard F, Cohen JM, Bensoussan JL, Berche H, Chapiro O, André P, Vague P, Juhan-Vague I, Bard JM, Juhan-Vague I (2000 г. ) Лечение метформином мужчин, не страдающих диабетом, с гипертонией, гипертриглицеридемией и центральным распределением жира: BIGPRO 1.2 проба. Diabetes Metab Res Ред. 16: 2–7
CAS Статья Google ученый
Li CL, Pan CY, Lu JM, Zhu Y, Wang JH, Deng XX, Xia FC, Wang HZ, Wang HY (1999) Влияние метформина на пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Diabet Med 16: 477–481
Статья Google ученый
Morel Y, Golay A, Perneger T, Lehmann T, Vadas L, Pasik C, Reaven GM (1999) Лечение метформином приводит к увеличению базального, но не инсулино-стимулированного, удаления глюкозы у пациентов с ожирением с нарушенной толерантности к глюкозе.Diabet Med 16: 650–655
CAS Статья Google ученый
Paolisso G, Amato L, Eccellente R et al (1998) Влияние метформина на потребление пищи у пациентов с ожирением. Eur J Clin Investig 28 (6): 441–446
CAS Статья Google ученый
Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, Bard JM, André P, Isnard F, Cohen JM, Grandmottet P, Vague P, Safar ME, Eschwège E (1996) Влияние метформина на метаболизм аномалии, связанные с распределением жира в верхней части тела.Исследовательская группа BIGPRO. Уход за диабетом 19: 920–926
CAS Статья Google ученый
Pariente A, Mansiaux Y, Jarné A et al (2017) Влияние регулятивной отмены пиоглитазона на использование противодиабетических препаратов и здоровье пациентов с диабетом [J]. Eur J Clin Pharmacol 73 (12): 1655–1663
CAS Статья Google ученый
Nadeau KJ, Ehlers LB, Zeitler PS, Love-Osborne K (2009) Лечение неалкогольной жировой болезни печени метформином по сравнению с изменением образа жизни у инсулинорезистентных подростков.Детский диабет 10: 5–13
CAS Статья Google ученый
Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, Subbiah MTR, Weber K, Illig E, Streicher P, Sieve-Smith L, Tracy TM, Lang JE, McCullough P (2001) Метформин снижает вес, центростремительное ожирение, инсулин, лептин и холестерин липопротеинов низкой плотности у субъектов, не страдающих диабетом и патологическим ожирением, с индексом массы тела более 30. Metab Clin Exp 50: 856–861
CAS Статья Google ученый
Lord J, Wilkin T (2004) Метформин при синдроме поликистозных яичников. Curr Opin Obstet Gynecol 16: 481–486
Статья Google ученый
Mannucci E, Ognibene A, Cremasco F, Bardini G, Mencucci A, Pierazzuoli E, Ciani S, Messeri G, Rotella CM (2001) Эффект метформина на глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и уровни лептина у лиц с ожирением, не страдающих диабетом. Уход за диабетом 24: 489–494
CAS Статья Google ученый
Srinivasan S, Ambler GR, Baur LA, Garnett SP, Tepsa M, Yap F, Ward GM, Cowell CT (2006) Рандомизированное контролируемое испытание метформина при ожирении и инсулинорезистентности у детей и подростков: улучшение состава тела и инсулина натощак . J Clin Endocrinol Metab 91: 2074–2080
CAS Статья Google ученый
Desilets AR, Dhakal-Karki S, Dunican KC (2008) Роль метформина для контроля веса у пациентов без диабета 2 типа.Энн Фармакотер 42: 817–826
CAS Статья Google ученый
Пирсон Л., Дукетис Дж., Силиска Д., Фицпатрик-Льюис Д., Али М.Ю., Райна П. (2014) Лечение избыточного веса и ожирения у взрослого населения: систематический обзор и метаанализ. CMAJ Open 2: E306
Статья Google ученый
Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, Vicennati V, Gagliardi L, Colitta D, Fiorini S, Cognigni GE, Filicori M, Morselli-Labate AM (2000) Эффект длительного лечения метформином, добавленным к гипокалорийная диета в отношении состава тела, распределения жира, уровней андрогенов и инсулина у женщин с абдоминальным ожирением с синдромом поликистозных яичников и без него.J Clin Endocrinol Metab 85: 2767–2774
CAS Статья Google ученый
Jarskog LF, Hamer RM, Catellier DJ, Stewart DD, LaVange L, Ray N, Golden LH, Lieberman JA, Stroup TS, Investigators METS (2013) Метформин для снижения веса и контроля метаболизма у амбулаторных пациентов с избыточной массой тела и шизофренией и шизоаффективное расстройство. Am J Psychiatr 170: 1032–1040
Статья Google ученый
Ji L, Zinman B, Patel S, Ji J, Bailes Z, Thiemann S, Seck T (2015) Эффективность и безопасность линаглиптина, вводимого совместно с низкими дозами метформина один раз в день по сравнению с высокими дозами метформина два раза в день при лечении – Naïve пациенты с диабетом 2 типа: двойное слепое рандомизированное исследование. Adv Ther 32: 201–215
CAS Статья Google ученый
Эффективность и безопасность метформина при ожирении: систематический обзор
Abstract
КОНТЕКСТ: Эффективность и безопасность метформина при ожирении у детей и подростков остается неясной.
ЦЕЛЬ: Оценить эффективность и безопасность метформина посредством систематического обзора.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ: Источники данных, включая PubMed, Embase, Кокрановскую библиотеку, Scopus и ClincalTrials.gov (с начала по ноябрь 2019 г.).
ВЫБОР ИССЛЕДОВАНИЙ: Мы выбрали рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), в которых исследователи оценивали эффективность и безопасность метформина при изменении образа жизни по сравнению с плацебо при изменении образа жизни у детей и подростков с ожирением.
ИЗВЛЕЧЕНИЕ ДАННЫХ: Два исследователя независимо извлекли данные и оценили качество. Основными исходами были средние изменения ИМТ по сравнению с исходным уровнем, ИМТ z баллов, оценка инсулинорезистентности на гомеостатической модели и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.
РЕЗУЛЬТАТЫ: Было включено 24 РКИ (1623 пациента; диапазон: от 16 до 151). Возраст пациентов составлял от 4 до 19 лет, период наблюдения – от 2 месяцев до 2 лет. Метформин привел к умеренному снижению ИМТ (диапазон средних значений: -2.От 70 до 1,30 против -1,12 до 1,90), ИМТ z баллов (диапазон средних значений: от -0,37 до -0,03 против -0,22 до 0,15) и оценки гомеостатической модели инсулинорезистентности (диапазон средних значений: от -3,74 до 1,00 против -1,40 до 2,66). Метформин приводил к более высокой частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (диапазон: от 2% до 74% против 0% до 42%).
ОГРАНИЧЕНИЯ: Доступные доказательства разного качества с высокой гетерогенностью между испытаниями, что позволяет предположить некоторую неопределенность в преимуществах метформина в этой популяции.
ВЫВОДЫ: В этом систематическом обзоре РКИ мы предполагаем, что метформин оказывает умеренное, но благоприятное влияние на вес и инсулинорезистентность и приемлемый профиль безопасности среди детей и подростков с ожирением.
Метформин от ожирения у детей и подростков: систематический обзор
Аннотация
ЦЕЛЬ Обобщить эффективность метформина в снижении ИМТ и кардиометаболического риска у детей с ожирением и подростков без диабета.
Дизайн и методы исследования Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Были включены двойные слепые РКИ продолжительностью ≥6 месяцев с участием лиц с ожирением в возрасте ≤19 лет без диабета. Наши основные результаты, представляющие интерес, включают изменения ИМТ и показатели чувствительности к инсулину.
РЕЗУЛЬТАТЫ Пять испытаний соответствовали критериям включения ( n = 320 человек). По сравнению с плацебо метформин снизил ИМТ на 1.42 кг / м 2 2 (95% ДИ 0,83–2,02) и оценка модели гомеостаза инсулинорезистентности (HOMA-IR) на 2,01 (95% ДИ 0,75–3,26).
ВЫВОДЫ Метформин оказался умеренно эффективным для снижения ИМТ и инсулинорезистентности у детей и подростков с гиперинсулинемическим ожирением в краткосрочной перспективе. Необходимы более масштабные и долгосрочные исследования в различных группах населения, чтобы установить его роль в лечении детей с избыточным весом.
Метформин снижает прибавку в весе, гиперинсулинемию и гипергликемию у взрослых с диабетом 2 типа (1,2) и снижает прогрессирование от нарушения толерантности к глюкозе до диабета у людей без диабета (3).Эти преимущества привели к увеличению использования метформина у детей с ожирением и гиперинсулинемией. Тем не менее, ожирение не является официальным показанием для метформина в Великобритании или США, и его использование происходит быстрее, чем доказывается его польза. Мы провели систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих эффективность метформина в снижении ИМТ и кардиометаболического риска у детей с ожирением без диабета.
ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Мы провели поиск Ovid в MEDLINE, EMBASE, Кокрановском реестре контролируемых исследований, мета-реестре контролируемых исследований и ключевых журналах, опубликованных до декабря 2008 г. (таблицы 1 и 2 в онлайн-приложении доступны по адресу http: // care.diajournals.org/cgi/content/full/dc09-0258/DC1). Мы включили двойные слепые РКИ продолжительностью ≥6 месяцев с участием субъектов с ожирением в возрасте ≤19 лет без диабета и без вторичных или синдромальных причин ожирения. Основными интересующими результатами были ИМТ (вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах) и показатели чувствительности к инсулину. Вторичные исходы включали массу жира, артериальное давление, липиды натощак и побочные эффекты.
В тех случаях, когда в трех или более исследованиях сообщалось об общем результате, эффект лечения изучали с помощью метаанализа (статистическое программное обеспечение Stata 10.1; StataCorp, College Station, TX), объединяя данные по окончании периода наблюдения для завершивших испытания. Была выбрана модель со случайными эффектами. Анализ чувствительности проводился с использованием моделей фиксированных эффектов и доз метформина (1000 против 2000 мг), возраста участников (12-19 против <12 лет), совместного вмешательства (метформин против метформина + совместное вмешательство), исходный ИМТ (средний ≥35 по сравнению с <35 кг / м 2 ), и исключая одно исследование, в котором сообщалось о более сильных эффектах лечения, чем в других исследованиях (4).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пять исследований, опубликованных в период с 2001 по 2008 год, соответствовали критериям включения (4–8). Это включало одно перекрестное испытание (5).
Три исследования были проведены в США (6–8) и по одному в Австралии (5) и Турции (4). Все испытания длились 6 месяцев с дозами метформина от 1000 до 2000 мг / день. В трех исследованиях использовались совместные вмешательства, связанные с образом жизни, в обеих группах исследования (4,7,8). Два исследования включали подростков (возраст 12–19 лет) (6,7), одно – детей младшего возраста (возраст 6–12 лет) (6), а другие – 9–18 лет.В исследованиях, проведенных в США и Австралии, большая часть участников (45–90%) были выходцами из этнической группы с высокой распространенностью метаболического синдрома (афроамериканцы, латиноамериканцы или азиаты). У всех участников была гиперинсулинемия или инсулинорезистентность. Размер выборки варьировался от 28 до 120 участников при рандомизации; Всего было 365 участников и 320 завершивших испытания. Средние показатели выбытия были 11% в группах метформина и 16% в группах плацебо.
В объединенном анализе метформин снизил ИМТ в среднем на 1.42 кг / м 2 (95% ДИ 0,83–2,02) по сравнению с плацебо (I 2 = 56,2%; n = 342) (рис. 1). Анализ чувствительности не выявил заметных различий по возрасту, дозе или исходному ИМТ. Когда результат выброса был исключен, метформин снизил ИМТ на 1,15 кг / м 2 (0,73–1,57, I 2 = 0%). Снижение инсулина натощак было больше в группах метформина, чем в группах плацебо, в трех исследованиях, но доказательства лечебного эффекта были слабыми (-5,30 мкЕд / мл [95% ДИ -11,96: 1.36], I 2 = 78,7%; n = 257) (4–7). Суммарное влияние метформина на оценку инсулинорезистентности модели гомеостаза (HOMA-IR) составило -2,01 (95% ДИ -3,26 до -0,75, I 2 = 49,5%; n = 234) (4,6,8 ) и −1,28 (от −2,55 до −0,21, I 2 = 0%), если турецкое исследование было исключено.
Рисунок 1Лесной участок, на котором сравнивается изменение ИМТ (кг / м 2 ) в группах метформина и плацебо.
Объединенное среднее влияние метформина на общий холестерин было -0.19 ммоль / л (95% ДИ от -0,38 до -0,01, I 2 = 0%; n = 234) (4,6,7). Анализы не предоставили убедительных доказательств влияния лечения на глюкозу натощак, холестерин ЛПВП, уровни триглицеридов или артериальное давление. Данных, чтобы прокомментировать результаты по жировым отложениям, было недостаточно. Проблемы с желудочно-кишечным трактом были наиболее частым побочным эффектом (в 20–30%) и чаще встречались в группе метформина, чем в группах плацебо (разница рисков 10–14%) (6,7). Только один участник сообщил о желудочно-кишечных проблемах как о причине прекращения участия в исследовании (7).
ВЫВОДЫ
Наш метаанализ подтверждает положительное влияние метформина на исходы ожирения у детей и подростков с гиперинсулинемией. Лечение в течение 6 месяцев может быть эффективным в снижении ИМТ на 1,42 кг / м 2 (эквивалентно 0,4 SD, основанное на SD для ИМТ у подростков из Великобритании и США) и по шкале HOMA-IR на 2,01 (∼0,6 SD) (9) . Использование метформина также было связано с небольшим снижением уровня общего холестерина (∼0,26 SD) (10), но это нескорректированные показатели, и невозможно определить, являются ли эффекты вторичными по отношению к снижению ИМТ и HOMA-IR или могут быть отнесены на счет к другим факторам.Насколько нам известно, влияние метформина на ИМТ у детей с ожирением без диабета было синтезировано только в одном опубликованном обзоре, основанном на трех исследованиях (11), которые не выявили никакого эффекта лечения через 6 месяцев (-0,17 кг / м 2 [95 % ДИ от -0,62 до -0,28]).
Метформин может быть не таким эффективным, как поведенческие вмешательства в снижении ИМТ: метаанализ поведенческих вмешательств у тучных подростков показал эффект -3,04 кг / м. 2 (95% ДИ от -3,14 до -2,94) через 6 месяцев, который сохранялся через 12 месяцев наблюдения (12).По сравнению с лекарствами, лицензированными для лечения ожирения, метформин имеет умеренный эффект: метаанализ РКИ показал эффект орлистата -0,76 кг / м 2 (от -1,07 до -0,44) и эффект сибутрамина -1,66 кг / м 2. 2 (от -1,89 до -1,43) через 6 месяцев (12).
Результаты этого обзора следует интерпретировать с осторожностью: исследования были краткосрочными и основывались на небольших выборках; участники были в основном из США, и большая часть была из этнических групп, которые, как известно, подвержены повышенному риску метаболических нарушений, что ограничивает возможность обобщения результатов; в исследованиях представлены нескорректированные показатели без анализа намерения лечить, что может иметь завышенные эффекты лечения.
Метформин может быть эффективным в краткосрочном снижении ИМТ и инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением и гиперинсулинемией. Чтобы установить роль метформина в терапии ожирения и кардиометаболического риска у молодых людей, необходимы более масштабные долгосрочные исследования с участием различных групп населения.
Благодарности
M.H.P. финансируется за счет стипендии Совета по экономическим и социальным исследованиям Великобритании
О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.
Данные были представлены в виде тезисов на 17-м Европейском конгрессе по ожирению (ECO 2009), Амстердам, Нидерланды, 6–9 мая 2009 г.
Мы благодарим авторов оригинальных исследований, которые предоставили дополнительные данные, которые позволили нам провести метаанализ. M.H.P. внес свой вклад в протокол, стратегию поиска, поиск литературы, выбор исследований, извлечение данных, синтез данных и написание рукописей. Р.В. и С.К. задумал обзор и внес свой вклад в протокол, отбор исследований и написание рукописи.K.J.W. внес свой вклад в протокол, стратегию поиска, извлечение данных и синтез данных. B.W. способствовал извлечению данных. Все авторы прокомментировали рукопись.
Сноски
Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы. Поэтому данная статья должна быть помечена как «реклама» в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.
- Поступила 16.02.2009.
- Принято 29 мая 2009 г.
Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена. Подробнее см. Http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/.
- © 2009 Американской диабетической ассоциации.
