Разное

Гиперпластический вариант ожирения: РОЛЬ ОЖИРЕНИЯ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

0

Содержание

РОЛЬ ОЖИРЕНИЯ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

И.И. Фролова
Госпиталь для ветеранов войн № 2 г. Москвы (тел.: 8 499 940 97 31)

В обзоре литературы представлен взгляд на ожирение как на один из основных факторов риска рака эндометрия первого патогенетического варианта.

Ключевые слова: рак эндометрия, ожирение, индекс массы тела, андрогены, эстрогены, ароматазы, лептин.

Рак эндометрия (РЭ) является самой распространенной онкогинекологической патологией в экономически развитых странах и занимает 7-е место среди причин смертности от злокачественных новообразований в Западной Европе [20]. В Европейском Союзе ежегодно заболевают 81500 женщин. В Российской Федерации в 2009 году у 18523 женщин диагностирован РЭ, стандартизованная заболеваемость составляет 15,53 на 100 000 женского населения. Многие годы РЭ занимает второе место среди онкологической патологии женщин, уступая лишь раку молочной железы, и первое место среди опухолей женской половой сферы [5].

Средний возраст возникновения РЭ равен 60 годам, но 90% женщин заболевает в возрасте старше 50 лет [31]. Отмечается тенденция роста заболеваемости среди женщин репродуктивного и перименопаузального возраста: до 40% от общего числа [5].

Разные факторы риска, гистопатологические варианты и молекулярные механизмы развития опухоли приводят к двум патогенетическим вариантам РЭ. Традиционный или гормонозависимый патогенетический вариант характеризуется возникновением и развитием опухоли на фоне хронической гиперэстрогении из предшествующей гиперплазии эндометрия. Альтернативный или гормононезависимый патогенетический вариант – развитие опухолей эндометрия при отсутствии гиперплазии и хронической гиперэстрогении, по течению и прогнозу он наиболее агрессивный.

Одним из факторов риска РЭ первого патогенетического варианта считается ожирение, более 40% случаев РЭ развиваются на его фоне. Ожирение повышает риск РЭ в любом возрасте, вне зависимости от применения КОК, курения, длительности менопаузы и наличия сахарного диабета [36, 37]. Умеренно повышают риск РЭ избыточный вес в пубертатном периоде и в молодом возрасте. Но в зрелом возрасте высокий индекс массы тела (ИМТ) уже достоверно повышает риск РЭ [40].

Ожирение – хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира в организме, при котором ИМТ составляет 30 кг/м2 и выше.

Ожирение рассматривается как ведущая среди потенциально устранимых причин смертности, уступая только табакокурению. К концу ХХ века по данным ВОЗ избыточную массу тела имело около 30% жителей нашей планеты, а это в абсолютных цифрах около 1,7 млрд. человек. Заболеваемость ожирением на планете за последнее десятилетие увеличилась на 75%, во всех регионах мира прогнозируется сохранение этой тенденции [33].

Несмотря на отсутствие широкомасштабных эпидемиологических исследований, в настоящее время в России не менее трети трудоспособного населения имеют избыточную массу тела, и четверть страдают ожирением. По данным эпидемиологов, у жителей мегаполисов ожирение встречается чаще, чем в сельской местности [4]. Ожирение поражает женщин на 20% чаще мужчин, и в 2 раза чаще у женщин регистрируется III степень. Пик развития ожирения приходится на возраст 45-55 лет. В 3-4 раза чаще ожирение встречается в возрасте 40-60 лет, чем в возрасте 15-20 лет [6].

К сожалению, не существует единой патогенетической классификации ожирения. Информативным показателем степени ожирения считается ИМТ, который рассчитывается делением показателя массы тела в килограммах на квадрат показателя роста в метрах. По классификации массы тела по ИМТ, утверждённой ВОЗ в 1999 г., нормальным считается ИМТ в пределах 18,5-24,9, когда риск сопутствующих заболеваний для популяции в пределах среднего. ИМТ менее 18,5 говорит о дефиците массы тела, риск, соответственно, низкий. Предожирение и повышенный риск сопутствующей патологии вероятен при ИМТ 25,0-29,9. Ожирение I степени (ИМТ 30,0-34,9) уже существенно повышает риск сопряжённой с ним патологии. При ожирении III степени (ИМТ выше 40) степень риска квалифицируется как крайне высокая.