Эффективность метформина в отношении потери веса у недиабетических лиц с ожирением
Мы изучили 31 субъекта, не страдающего диабетом, обычно (> или = 5 лет) страдающего патологическим ожирением (средний +/- SD индекс массы тела [ИМТ] 43 +/- 8.7, медиана 43). Наша конкретная цель состояла в том, чтобы определить, будет ли метформин (2,55 г / день в течение 28 недель) уменьшать патологическое ожирение и уменьшать центростремительное ожирение; уровни липидов и липопротеинов, холестерина, инсулина и лептина; и активность ингибитора активатора плазминогена (PAI-Fx), факторы риска ишемической болезни сердца (CHD). Пациенты были проинструктированы без изменений продолжать их предварительную диету и режим упражнений. После 2 базовых визитов с интервалом в 1 неделю 27 женщин и 4 мужчин начали получать метформин 2.55 г / день, который продолжался в течение 28 недель с последующими визитами на 5, 13, 21 и 29 неделе исследования. Ежедневное потребление пищи регистрировалось пациентами в течение 7 дней перед посещениями, а затем проверялось диетологом. Были рассчитаны килокалории в день и в неделю. При каждом посещении брали кровь натощак для измерения липидного профиля, инсулина, лептина и PAI-Fx. Среднее +/- SD килокалорий, потребляемых в день, 1951 +/- 661 при входе, упало к 29 неделе до 1719 +/- 493 (P = 0,014), но не отличалось на 5, 13 и 21 неделе от этого показателя на неделе. неделя 29 (P>.2). Вес упал с 258 +/- 62 фунтов на входе до 245 +/- 54 фунтов на 29 неделе (P = 0,0001). Обхват уменьшен с 51,8 +/- 6,2 до 49,2 +/- 4,5 дюйма (P = 0,0001). Окружность талии упала с 44,0 +/- 6,4 дюйма до 41,3 +/- 5,9 (P = 0,0001). Соотношение талия / бедра упало с 0,85 +/- 0,09 до 0,84 +/- 0,09 (P = 0,04). Уровень инсулина в сыворотке крови натощак, 28 +/- 15 мкЕд / мл на начальном этапе, упал до 21 +/- 11 мкЕд / мл на 29 неделе (P = 0,0001), а уровень лептина снизился с 79 +/- 33 нг / мл до 55 +. / – 27 нг / мл (P = 0,0001). На метформине наблюдались линейные тенденции снижения веса, обхвата, окружности талии, соотношения талии и бедер, инсулина и лептина на протяжении всего периода исследования (P <.007). Холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), 126 +/- 34 мг / дл на момент начала исследования, упал до 112 +/- 43 мг / дл на 29 неделе (P = 0,001), с линейной тенденцией к снижению уровней на протяжении ( P = 0,036). По ступенчатой линейной регрессии, чем выше начальный вес, тем больше снижение веса при терапии метформином (частичный R (2) = 31%, P = 0,001). Чем больше снижение потребляемых килокалорий в день, тем больше снижение веса при терапии метформином (частичный R (2) = 15%, P = 0,011). Чем выше соотношение талии и бедер при входе, тем больше его снижение на терапии метформином (частичный R (2) = 11%, P =.004). Чем выше уровень лептина в сыворотке крови, тем больше его снижение при терапии метформином (частичный R (2) = 29%, P = 0,002). Чем больше снижение инсулина на метформине, тем больше снижение лептина (частичный R (2) = 8%, P = 0,03). Чем выше вход PAI-Fx, тем больше снижение PAI-Fx на метформине (частичный R (2) = 43%, P = 0,0001). Метформин безопасно и эффективно снижает факторы риска ИБС (вес, инсулин натощак, лептин, холестерин ЛПНП, центростремительное ожирение) у субъектов с болезненным ожирением и недиабетом с ИМТ> 30, вероятно, благодаря его инсулино-сенсибилизирующему действию.
Метформин для лечения ожирения у детей с инсулинорезистентностью – Просмотр полного текста
В этом исследовании будет изучена безопасность и эффективность лекарственного препарата метформин, который помогает детям с избыточным весом контролировать потребление пищи, вес, инсулин, холестерин и триглицериды (жир в крови) уровни. Ожирение и высокий уровень инсулина могут привести к высокому кровяному давлению, диабету, высокому уровню холестерина и триглицеридов и сердечным заболеваниям. Метформин, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения взрослых с сахарным диабетом 2 типа, помогает снизить уровень инсулина и может контролировать прибавку в весе у взрослых.
Дети от 6 до 11 лет с избыточной массой тела, которые в целом имеют хорошее здоровье, могут участвовать в этом исследовании. Дети будут изучаться в Национальном институте здоровья в Бетесде, штат Мэриленд. Кандидаты будут иметь медицинский анамнез, медицинский осмотр и анализ крови натощак, а также предоставят 7-дневный отчет о приеме пищи в рамках процесса скрининга. Участники будут случайным образом распределены для приема метформина или плацебо (таблетки, похожие на таблетки без активного лекарства) два раза в день в течение шести месяцев.По истечении 6 месяцев обучения всем детям будет предложена возможность принимать метформин еще в течение 6 месяцев.
Участники будут госпитализированы на 2-3 дня для следующих процедур: анамнез и физикальное обследование; анализ крови натощак; несколько сборов мочи; Рентгеновские исследования для определения костного возраста и количества жировых отложений и мышц; магнитно-резонансная томография (МРТ) для измерения жировых отложений; «Клэмп-исследование гипергликемии» для оценки инсулинорезистентности; тестирование приема пищи; консультация по питанию; скорость метаболизма в состоянии покоя; и тест на «воду с двойной меткой».
Для исследования гипергликемического зажима катетер (тонкая гибкая трубка) вводится в вену на каждой руке. Через одну пробирку вводят раствор сахара, а через другую каждые 5 минут отбирают образцы крови для измерения инсулина. Для тестирования приема пищи ребенка спрашивают о его или ее уровне голода, затем ему дают различную пищу, которую он может выбрать, а затем снова спрашивают с различными интервалами как во время, так и после окончания еды о его или ее уровне голода. Исследование воды с двойной маркировкой предполагает употребление «тяжелой воды» (воды, обогащенной особыми видами водорода и кислорода).Образцы мочи собирают через 2, 3 и 4 часа после употребления воды. Ребенок также выпивает специальный молочный коктейль, называемый скандишейком, и повторяет исследование калорийности и голода. (Два исследования потребления пищи проводятся в разные дни.) Через неделю после теста с тяжелой водой собираются дополнительные пробы мочи через неделю.
После прохождения тестов ребенок начнет лечение метформином или плацебо, а также ежедневную таблетку витаминов. Раз в месяц за участниками будут наблюдать краткий анамнез и медицинский осмотр, включая анализ крови.Через 6 месяцев все тесты, описанные выше, будут повторены. Всем детям, завершившим второй раунд тестов – как тем, кто принимал метформин, так и тем, кто принимал плацебо, будет предложен метформин в течение дополнительных 6 месяцев, и их будут осматривать один раз в месяц для последующего наблюдения. Родителям не сообщат, какие дети получали метформин, а какие плацебо, пока все дети в исследовании не завершат первые 6 месяцев исследования.
Распространенность избыточного веса и ожирения среди детей и подростков в Соединенных Штатах удвоилась за последние 20 лет.Ожирение тесно связано с развитием инсулинорезистентности и других медиаторов неблагоприятного сердечно-сосудистого риска, таких как гипертония и дислипидемия. Эти факторы риска, связанные с ожирением, часто впервые появляются в детстве. Поскольку дети с ожирением, как правило, становятся взрослыми с ожирением, такие дети подвергаются повышенному риску сохранения этих аномалий во взрослом возрасте и раннего возникновения заболеваемости и смертности, связанных с ожирением. Инсулинорезистентность, связанная с ожирением, также в значительной степени ответственна за недавно задокументированный рост заболеваемости диабетом 2 типа среди молодежи.На сегодняшний день нет одобренной FDA фармакотерапии для детей с ожирением и инсулинорезистентностью. Метформин – это лекарство, одобренное для использования у взрослых с диабетом 2 типа, которое уникально тем, что способствует снижению веса и улучшает симптомы синдрома инсулинорезистентности. Предварительные исследования показывают, что метформин может способствовать снижению веса у детей с ожирением, не страдающих диабетом. Однако механизм потери веса, вызванной метформином, не выяснен. Мы предлагаем оценить безопасность, переносимость, эффективность и механизм снижения веса, вызванного метформином, у детей с ожирением и гиперинсулинемией в возрасте от 6 до 12 лет.99 лет. Мы проведем шестимесячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование метформина. Все участники исследования получат консультации по питанию и рекомендации по правильному питанию. Мы изучим влияние метформина на вес, прием пищи, расход энергии, чувствительность к инсулину и липиды. В конце шестимесячного плацебо-контролируемого исследования всем субъектам будет предложен метформин в открытой фазе в течение дополнительных шести месяцев.
Влияние метформина на эндокринно-метаболические параметры, висцеральное ожирение и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей с ожирением и маркеры риска метаболического синдрома: пилотное исследование
Аннотация
Фон
Лечение метформином (1000–2000 мг / день) в течение 6 месяцев у детей полового созревания и / или подростков с ожирением и гиперинсулинизмом связано со снижением индекса массы тела (ИМТ) и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR).Мы стремились выяснить, нормализует ли длительное лечение (24 месяца) более низкими дозами метформина (850 мг / день) эндокринно-метаболические нарушения, улучшает состав тела и уменьшает толщину интима-медиа сонной артерии (cIMT) в предпуберальном периоде. и дети раннего полового созревания с ожирением.
Методы
Пилотное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено на 18 детях препуберального и раннего полового созревания (стадия Таннера I-II) с ожирением и маркерами риска метаболического синдрома.Пациенты были случайным образом распределены (1: 1) для приема метформина (850 мг / день) или плацебо в течение 24 месяцев. Клинические, биохимические (инсулин, липиды, лептин и высокочувствительный С-реактивный белок [hsCRP]) и параметры визуализации (состав тела [двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия и магнитно-резонансная томография]), а также cIMT (ультразвуковое исследование) оценивались на исходном уровне и через 6, 12 и 24 месяца.