Кроме самого факта наличия ожирения и его степени, для оценки риска ассоциированных с ожирением заболеваний существенное значение имеет характер распределения жира. Оценка типа распределения жира проводится по результатам измерения окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ), а также соотношения этих показателей (ОТБ). Выделяют андроидный и гиноидный типы ожирения.

Для андроидного (мужского, висцерального, абдоминального) типа характерно отложение жира в верхних отделах туловища, особенно в области живота. При андроидном типе ОТБ превышает 0,85 для женщин и 0,95 для мужчин.

Гиноидное (женское, ягодичное) ожирение характеризуется преимущественным отложением жира в нижних отделах туловища. При нём ОТБ распределения жира менее 0,85 для женщин и менее 0,95 для мужчин. Нарушения углеводного обмена, сердечно-сосудистые заболевания регистрируются значительно чаще при андроидном типе ожирения. Характер распределения жировой клетчатки влияет и на степень риска РЭ: при андроидном типе распределения жировой клетчатки риск развития РЭ увеличивается в 6 раз. Риск РЭ даже при нормальном весе в 3,2 раза выше при андроидном типе [17].

У женщин старшего возраста избыточная прибавка в весе ассоциирована с отсутствием или малым числом родов, ранним возрастом первых родов, патологической прибавкой веса во время беременности и коротким периодом грудного вскармливания [23].

В перименопаузе 60% женщин отмечает быстрое нарастание массы тела [27]. По данным специалистов Питсбургского университета, здоровые женщины в течение первых 3-х лет постменопаузы прибавляют в весе в среднем 2,5 кг, 20% набирают 5 кг и более. К 8-му году постменопаузы прибавка в весе в среднем на всю когорту составляет около 6-ти кг [39]. Увеличение массы тела на каждые 5 килограмм повышает риск РЭ в 1,2 раза; прибавка веса на 30 и более килограмм увеличивает риск РЭ в 3-4 раза. Кроме того, снижение собственного веса не снижает риска РЭ до величин, характерных для женщин никогда не страдавших ожирением [36].

У женщин с ожирением в 4 раза чаще отмечаются различные нарушения менструального цикла, по сравнению с женщинами нормального веса. Ожирением страдают 45% пациенток с аменореей [19]. Прямая связь ановуляции с ожирением установлена в исследовании S. Franks [14]. В то же время только у 9-13% женщин с нормальным менструальным циклом зарегистрирован избыток веса [19, 28].

Обращает на себя внимание совпадение возрастных пиков заболеваемости ожирением и РЭ, оба развиваются чаще всего в пре- и постменопаузе. По мнению ряда авторов для развития РЭ возможно большее значение имеет абсолютная масса жировой ткани, нежели относительный вес женщины [1, 8, 12].

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ОЖИРЕНИЯ

Ожирение – результат дисбаланса между получаемой и потребляемой энергией. Три пути расходования энергии организма: затраты на поддержание основных физиологических функций в стандартных условиях – основной обмен; специфическое динамическое действие пищи: дополнительный расход энергии на пищеварение и стимуляцию метаболизма, обусловленный притоком нового субстрата – термогенный эффект и физическая активность – наибольший расход. Нарушение баланса между интенсивностью липогенеза и липолиза с относительным преобладанием процессов липогенеза – основное звено патогенеза ожирения. Избыточная калорийность пищи с преобладанием вечернего её приема в сочетании со снижением энергозатрат при недостаточной физической активности – самая частая причина ожирения. Остальные этиологические факторы, такие как генетическая предрасположенность, церебральные и эндокринные причины, а также ятрогенное ожирение, встречаются существенно реже.

Известны такие функции жировой ткани как депонирование энергии и воды в организме; участие в процессах обмена жировых кислот и углеводов, в синтезе жира из углеводов, в регуляции фосфорно-кальциевого обмена (начальные этапы синтеза витамина D), в метаболизме половых стероидов. Сравнительно недавно установлено, что жировая ткань является так же источником синтеза ряда факторов, обладающих эндокринным, паракринным и аутокринным действиями.

Обсуждается непосредственная роль самой жировой ткани в генезе ожирения. Установлено, что преимущественно при ожирении происходит гипертрофия адипоцитов, однако при тяжелых формах заболевания наблюдается также увеличение и количества жировых клеток. Существует «критическая жировая масса», являющаяся триггером для образования новых адипоцитов, и это подтвердил эксперимент.

Роль нарушения регуляции энергетического баланса в предрасположенности к развитию ожирения, в частности дисбаланса различных пептидов (лептина, грелина и др.) и нейропептидов (нейропептида Y и др.) также обсуждается. Полипептидный гормон лептин, синтезируемый и секретируемый жировыми клетками, участвует в регуляции энергетического обмена, уменьшая аппетит и повышая расход энергии путем механизма обратной связи между его уровнем и выработкой участвующего в формировании чувства голода гипоталамического нейропептида Y [6]. Ведущая функция лептина – регуляция внутриклеточного гомеостаза жирных кислот, предотвращение развития эктопического отложения жира в тканях, в норме не депонирующих жир, в периоды переедания – липотоксикоза [41].

У подавляющего большинства тучных людей уровень лептина повышен. С увеличением тучности уровень лептина в крови возрастает и снижается при уменьшении количества жировой ткани. Однако при наступлении так называемой «точки липостаза», когда за короткий период времени человек теряет более 30 кг, лептин запускает цикл противодействия снижению веса, и аппетит растёт, а человек вновь набирает массу. Продукция лептина в подкожной жировой клетчатке выше, чем в жировых депо. Лептин циркулирует в связанном с транспортным белком виде, резистентность к нему объясняется аномалиями в структуре лептин-связывающего белка – «лептинорезистентность». Возможной причиной лептинорезистентности является аномалия рецепторов гипоталамуса. Согласно теории, выдвинутой E. Petridou [29], в секреторную фазу менструального цикла лептин ингибирует синтез прогестерона. Показано, что высокие концентрации лептина у женщин с ожирением снижают протекторное действие прогестерона на эндометрий [18]. Установлена корреляция уровня лептина и повышения риска РЭ [29]. Но не ясно, связано ли повышение риска РЭ только с высоким уровнем лептина или в совокупности с наличием ожирения.

Изучена роль серотонина в формировании пищевого поведения: повышение его уровня в гипоталамических структурах в эксперименте вызывает чувство сытости. Подобным действием обладает и дофамин – при повышении активности катехоламинов потребность в еде снижается [6]. Увеличение содержания белка грелина также усиливает чувство голода [6]. Нарушения обмена серотонина и рецепции эндорфинов влекут изменения в психоэмоциональной сфере, что напрямую отражается и на пищевом поведении. В данном контексте употребление углеводистых продуктов является своеобразным допингом, а ожирение имеет сходство с такими болезнями, как алкоголизм и наркомания.

Не вызывает сомнений наличие генетической предрасположенности к ожирению. При избытке массы тела у одного из родителей, ожирение развивается у 40% детей. Часто обсуждается вопрос о доминирующем значении семейного стереотипа питания, однако исследования с раздельно живущими однояйцовыми близнецами подтверждают именно роль наследственного фактора. Наследственный фактор в настоящее время рассматривается как полигенный – открыто множество генов, отвечающих за развитие ожирения [6]. Выявлены мутации в гене липопротеинлипазы у больных с ожирением и сахарным диабетом II типа, изучается роль рецептора, активирующего пролифератор пероксисом PPAR.

Возрастное повышение активности регуляторных центров гипоталамуса и снижение их чувствительности к стимулирующим или тормозящим влияниям с периферии, играет значимую роль в формировании ожирения. Процесс старения организма сопровождается изменением соотношения между гормонами, способствующими мобилизации жира, и гормонами, активирующими липогенез в пользу преобладания гормонов, способствующих концентрации жира в висцеральных депо [13]. Снижение скорости основного обмена в постменопаузе у женщин выражено в большей степени, чем у мужчин того же возрастного периода. В менопаузу изменяется и соотношение пептидов и нейромедиаторов, участвующих в регуляции центра голода и насыщения: уровень анорексигенных факторов (лептина, дофамина, холецистокинина) значительно ниже, чем у женщин в пременопаузе. В то же время, содержание орексигенных факторов (нейропептида Y, галанина, норадреналина) повышено [7].