Результаты
12-месячное лечение имеет тенденцию вызывать снижение показателей стандартного отклонения веса (SDS), BMI-SDS, лептина, соотношения лептина и высокомолекулярного адипонектина (HMW), hsCRP, cIMT, жировой массы и печени. жир у детей, получавших метформин, по сравнению с плацебо.Эффект метформина на снижение ИМТ-SDS, лептина, отношения лептина к HMW-адипонектину, hsCRP и жира в печени, по-видимому, сохранялся после завершения 24 месяцев лечения. Никаких изменений чувствительности к инсулину (HOMA-IR) или побочных эффектов не обнаружено.
Заключение
В этом пилотном исследовании лечение метформином у детей препуберального и раннего полового созревания с ожирением, по-видимому, улучшило состав тела и маркеры воспаления. Наши данные поощряют разработку будущих полнофункциональных испытаний с использованием метформина в дозе 850 мг / день у детей младшего возраста, подчеркивая его превосходную переносимость и потенциальные долгосрочные преимущества.
Образец цитирования: Bassols J, Martínez-Calcerrada J-M, Osiniri I, Díaz-Roldán F, Xargay-Torrent S, Mas-Parés B, et al. (2019) Влияние введения метформина на эндокринно-метаболические параметры, висцеральное ожирение и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей с ожирением и маркеры риска метаболического синдрома: пилотное исследование. PLoS ONE 14 (12): e0226303. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226303
Редактор: Алан Лэнди, Университет Раша, США
Поступила: 4 июня 2019 г .; Принято к печати: 12 ноября 2019 г .; Опубликовано: 10 декабря 2019 г.
Авторские права: © 2019 Bassols et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.
Доступность данных: Дополнительная информация доступна по адресу: https://figshare.com/articles/HJT-PEDOB-MET1/10264955.
Финансирование: Исследование было поддержано грантами Instituto de Salud Carlos III, Мадрид, Испания (EC10 / 00252 и PI16 / 01335 для A.ФУНТ.; CPII17 / 00013 и PI17 / 00557 – J.B .; CD15 / 00162 – S.X.), проекты, совместно финансируемые FEDER (Fondo Europeo de Desarrollo Regional) и Generalitat de Catalunya, Барселона, Испания (SLT002 / 16/00065 – B.M-P.).
Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.
Введение
Ожирение является важной проблемой общественного здравоохранения из-за экспоненциального роста его распространенности в последние годы [1]; действительно, распространенность детского ожирения в Испании утроилась за одно десятилетие [2].Ожирение является независимым фактором риска метаболических (дислипидемия, диабет 2 типа, метаболический синдром) и сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, атеросклероз) [3].
Основа профилактики и лечения ожирения у детей основана на изменении образа жизни, включая диету и физическую активность; однако их соблюдение в долгосрочной перспективе остается очень низким. Хотя некоторые из этих программ показали свою эффективность в улучшении антропометрических параметров, существуют противоречивые данные об их эффективности в улучшении состава тела и обращении вспять инсулинорезистентности и метаболических нарушений [4, 5].Поэтому для лечения детского ожирения и его осложнений используются различные фармакологические методы лечения [6].
Метформин – это бигуанид, широко используемый для лечения пациентов с диабетом 2 типа [7]. Он успешно используется для снижения прибавки в весе, гиперинсулинемии и дислипидемии у взрослых и пациентов с преддиабетом, чтобы предотвратить прогрессирование от непереносимости глюкозы до диабета 2 типа [8, 9]. Эти результаты побудили к применению метформина у подростков на ранних этапах развития диабета и метаболического синдрома, в основном у пациентов с ожирением и гиперинсулинемией, чтобы снизить риск метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний [10].У девочек до полового созревания с историей низкой массы тела при рождении (НМТ, которые подвержены повышенному риску метаболического синдрома во взрослом возрасте), повышенного висцерального ожирения и маркеров риска метаболического синдрома лечение метформином до и в течение периода полового созревания снижает общий прирост , висцеральное и печеночное ожирение и предотвращает ухудшение эндокринно-метаболических параметров [11]. У этих девочек лечение метформином сопровождалось замедленным прогрессированием полового созревания, более нормальным менархеальным возрастом и более высоким ростом взрослого человека [12, 13].
Недавние обзоры, включающие в общей сложности 15 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) лечения метформином (1000–2000 мг / день) в течение 6 месяцев у детей и / или подростков с ожирением и гиперинсулинемией, показали, что более 50% исследований показали более высокий снижение индекса массы тела (ИМТ) с метформином по сравнению с контрольной группой (среднее снижение на -1,3 кг / м 2 ), и около 25% исследований показали значительное снижение HOMA-IR в группе метформина по сравнению с контрольной группой (среднее снижение на -0.6) [6, 14]. Сообщалось о нежелательных явлениях во всех исследованиях метформина, причем чаще всего сообщалось о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта. Аналогичное РКИ с участием детей в предпуберальном и пубертатном возрасте с ожирением показало, что метформин (1000 мг / день в течение 6 месяцев) снижает показатель z-индекса ИМТ и улучшает параметры ожирения, связанного с воспалительными процессами и сердечно-сосудистыми заболеваниями, у детей в предпубертатном возрасте, но не у детей пубертатного возраста [15 ].
Половое созревание вместе с пренатальной и ранней постнатальной жизнью – это очень динамичные периоды, характеризующиеся пластичностью тела, позволяющей адаптироваться к повышенным метаболическим и растущим требованиям этих фаз жизни [16].Наши предыдущие исследования у девочек до полового созревания с низкой массой тела без ожирения, но с увеличением висцерального ожирения и маркеров кардиометаболического риска показали, что лечение метформином в препуберальном периоде не только предотвращает ухудшение метаболического профиля у этих девочек, но и имеет стойкие эффекты после этого периода. жизни после прекращения фармакологического лечения [17]. Хотя начало лечения метформином в постпубертатный период также улучшает метаболический профиль у этих девочек, нормализующие эффекты метформина отменяются, как только прием препарата прекращается [18].Поэтому было высказано предположение, что половое созревание предлагает окно возможностей для перепрограммирования метаболических аномалий этих пациентов, чтобы отсрочить возможное развитие метаболического синдрома.
Вышеупомянутые данные, полученные на пациентах с ожирением, предоставляют достаточно доказательств, чтобы поддерживать положительные эффекты метформина в педиатрической популяции. Однако в этих РКИ оценивали эффект метформина в дозе 1000–2000 мг / день в течение 6 месяцев у детей полового созревания и / или подростков с ожирением, уделяя особое внимание антропометрическим и метаболическим параметрам.Только в шести из этих РКИ вмешательство продолжалось более 6 месяцев, и они не обнаружили дальнейшего улучшения ИМТ в группах, получавших метформин, хотя их ИМТ был ниже, чем в контроле [14].
Здесь мы провели пилотное исследование, чтобы выяснить, нормализует ли более низкая доза метформина (850 мг / день) в течение 24 месяцев эндокринно-метаболические нарушения, улучшает ли состав тела (в частности, уменьшает избыток висцерального и печеночного жира) и снижает ли толщина интима-медиа сонных артерий у детей препуберального и раннего полового созревания с ожирением.
Материалы и методы
Участники, план исследования и этика
Это было рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование с параллельными группами (одна лечилась метформином, а другая – плацебо в качестве контроля), проведенное в больнице доктора Хосепа Труэта из Жироны, Испания, в период с 21 декабря 2011 г. 31 декабря 2017 г. Исследование было зарегистрировано как EC10-252 (номер EudraCT: 2010-024414-61; Clinicaltrialsregister.eu) и проводилось без поддержки со стороны фармацевтической промышленности и после одобрения Институциональным наблюдательным советом больницы доктора Josep Trueta и испанского Агентство лекарственных средств и товаров для здоровья – AEMPS (Министерство здравоохранения).Информированное письменное согласие было получено от родителей.
Участниками были допуберальные и ранние половые дети европеоидной расы в возрасте от 6 до 13 лет, обоих полов, с ожирением, неблагоприятным составом тела и маркерами риска метаболического синдрома при включении, как описано ниже. Пациенты были набраны по телефону или письмом в соответствии с компьютеризированными записями в области здравоохранения, и была назначена первая встреча для предварительного осмотра в семьях, заинтересованных в исследовании. Во время предварительного визита обученная медсестра проверила, соответствуют ли дети первоначальным критериям включения, включая текущие ауксологические данные (ИМТ) и ауксологические данные при рождении (вес, длина и гестационный возраст), чтобы подписать информированное письменное согласие.Пациенты, отвечающие первоначальным критериям включения, прошли визуализацию и анализы крови и были назначены для посещения скрининга для проверки соответствия всем критериям включения и отсутствия всех критериев исключения.
Критерии включения были (все должны были быть выполнены): (1) возраст от 6 до 13 лет; (2) предпуберальный или ранний пубертатный период (стадия Таннера I-II) [19, 20]; (3) ИМТ от 2 SD (97-й центиль) до 4 SD, для возраста и пола; (4) уровни инсулина натощак> 6 мМЕ / л; (5) соотношение висцерального и подкожного жира (магнитно-резонансная томография [МРТ])> 90-го центиля, на основе данных о здоровых детях без ожирения [21]; и (6) масса тела при рождении выше -1.5 SD и ниже +1,5 SD для гестационного возраста, чтобы избежать влияния отклонений массы тела при рождении на маркеры метаболического и сердечно-сосудистого риска. ИМТ пациента должен был быть стабильным (на одном и том же процентиле) в течение последних 3 месяцев до включения в исследование.
Критерии исключения: (1) злоупотребление наркотиками или алкоголем во время беременности; (2) генетические синдромы; и (3) гипоталамическое ожирение (предыдущее повреждение гипоталамуса, диагноз синдрома Прадера-Вилли или побочные эффекты психотропных препаратов).На момент включения: (4) нарушения функции щитовидной железы, печени или почек или электролитов сыворотки; (5) известные кожные аллергии; (6) непереносимость глюкозы или диабет 2 типа; (7) хронические заболевания, кроме ожирения; (8) лечение кортикостероидами, половыми гормонами и лекарствами, которые могут изменять толерантность к глюкозе или чувствительность к инсулину; (9) острые инфекции или использование противовоспалительных препаратов или антибиотиков за 2 недели до потенциального включения в исследование; (10) лечение или другие методы лечения, направленные на снижение массы тела (за 3 месяца до возможного включения в исследование).
Дети были случайным образом распределены (1: 1) для приема метформина (850 мг, метформин KERN Pharma SL) или плацебо (производства той же компании: KERN Pharma SL) один раз в день во время ужина в течение 24 месяцев. Контрольные визиты и дополнительные обследования проводились на исходном уровне и через 6, 12 и 24 месяца лечения. Побочные эффекты оценивались при каждом последующем посещении, а также через 18 месяцев путем прямого интервью с родителями и детьми (обычно, если им было 12 лет и старше). Форма описания случая включала в себя список возможных клинических событий в промежутках между посещениями, затрагивающих, среди прочего, желудочно-кишечную, сердечно-сосудистую, скелетно-мышечную, неврологическую или психиатрическую системы.
Рандомизация была проведена в больнице доктора Josep Trueta независимым исследователем и основывалась на случайных перестановках блоков и слоев по возрасту, полу и ИМТ. Оба препарата отпускались в идентично маркированных коробках с одинаковым внешним видом в аптеке доктора Больницы Хосепа Труэта, что не позволяло идентифицировать назначенную терапию. Список содержимого и количества коробок не был раскрыт до конца исследования. Приверженность к лечению рассчитывалась в конце исследования как [(принятые таблетки – возвращенные таблетки) / прописанные таблетки] × 100.
Основными конечными точками были инсулин натощак, чувствительность к инсулину, висцеральный жир и жир печени, соотношение висцерального и подкожного жира и толщина интима-медиа сонной артерии (cIMT). В качестве положительных и дискриминационных ответов мы рассматривали повышение чувствительности к инсулину более чем на 30% (по оценке методом HOMA-IR), снижение инсулина натощак более чем на 15%, снижение как минимум на 10% висцерального или печеночного жира. или в соотношении висцерального и подкожного жира и снижении по крайней мере на 15% в cIMT.Доза лекарства и предполагаемое влияние на основные конечные точки были выбраны в соответствии с предыдущими результатами, полученными в группе подростков с преждевременным половым созреванием и низкой массой тела при рождении, гиперинсулинизмом, субклиническим гиперандрогенизмом и дислипидемией, получавших метформин [12, 13].
Для выявления значительных изменений (с эффективностью 80% и уровнем значимости p <0,05) в первичных исходах между группами, получавшими метформин и плацебо, в общей сложности потребовалось 56 пациентов.Исследование было разработано с участием 80 пациентов, чтобы учесть возможные выбывания пациентов при последующем наблюдении (который, по оценкам, составлял до 30%). Несмотря на то, что мы увеличили ожидаемое время набора с 12 месяцев до 2 лет, стало ясно, что только небольшое количество пациентов соответствовало строгим критериям включения и исключения; следовательно, нам разрешили записать в общей сложности 22 ребенка. В течение первых 6 месяцев четыре участника группы метформина выбыли из исследования, и общее количество оцениваемых детей уменьшилось до 18 детей.Как следствие, исследование было пересмотрено как предварительное пилотное исследование.
Антропометрические и клинические исследования
Клиническое обследование и забор венозной крови проводили утром и натощак. Вес измеряли в легкой одежде с помощью калиброванной шкалы, а рост – с помощью ростометра Харпендена. Показатели стандартного отклонения с поправкой на возраст и пол для текущего ИМТ (BMI-SDS) были рассчитаны с использованием региональных нормативных данных [22]. Окружность талии и бедер измеряли в положении лежа на спине в области пупка и вокруг самой широкой части ягодиц, соответственно.
Эндокринно-метаболические параметры сыворотки измеряли с помощью автоматизированных тестов, как описано ранее [23]. Уровень глюкозы в сыворотке измерялся гексокиназным методом. Инсулин измеряли с помощью иммунохемилюминесценции (IMMULITE 2000, Diagnostic Products, Лос-Анджелес, Калифорния, США). Нижний предел обнаружения составлял 0,4 мМЕ / л, а коэффициенты вариации (CV) внутри и между анализами были <10%. Чувствительность к инсулину оценивалась по уровням инсулина и глюкозы натощак с использованием модели оценки гомеостаза [HOMA-IR = (инсулин натощак в мМЕ / л) × (глюкоза натощак в мМ) / 22.5]. Общий триацилглицерин в сыворотке измеряли путем мониторинга реакции глицеринфосфатоксидазы (ARCHITECT, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL; нижний предел обнаружения 5,0 мг / дл и CV внутри и между анализами <5%) и высокой плотности липопротеиновый холестерин количественно определяли гомогенным методом селективного детергента с ускорителем (ARCHITECT, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL; нижний предел обнаружения 2,5 мг / дл и CV внутри и между анализами <4%). Уровни высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в сыворотке измеряли с помощью сверхчувствительного латексного иммуноанализа CRP Vario (Sentinel Diagnostics, Abbott Diagnostics Europe, Милан, Италия; нижний предел обнаружения 0.2 мг / л и КВ внутри и между анализами <3%). Адипонектин и лептин с высокой молекулярной массой (HMW) оценивали с помощью наборов для твердофазного иммуноферментного анализа (HMW-адипонектин: Linco Research, Сент-Чарльз, Миссури, США; нижний предел обнаружения 0,5 нг / мл и CV внутри и между анализами < 4%; лептин: Millipore, Массачусетс, США; нижний предел обнаружения 0,2 нг / мл и CV внутри и между анализами <10%).
Ультразвуковые измерения высокого разрешения
cIMT измеряли с помощью УЗИ высокого разрешения (MyLab ™ 25, Esaote, Firenze, Италия).Диастолические изображения получали с помощью линейного датчика с частотой 7,5–12 МГц с правой стороны на уровне дистальной части общей сонной артерии, на расстоянии 1 см от ее разветвления [24]. В исследовании использовались средние значения пяти измерений cIMT на дальней стенке артерии. Все измерения выполнял один и тот же оператор, который не знал, какое лечение назначено. Внутрипредметные резюме составили менее 6%.
ДРА и МРТ
Жировую массу всего тела оценивали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) с помощью Prodigy ADV (Lunar Corp, WI, USA), адаптированного для оценки детей, при дозе облучения 0.1 мЗв на оценку и точность сканирования CV <3% [21]. Области подкожной и висцеральной жировой ткани в брюшной области оценивали с помощью МРТ с использованием многосрезового МРТ 1,5 Тесла (Signa Excite HD, General Electric, Милуоки, Висконсин, США). МРТ также использовалась для оценки содержания жира в печени, сравнивая интенсивность печени с интенсивностью подкожного жира и селезенки, предполагая, что последний орган не содержит жира [13]. Используемая формула была следующей: жир в печени = 100 × (Жидкость – AI-селезенка) / (AI-жир – AI-селезенка), где AI - средняя интенсивность.Оценка DXA и сканирование MRI были выполнены одним и тем же оператором, и все изображения были проанализированы одним и тем же рентгенологом. Оба специалиста не знали о назначении лечения.
Анализ данных
Результаты выражены как среднее ± SEM. Учитывая пересмотр в рамках пилотного исследования, статистический анализ не проводился. Разница в процентах между группами метформина и плацебо оценивалась как разница между процентом изменения метформина и процентом изменения плацебо.Процент изменения оценивался как разница между средним значением последующего наблюдения и средним исходным уровнем, деленная на средний исходный уровень и умноженная на 100 в группах метформина и плацебо.
В нашем исследовании был проведен анализ намерения лечиться. Каждый участник, который был рандомизирован либо к плацебо, либо к метформину, был включен в анализ, игнорируя несоблюдение режима, отклонения протокола, исключение и все, что произошло после рандомизации [25]. Данные через 12 месяцев были получены через 24 месяца для тех 6 участников, которые выбыли из исследования.