Результаты ряда клинических и экспериментальных исследований демонстрируют и участие эстрогенов в регуляции пищевого поведения. Известно, что такие нарушения пищевого поведения, как булимия, анорексия и пищевые эксцессы встречаются преимущественно у женщин [16].

ОЖИРЕНИЕ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

При ожирении в жировой ткани увеличивается конверсия андрогенов в эстрогены, что повышает риск развития РЭ. Яичники пременопаузальных женщин в норме продуцируют прогестерон. В пременопаузе, особенно у тучных женщин, превалируют ановуляторные циклы, и эстрогены остаются не уравновешенными эндогенным прогестероном, что и ведёт к повышению риска РЭ [22]. В норме в постменопаузе яичники не продуцируют ни эстрогены, ни прогестерон; эстрогены образуются из андростендиола, секретируемого надпочечниками. При посредстве ароматаз происходит конверсия андростендиола в эстрон, а превращение эстрона в эстрадиол происходит в периферической жировой ткани. Поскольку яичники в постменопаузе не вырабатывают прогестерон, концентрация эстрадиола сыворотки крови очень высока. Повышение риска РЭ в постменопаузе в 5-10 раз связывают именно с отсутствием выработки овариального прогестерона [21]. У женщин нормальной массы тела только 1% андростендиона конвертируется в эстрон, в то время как при ожирении конверсия достигает уже 10% [2, 9]. Уровень эстрогенемии у постменопаузальных женщин в большей степени определяется именно массой тела, второстепенны возраст и продолжительность менопаузы [2].

Сопровождающие ожирение нарушения энергетического баланса, повышение ИМТ и снижение уровня белка, связывающего половые стероиды (БСПС), – факторы, повышающие риск развития РЭ. БСПС – гликопротеин, имеющий специфическое сродство к эстрогенам и андрогенам, к снижению уровня БСПС приводит повышение ИМТ [21]. При изменении ИМТ у женщин в пременопаузе при возрастании массы тела более чем на 30 кг, снижается уровень БСПС и соответственно повышается количество свободного эстрадиола в циркулирующей крови. Исследование N. Potischman и соавт. [30] подтверждает ассоциацию ожирения с повышением уровня сывороточного эстрадиола как следствия снижения концентрации БСПС, связывающего эстрогены.

Таким образом, ожирение способствует развитию гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии. При этом роль ожирения рассматривается в нескольких ракурсах: как источник эндогенного образования эстрогенов из андрогенов и как комплекс метаболических сдвигов, потенцирующих вероятность развития опухолей [5, 32]. Дисрегуляция эндогенных стероидов и факторов роста является отправной точкой для нарушения баланса между процессами клеточной пролиферации и апоптозом. Хроническое, не уравновешенное эндогенным прогестероном или его синтетическими аналогами, воздействие эстрогенов на эндометрий приводит к повышению митотической активности клеток эндометрия и, в свою очередь, повышению репликации ДНК и накоплению соматических мутаций с формированием гиперплазии и малигнантного фенотипа [10].

Атипическая гиперплазия эндометрия может расцениваться как облигатный предрак только в сочетании с комплексом обменно-эндокринных нарушений [5, 35]. Группа исследователей, изучавших инциденты РЭ агрессивного клинического течения, пришла к выводу, что риск РЭ высокой степени агрессии достоверно выше у женщин с ожирением, родивших менее двух детей, принимающих более 8 лет ЗГТ эстрогенными препаратами, с сопутствующим сахарным диабетом [38]. При сочетании ожирения и сахарного диабета, троекратно увеличивается риск РЭ по сравнению с не страдающими диабетом женщинами [7]. Сахарный диабет повышает риск РЭ только у женщин с ожирением [11]. Установлено, что ожирение способствует манифестации генетически детерминированной гиперинсулинемической инсулин-резистентности [9]. E. Weiderpass и соавт. показали, что только у тучных женщин артериальная гипертония является фактором риска РЭ [37].

ПРОФИЛАКТИКА ОЖИРЕНИЯ КАК ПРОФИЛАКТИКА РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

Несомненна роль санитарно-просветительной работы и превентивных мероприятий среди находящихся в группе риска по развитию ожирения детей и взрослых в профилактике ожирения. Развитию и закреплению устойчивой мотивации к предупреждению и лечению избыточного веса не только с эстетической целью, но и с целью профилактики опасного для жизни заболевания будет способствовать внедрение в массы знаний об ожирении как об одном из основных факторов риска развития РЭ.

Учитывая тот факт, что в основе ожирения всегда лежит дисбаланс между количеством потребляемой с пищей энергии и энергозатратами организма, основной целью коррекции питания является создание энергетического дефицита. Исследование A.J. Littman и соавт. [25] подтверждают достоверное снижение риска РЭ у женщин, придерживающихся низкокалорийной диеты с высоким содержанием овощей и фруктов. При возрастании физической активности уменьшается количество висцерального жира и предотвращается снижение мышечной массы при похудании [34]. Расходование энергии важно для поддержания оптимального веса.

«Проект здорового образа жизни» изучал возможности профилактики прибавки веса у 535 здоровых пременопаузальных женщин среднего возраста 47 лет, с ИМТ от 20 до 34 [24]. В основной группе из 275 человек проводилась коррекция образа жизни: снижение общей калорийности пищи, ограничение употребления жиров до 25% суточного рациона, повышение физической активности. 260 женщин контрольной группы не получали подобных рекомендаций. К концу периода наблюдения в 54 недели 35% женщин находились в постменопаузе. Уменьшение употребления жиров, особенно насыщенных, и холестерина с пищей у женщин в пременопаузе способствует статически значимому снижению массы тела, индекса ОТ/ОБ, а также темпов прироста триглицеридов, глюкозы и инсулина. Отмечена также корреляция снижения массы тела с повышением физической активности.

Анализ 13-ти исследований показал достоверную редукцию риска РЭ (на 30-40%) среди физически активных женщин [15]. C.E. Matthews с соавторами показали, что риск РЭ снижается и при интенсивных занятиях спортом (упражнения на тренажерах, бег и т.п.), и при умеренных физических нагрузках (пешеходные прогулки, танцы, садоводство, работа по дому) [26].

Подтверждение прямой связи ожирения с высоким риском РЭ свидетельствует о необходимости включения в государственные и международные программы профилактики РЭ положений, предупреждающих ожирение.