Результаты
На рис. 1 показана блок-схема исследуемой популяции. Из 176 детей, прошедших оценку на соответствие критериям отбора, 22 ребенка соответствовали клиническим критериям и критериям МРТ для участия в исследовании и были рандомизированы для получения плацебо (n = 9) или метформина (n = 13). В начале исследования 4 участника группы метформина отказались от продолжения. С 12 до 24 месяцев 6 участников (3 участника в группе метформина и 3 участника в группе плацебо) выбыли из нашего исследования из-за несоблюдения режима лечения (n = 2), диагноза ADD (n = 2) и отказа продолжить лечение. исследование (n = 2).
Клинические, биохимические и визуальные данные в двух рандомизированных подгруппах (плацебо и метформин) на исходном уровне и через 6, 12 и 24 месяца показаны в таблице 1.
Все участники были доношенными детьми с нормальным весом при рождении для гестационного возраста и средним SDS веса при рождении 0,5 ± 0,3. Исходно почти все были допуберальными (стадия Таннера 1,1 ± 0,1) со средним возрастом 9,4 ± 1,8 года, 39% из них – девочки. Никаких различий в исследуемых переменных между подгруппами на исходном уровне не наблюдалось.
Через 6 месяцев наблюдается тенденция к снижению ИМТ-SDS (-0,6 ± 0,2 против 0,1 ± 0,1), лептина (-3,4 ± 2,3 против 7,1 ± 3,9) и отношения лептина к HMW-адипонектину (-0,4 ± 0,5 против 3,2 ± 1,1) наблюдалась у детей, получавших метформин, по сравнению с детьми, получавшими плацебо. 12-месячное лечение, по-видимому, привело к снижению веса – SDS (-0,7 ± 0,2 против 0,1 ± 0,1), BMI-SDS (-0,7 ± 0,2 против 0,1 ± 0,1), лептина (-5,7 ± 2,7 против 2,9 ± 4,3) , отношение лептина к HMW-адипонектину (-0,7 ± 0,7 против 2,5 ± 1,2), CRPus (-1.4 ± 0,6 против 0,1 ± 0,6), cIMT (-0,06 ± 0,01 против 0,01 ± 0,01), жировой массы (-0,8 ± 1,0 против -0,2 ± 0,8) и жира в печени (-2,3 ± 1,9 против 1,6 ± 1,4) у детей получавших метформин, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Тенденция метформина к снижению ИМТ-SDS (-0,6 ± 0,2 против 0,1 ± 0,1), лептина (-6,1 ± 3,6 против 3,4 ± 4,3), отношения лептина к HMW-адипонектину (-1,6 ± 1,5 против 1,9 ± 1,3), CRPus (-1,3 ± 0,6 против 0,0 ± 0,5) и жир печени (-4,1 ± 2,8 против 2,0 ± 3,2) сохранялись после завершения 24 месяцев лечения. На протяжении всего исследования не было обнаружено изменений чувствительности к инсулину (HOMA-IR) или инсулина натощак (Таблица 1 и Рис. 2).
Что касается процентного изменения, наши результаты показали, что метформин вызвал снижение на 80% соотношения лептина и HMW-адипонектина, 61% жира в печени, 54% уровней лептина, 43% CRPus, 27% BMI- SDS, 16% в cIMT, 9% в массе жира, 8% в подкожном жире и 5% в висцеральном жире через 12 месяцев (рис. 3). Эти процентные значения сохранялись после завершения 24 месяцев лечения (рис. 3).
Рис. 3. Процентное различие в клинических, биохимических и визуализационных переменных в группе метформина и плацебо через 12 и 24 месяцев.
Отрицательные значения указывают на отказ от плацебо. LAR: соотношение лептина и HMWadiponectin.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226303.g003
Метформин и плацебо переносились хорошо, о побочных эффектах не сообщалось. Подсчет таблеток при каждом посещении исследования показал, что соблюдение режима лечения было хорошим, за исключением 2 участников после 12 месяцев наблюдения, которые выбыли из исследования из-за несоблюдения режима лечения.
Обсуждение
В этом пилотном исследовании мы включили детей в предпуберальный и ранний пубертатный периоды обоих полов с ожирением, у которых был избыток висцерального жира и маркеры риска метаболического синдрома, в попытке изучить новые стратегии для изменения связанных метаболических рисков с течением времени с помощью лечение их метформином в низких дозах (850 мг) в течение 24 месяцев.Вмешательство метформина, по-видимому, улучшило состав тела, разделение брюшного жира (снижение веса-SDS, BMI-SDS, жировую массу и накопление жира в печени), уровни лептина и соотношение лептина к HMW-адипонектину и, по-видимому, уменьшило воспаление низкой степени. (снижение CRPus).
В нескольких РКИ уже оценивали положительные эффекты метформина у детей с ожирением и / или метаболической дисфункцией; однако большинство этих исследований проводилось у детей и подростков пубертатного возраста и оценивало эффект более высоких доз метформина (1000–2000 мг / день) в течение более коротких периодов (6 месяцев) [10, 15, 26–36] и только шесть исследований. вмешательство длилось более 6 месяцев [37–42].Только в одном из этих исследований оценивалась эффективность метформина в отношении снижения веса и инсулинорезистентности в возрасте 12 и 24 месяцев у детей и подростков с избыточным весом и / или ожирением; тем не менее, это было ретроспективное исследование с расхождениями в дозах метформина, и данные из группы метформина сравнивали с группой изменения образа жизни [31].
Одним из наиболее благоприятных эффектов, описанных во всех РКИ с применением метформина у детей и подростков, является значительное снижение ИМТ и / или веса.Изменение ИМТ на –1,3 кг / м 2 и изменение веса на –3,9 кг были оценены у детей, получавших метформин, по сравнению с плацебо в течение 6 месяцев лечения [6]. В этой строке наши результаты показали, что у детей, получавших метформин, наблюдалось снижение ИМТ-SDS на 25% и снижение SDS веса на 20% по сравнению с детьми, получавшими плацебо, в течение 12 месяцев, которое сохранялось через 24 месяца. Таким образом, индуцированное метформином снижение ИМТ может снизить факторы риска метаболических заболеваний у этих пациентов [43].Снижение уровней лептина и соотношения лептина к HMW-адипонектину также наблюдалось через 6-24 месяцев лечения. Подобные результаты были получены предыдущими исследователями у детей с ожирением [10, 27, 29, 39].
Метформин, вероятно, также будет эффективен для профилактики сердечных и сосудистых заболеваний, поскольку этот препарат улучшает функцию эндотелия и обеспечивает защиту от окислительного стресса и воспаления [44, 45]. В нескольких недавно завершенных РКИ сообщалось о влиянии метформина на суррогатные показатели атеросклеротического сосудистого заболевания, включая cIMT, у людей с диабетом типа 1 (T1D) и типа 2 (T2D) [46].Мы сообщаем о возможных положительных эффектах метформина на снижение cIMT у детей с ожирением, получавших лечение в течение 12 месяцев.
Мы также наблюдали, что метформин имеет тенденцию ослаблять легкое воспаление за счет снижения вчСРБ. В нескольких исследованиях с участием детей оценивали этот воспалительный биомаркер после 6 месяцев лечения метформином, но ни в одном из них не было обнаружено значительных изменений [15, 27, 30, 32], вероятно, из-за краткосрочного лечения. Однако предыдущие исследования продемонстрировали положительное влияние метформина на СРБ у пациентов с высоким риском диабета после длительного вмешательства [47].
В нескольких исследованиях оценивали влияние лечения метформином на состав тела (с помощью DXA) и брюшного жира (с помощью МРТ или компьютерной томографии брюшной полости [КТ]) с противоречивыми результатами. Некоторые из них не обнаружили статистически значимых различий между группами по процентному содержанию жира в организме [32, 34, 35, 37] или содержанию жира в брюшной полости (по данным КТ) [35]. В одном исследовании наблюдались различия в общем количестве жира в организме в пользу группы, принимавшей метформин, хотя изменения внутрибрюшного жира (по данным МРТ) были сопоставимы между группами [38].Напротив, два исследования [27, 34] обнаружили положительный эффект метформина по сравнению с плацебо на подкожный абдоминальный жир, но не на висцеральный абдоминальный жир (по данным МРТ). Мы не наблюдали различий между группами по висцеральному или подкожному жиру; однако, хотя процент подкожного жира увеличился на 5% за 24 месяца лечения, процент висцерального жира снизился на 3%. Более того, наши результаты показали, что у детей, получавших метформин, жировая масса была значительно ниже по сравнению с плацебо.Эти данные предполагают, что снижение веса / ИМТ, вероятно, отражает потерю жировой массы, в основном висцерального жира.
Помимо абдоминального жира, наши результаты показали, что метформин имеет тенденцию уменьшать жир в печени в течение 24 месяцев лечения. Среди всех РКИ метформина у детей только одно оценивало жир в печени и не обнаружило значительного воздействия метформина через 6 месяцев, хотя с течением времени наблюдалась тенденция к снижению процента жира в печени [32]. Фактически, мы не смогли найти различий между подгруппами, получавшими плацебо и метформин, через 6 месяцев, что позволяет предположить, что влияние метформина на жир печени можно было наблюдать только после длительного лечения.
Было показано, что чувствительность к инсулину (что отражается снижением инсулина натощак и HOMA-IR) улучшается у детей с ожирением и гиперинсулинемией, получавших метформин в течение 6 месяцев [10, 15, 26, 27, 29, 31, 34, 35, 38]. Учитывая основной эффект метформина в подавлении продукции глюкозы в печени и увеличении периферического захвата глюкозы AMPK-зависимым образом [48], мы ожидали обнаружить снижение уровня инсулина натощак и HOMA-IR. Однако наши результаты не показали влияния метформина на чувствительность к инсулину.Аналогичные результаты были получены другими авторами [28, 37]. Неспособность метформина существенно повлиять на чувствительность к инсулину могла быть связана с низким статусом инсулинорезистентности наших участников, поскольку у наших детей уровень инсулина был относительно ниже, чем у тех, которые опубликованы в других исследованиях. Другой причиной может быть суточная доза метформина; мы использовали 850 мг / день, в то время как другие исследования использовали 1000–2000 мг / день. Более того, мы должны отметить, что значительная инсулинорезистентность обычно возникает в период полового созревания, поэтому наши дети, возможно, были слишком молоды, чтобы обнаруживать очевидные изменения при приеме метформина.
Терапия метформином была связана с несколькими побочными эффектами [6]. Сообщалось, что нежелательные явления имели место в 90% вышеупомянутых исследований метформина у детей с ожирением, принимавших от 1000 до 2000 мг / день метформина. Наиболее частыми были побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею и боль в животе. Однако также сообщалось о тошноте, рвоте, инфекции верхних дыхательных путей, головной боли, мигрени, утомляемости и нарушениях опорно-двигательного аппарата [10, 26, 30, 33, 34, 37, 38].Srinivasan 2006 [34] сообщил, что двое участников их исследования не могли переносить 1000 мг / день метформина; однако они перенесли более низкую дозу и продолжили исследование. Следовательно, изменение дозы или продолжительности может устранить эти побочные эффекты [49]. Насколько нам известно, это первое исследование с применением метформина в дозе 850 мг / день у детей с ожирением; эта относительно низкая доза хорошо переносилась, поскольку ни один из родителей не сообщил о каких-либо побочных эффектах в ходе исследования у своих детей.Таким образом, наши данные предполагают, что целевая общая суточная доза метформина в 850 мг может иметь долгосрочные кардиометаболические преимущества и, по-видимому, безопасна и хорошо переносится маленькими детьми с ожирением и маркерами риска метаболического синдрома.
У этого исследования есть несколько ограничений и сильных сторон. Основным ограничением нашего исследования был небольшой размер выборки, недостаточная мощность для выявления значительных различий, и исследование было пересмотрено в пилотное исследование. Следовательно, необходимо провести в будущем полноценное исследование по изучению использования низких доз метформина для улучшения метаболических нарушений у детей с ожирением.Еще одним ограничением было то, что после рандомизации наблюдались тонкие различия между группами лечения по таким переменным, как возраст, пол и стадия Таннера, и мы не можем исключить возможное влияние таких переменных в наших результатах. Наше исследование не включало изменение образа жизни, которое также могло бы быть эффективным для улучшения метаболических нарушений у детей с ожирением. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, сравнивающие метформин с изменением образа жизни. Основным преимуществом этого исследования являются доступные данные об эффективности и безопасности метформина при детском ожирении.Более того, мы предоставляем долгосрочные данные по подгруппе детей в предпуберальном и раннем пубертатном возрасте с ожирением, которые, насколько нам известно, пока не были доступны в литературе, так как большинство доступных испытаний были ограничены 6 месяцами.
Наши результаты показывают, что использование метформина в низких дозах (850 мг / день) у маленьких детей с ожирением и маркерами риска метаболического синдрома является эффективным, хорошо переносимым и имеет потенциальные долгосрочные преимущества для улучшения состава тела и воспаления. маркеры.Наши данные поощряют разработку будущих полнофункциональных испытаний с использованием метформина в дозе 850 мг / день у детей младшего возраста, подчеркивая его превосходную переносимость и потенциальные долгосрочные преимущества.
Благодарности
Авторы благодарны всем детям и родителям, принявшим участие в исследовании.
Список литературы
- 1. Огден С.Л., Яновски С.З., Кэрролл М.Д., Флегал КМ. Эпидемиология ожирения. Гастроэнтерология. 2007, 132 (6): 2087–2102. pmid: 17498505
- 2.Серра-Маджем Л., Аранчета Бартрина Дж., Перес-Родриго С., Рибас-Барба Л., Дельгадо-Рубио А. Распространенность и детеминанты ожирения у испанских детей и молодых людей. Британский журнал питания. 2006, 96 Дополнение 1: S67–72.
- 3. Weihrauch-Bluher S, Schwarz P, Klusmann JH. Детское ожирение: повышенный риск кардиометаболических заболеваний и рака в зрелом возрасте. Метаболизм: клинический и экспериментальный. 2019; 92: 147–152.
- 4. Август GP, Caprio S, Fennoy I, Freemark M, Kaufman FR, Lustig RH и др.Профилактика и лечение ожирения у детей: руководство по клинической практике эндокринного общества, основанное на мнении экспертов. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 2008, 93: 4576–4599. pmid: 18782869
- 5. Яновский Ю.А., Яновский С.З. Лечение детского и подросткового ожирения. Джама. 2003, 289: 1851–1853. pmid: 12684365
- 6. Мид Э., Аткинсон Г., Рихтер Б., Метцендорф М.И., Баур Л., Финер Н. и др. Медикаментозные вмешательства для лечения ожирения у детей и подростков.Кокрановская база данных систематических обзоров. 2016, 11: CD012436.
- 7. Упадхьяй Дж., Полизос С.А., Перакакис Н., Таккар Б., Пашоу С.А., Кацики Н. и др. Фармакотерапия диабета 2 типа: обновленная информация. Метаболизм: клинический и экспериментальный. 2018, 78: 13–42.
- 8. Ноулер В.К., Барретт-Коннор Э., Фаулер С.Е., Хамман Р.Ф., Лачин Дж.М., Уокер Е.А. и др. Снижение заболеваемости диабетом 2 типа с помощью изменения образа жизни или метформина. Медицинский журнал Новой Англии.2002, 346: 393–403. pmid: 11832527
- 9. Тераниши Т., Охара Т., Маеда К., Зенибаяси М., Куяма К., Хирота Ю. и др. Влияние пиоглитазона и метформина на содержание внутриклеточных липидов в печени и скелетных мышцах людей с сахарным диабетом 2 типа. Метаболизм: клинический и экспериментальный. 2007, 56: 1418–1424.
- 10. Freemark M, Bursey D. Влияние метформина на индекс массы тела и толерантность к глюкозе у тучных подростков с гиперинсулинемией натощак и семейным анамнезом диабета 2 типа.Педиатрия. 2001, 107: E55. pmid: 11335776
- 11. Ибанез Л., Лопес-Бермехо А., Диас М., Маркос М. В., де Зегер Ф. Лечение метформином в течение четырех лет для снижения общего и висцерального жира у девочек с низкой массой тела при рождении и преждевременным лобковым лобком. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 2008, 93: 1841–1845.
- 12. Ибанез Л., Лопес-Бермехо А., Диас М., Маркос М. В., де Зегер Ф. Ранняя терапия метформином для задержки менархе и увеличения роста у девочек с преждевременным пубархе.Плодовитость и бесплодие. 2011, 95: 727–730. pmid: 20883985
- 13. Ibanez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F. Лечение метформином для предотвращения раннего полового созревания у девочек с преждевременным половым созреванием. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 2006, 91: 2888–2891. pmid: 16684823
- 14. Лентферинк Ю.Е., Книббе CAJ, ван дер Ворст MMJ. Эффективность лечения метформином в отношении снижения веса у детей и взрослых с ожирением: систематический обзор.Наркотики. 2018, 78: 1887–1901. pmid: 30511324
- 15. Пастор-Вильяэскуса Б., Канете, доктор медицины, Кабальеро-Вильяррасо Дж., Ойос Р., Латорре М., Васкес-Кобела Р. и др. Метформин от ожирения у детей препубертатного и пубертатного возраста: рандомизированное контролируемое исследование. Педиатрия. 2017, 140: e20164285. pmid: 28759403
- 16. Долиной округ Колумбия, Джиртл Р.Л. Экологическая эпигеномика в здоровье и болезнях человека. Экологический и молекулярный мутагенез. 2008, 49: 4–8. pmid: 18172876
- 17.Ибанез Л., Лопес-Бермехо А., Диас М., Маркос М. В., де Зегер Ф. Пубертальная терапия метформином для уменьшения общего, висцерального и печеночного ожирения. Журнал педиатрии. 2010, 156: 98–102 e101. pmid: 19772969
- 18. Ибанез Л., Валлс С., Маркос М.В., Онг К., Дангер Д.Б., Де Зегер Ф. Сенсибилизация к инсулину у девочек с преждевременным распадом лобка и с риском синдрома поликистозных яичников: эффекты препубертатного начала и постпубертатного прекращения лечения метформином. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма.2004, 89: 4331–4337. pmid: 15356029
- 19. Маршалл WA, Таннер JM. Вариации характера пубертатных изменений у девочек. Архивы болезней в детстве. 1969, 44: 291–303. pmid: 5785179
- 20. Маршалл WA, Таннер JM. Вариации характера пубертатных изменений у мальчиков. Архивы болезней в детстве. 1970, 45: 13–23. pmid: 5440182
- 21. Ибанез Л., Лопес-Бермехо А., Суарес Л., Маркос М. В., Диас М., де Зегер Ф. Висцеральное ожирение без избыточного веса у детей, рожденных маленькими для гестационного возраста.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 2008, 93: 2079–2083. pmid: 18334595
- 22. де ла Пуэнте М.Л., Канела Дж., Альварес Дж., Саллерас Л., Висенс-Кальвет Э. Поперечное исследование роста детского и подросткового населения Каталонии (Испания). Летопись биологии человека. 1997, 24: 435–452. pmid: 9300121
- 23. Bassols J, Martinez-Calcerrada JM, Prats-Puig A, Carreras-Badosa G, Xargay-Torrent S, Lizarraga-Mollinedo E, et al. Периренальный жир связан с толщиной интима-медиа сонной артерии у детей.Международный журнал ожирения. 2018, 42: 641–647. pmid: 276
- 24. Osiniri I, Sitjar C, Soriano-Rodriguez P, Prats-Puig A, Casas-Satre C, Mayol L, et al. Толщина интима-медиа сонных артерий в возрасте 7 лет: отношение к С-реактивному белку, а не к ожирению. Журнал педиатрии. 2012, 160: 276–280. pmid: 21875718
- 25. Гупта СК. Концепция намерения лечить: обзор. Перспективы клинических исследований. 2011, 2: 109–112. pmid: 21897887
- 26.Атабек М.Э., Пиргон О. Использование метформина у подростков с ожирением и гиперинсулинемией: 6-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Журнал детской эндокринологии и метаболизма: JPEM. 2008, 21: 339–348.
- 27. Burgert TS, Duran EJ, Goldberg-Gell R, Dziura J, Yeckel CW, Katz S, et al. Краткосрочные метаболические и сердечно-сосудистые эффекты метформина у подростков с выраженным ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе. Детский диабет. 2008, 9: 567–576.pmid: 18761646
- 28. Clarson CL, Mahmud FH, Baker JE, Clark HE, McKay WM, Schauteet VD, et al. Метформин в сочетании со структурированным вмешательством в образ жизни улучшал индекс массы тела у подростков с ожирением, но не улучшал инсулинорезистентность. Эндокринная. 2009, 36: 141–146. pmid: 19387874
- 29. Kay JP, Alemzadeh R, Langley G, D’Angelo L, Smith P, Holshouser S. Благоприятные эффекты метформина у подростков с нормогликемическим болезненным ожирением. Метаболизм: клинический и экспериментальный.2001, 50: 1457–1461.
- 30. Кендалл Д., Вейл А., Амин Р., Баррет Т., Димитри П., Ивисон Ф. и др. Метформин у детей и подростков с ожирением: исследование MOCA. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 2013, 98: 322–329. pmid: 23175691
- 31. Маркес П., Лимбер С., Оливейра Л., Сантос М.И., Лопес Л. Эффективность и безопасность метформина в лечении детей и подростков с избыточным весом / ожирением, не страдающих диабетом: метаболические преимущества непрерывного воздействия метформина в 12 и 24 месяцев.Международный журнал подростковой медицины и здоровья. 2016, 29.
- 32. Маурас Н., Делджорно С., Хоссейн Дж., Берд К., Киллен К., Меринбаум Д. и др. Применение метформина у детей с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе – влияние на сердечно-сосудистые маркеры и внутрипеченочный жир. Журнал детской эндокринологии и метаболизма: JPEM. 2012, 25: 33–40.
- 33. Rezvanian H, Hashemipour M, Kelishadi R, Tavakoli N, Poursafa P. Рандомизированное, тройное замаскированное, плацебо-контролируемое клиническое испытание для контроля детского ожирения.Всемирный педиатрический журнал: WJP. 2010, 6: 317–322. pmid: 21080144
- 34. Сринивасан С., Амблер Г.Р., Баур Л.А., Гарнетт С.П., Тепса М., Яп Ф. и др. Рандомизированное контролируемое исследование метформина при ожирении и инсулинорезистентности у детей и подростков: улучшение состава тела и инсулин натощак. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 2006, 91: 2074–2080. pmid: 16595599
- 35. Wiegand S, l’Allemand D, Hubel H, Krude H, Burmann M, Martus P и др.Метформин и плацебо-терапия улучшают контроль веса и инсулин натощак у тучных инсулинорезистентных подростков: проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Европейский журнал эндокринологии. 2010, 163: 585–592. pmid: 20639355
- 36. Гомес-Диас Р.А., Талавера Дж.О., Пул ЕС, Ортис-Наваррете Ф.В., Солорзано-Сантос Ф., Мондрагон-Гонсалес Р. и др. Метформин снижает концентрацию резистина в плазме у педиатрических пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе: плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование.Метаболизм: клинический и экспериментальный. 2012, 61: 1247–1255.
- 37. Wilson DM, Abrams SH, Aye T., Lee PD, Lenders C, Lustig RH и др. Лечение подросткового ожирения метформином с пролонгированным высвобождением: 48-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с 48-недельным периодом наблюдения. Архивы педиатрии и подростковой медицины. 2010, 164: 116–123.
- 38. Яновски Дж., Кракофф Дж., Салаита К. Г., Макдаффи Дж. Р., Козлоски М., Себринг Н. Г. и др. Влияние метформина на массу тела и состав тела у инсулинорезистентных детей с ожирением: рандомизированное клиническое исследование.Диабет. 2011, 60: 477–485. pmid: 21228310
- 39. Clarson CL, Brown HK, De Jesus S, Jackman M, Mahmud FH, Prapavessis H и др. Эффекты комплексного, интенсивного вмешательства в образ жизни в сочетании с расширенным высвобождением метформина у тучных подростков. Уведомления о международных научных исследованиях. 2014, 2014: 659410. pmid: 27433488
- 40. Варнакуласурия Л.С., Фернандо ММА, Адикарам АВН, Thawfeek ARM, Анурасири В.Л., Сильва Р.Р. и др. Метформин в лечении детского ожирения: рандомизированное контрольное испытание.Детское ожирение. 2018, 14: 553–565. pmid: 30070925
- 41. ван дер Аа М.П., Элст М.А., ван де Гарде Е.М., ван Мил Е.Г., Книббе Калифорния, ван дер Ворст М.М. Длительное лечение метформином у тучных, инсулинорезистентных подростков: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Питание и диабет. 2016, 6: e228.
- 42. Лентферинк Ю.Е., член парламента ван дер Аа, ван Милл Е, Книббе CAJ, ван дер Ворст ММДЖ. Длительное лечение метформином у подростков с ожирением и инсулинорезистентностью, результаты открытого расширенного исследования.Питание и диабет. 2018, 8:47.
- 43. Halpern A, Mancini MC, Magalhaes ME, Fisberg M, Radominski R, Bertolami MC, et al. Метаболический синдром, дислипидемия, артериальная гипертензия и диабет 2 типа в молодости: от диагностики к лечению. Диабетология и метаболический синдром. 2010, 2:55.
- 44. Нести Л., Натали А. Действие метформина на сердце и сердечно-сосудистую систему: обзор экспериментальных и клинических данных. Питание, обмен веществ и сердечно-сосудистые заболевания: NMCD.2017, 27: 657–669. pmid: 28709719
- 45. Цанавари Т., Варела А., Теохарис С., Нину Э, Капелузоу А. и др. Метформин защищает от дисфункции миокарда, вызванной инфекциями. Метаболизм: клинический и экспериментальный. 2016, 65: 1447–1458.
- 46. Дженкинс А.Дж., валлийский П., Петри-младший. Метформин, липиды и профилактика атеросклероза. Современное мнение в липидологии. 2018, 29: 346–353. pmid: 29878903
- 47. Голдберг РБ, Темпроса М.Г., Мазер К.Дж., Орчард Т.Дж., Китабчи А.Э., Уотсон К.Э. и др.Вмешательства, связанные с образом жизни и метформином, оказывают стойкое влияние на снижение уровней CRP и tPA в программе профилактики диабета, за исключением тех, у кого диабет развивается. Уход за диабетом. 2014, 37: 2253–2260. pmid: 24824548
- 48. Чжоу Дж., Майерс Р., Ли Й, Чен Й, Шен Х, Феник-Мелоди Дж. И др. Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. Журнал клинических исследований. 2001, 108: 1167–1174. pmid: 11602624
- 49. МакДонах М.С., Селф С., Озпинар А., Фоли К.Систематический обзор преимуществ и рисков метформина при лечении ожирения у детей в возрасте 18 лет и младше. Педиатрия JAMA. 2014, 168: 178–184. pmid: 24343296