Литература

  1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – СПб: «ООО Издательство Фолиант», 2002. – С.195-229.
  2. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). – СПб.: Наука, 1998. – 172 с.
  3. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000, – 200 с.
  4. Мельниченко Г.А., Романцева Т.И. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика.\ В кн. «Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты» под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. – С.17-43.
  5. Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность)/ М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011.- С. 260
  6. Ожирение (клинические очерки) / Под ред. проф. Барановского А.Ю., проф. Ворохбиной Н.В. – СПб.: Издательство «Диалект», 2007. – 240 с.
  7. Романцева Т.И. Особенности патогенеза и лечения менопаузального метаболического синдрома./ В кн. «Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты» под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. – С.219-236.
  8. Сафина Н.С. Оценка липидного обмена и иммуногенетических факторов у больных раком эндометрия. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. – СПб. – 1999. – 38 с.
  9. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. – М. – 1999. – 42 с.
  10. Akhmedkhanov A., Zeleniuch-Jacquotte A., Toniolo P. Role of Exogenous and Endogenous Hormones in Endometrial Cancer. // Ann. NY Acad. Sci. – 2001; 943: 296-315.
  11. Anderson K.E., Anderson E., Mink P.J. et al. Diabetes and endometrial cancer in lowa women’s health study. // Canc. Epidemiol. Biomarc. Prevent. – 2001; 10 (6): 611-6.
  12. Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein M.A., Thijssen J.H. et al. A comparative study of risk factors for hyperplasia and cancer of the endometrium. // Eur. J. Cancer. Prev. – 1996. – 5 (2): 105-112.
  13. Bjurntorp P. The regulation of adipose tissue distribution in humans. // Int. J. Obes. – 1997; 20: 291-302.
  14. Franks S., Willis D.S. et al. The effects of ovarian steroids, epidermal growth factor, insulin and insulin-like factor-1 on ovarian stromal growth. // Proceedings of Endocrine Society, 79th Annual Meeting, June 11-14, 1997. – San Diego: Endocrine society Press 1997; 389.
  15. Friednreich C., Orenstein M. Physical Activity and Cancer Prevention: Etiologic Evidence and Biological Mechanisms. // J. Nutrition. – 2002; 132: 3456-3464.
  16. Geary N. The effect of estrogen on appetite. // Medscape Woman’s Health J. – 1998; 3: 1-11.
  17. Elliot E.A., Matanoski G.M., Rosenshein N.B. Body fat patterning in women with endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. – 1990; 39: 253.
  18. Hale G.E., Hughes C.L., Cline J.M. Endometrial Cancer: Hormonal Factors, The Premenopausal “Window of Risk”, and Isoflavones. // J. Clin. Endocr. Metab. – 2002; 87: 3-15.
  19.  Hartz E.J., Borboriak P.N. et al. The association of obesity with infertility and related menstrual abnormalities in women. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1979; 3: 57-73.
  20. Под редакцией Тюляндина С. А., Носова Д. А., Переводчиковой Н. И. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕSМО)/ М.: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина, 2010.— 436 с.
  21. Key T., Allen N., Verkasalo P., Banks E. Macronutrient Metabolism Group Symposium on “Energy Flux and Cancer.” Energy Balance and Cancer: The Role of Sex Hormones. // Proceed. Nutrit. Societ. – 2001; 60: 81-89.
  22. Key T.J., Pike M.C. The dose-effect relationship between “unopposed” oestrogens and endometrial: central role in explaining and predicting endometrial cancer risk. // Br. J. Cancer. – 1988; 57 (2): 20-24.
  23. Kirchengast S., Gruber D., Sator M. et al. Postmenopausal weight status, body composition and fat distribution in relation to parameters of menstrual and reproductive history.// Maturitas. – 1999; 33: 117-26.
  24. Kuller L.H., Simkin-Silwerman L.R., Wing R.R. et al. Women’s Healthy Lifestyle Project: a randomized clinical trial. Results at 54 months. / Circ. Am. Heart Assoc. – 2001; 2 (9): 32-7.
  25. Littman A.J., Berestford S.A., White E. The association of dietary fat and plant foods with endometrial cancer (United Stated).// Cancer Caus. Control. – 2001; 12 (8): 691-702.
  26. Matthews C.E., Xu W.X., Zheng W. et al. Physical Activity and Risk of Endometrial Cancer: A Report from the Shanghai Endometrial Cancer Study. // Canc. Epidemiol. Biomarc. Prevent. – 2005; 14: 779-85.
  27. Milewicz A., Bidzinska B., Sidorovicz A. Perimenopausal obesity. // Gynecol. Endocrinol. – 1996; 10: 285-91.
  28. Norman R.J., Clark A.M. Lifestyle factors in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome. In: Polycystic ovary syndrome. Ed. By Gabor T. Kovacs. // Cambridge University Press. – 2000; 98-116.
  29. Petridou E., Belechri M., Dessypris N. et al. Leptin and Body mass Index in Relation to Endometrial Cancer Risk. // Ann. Nutrit. Metab. – 2002; 46: 147-51.
  30. Potischman N., Hoover R., Brinton L. et al. Case Control Study of Endogenous Steroid Hormones and Endometrial Cancer. // J. Nat. Cancer Inst. – 1996; 88: 1127-1135.
  31. Purdie D., Green A. Epidemiology of Endometrial Cancer. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. – 2001; 15: 341-354.
  32. Qie M., Peng Z., Wang S. et al. Evaluation on ISGP classification of endometrial hyperplasia in clinical application. // Hua Hsi I Ko Ta Hsuch Pao. – 1997; 28 (1): 95-7.
  33. Seidell J.S. The Worldwide epidemic of obesity. / In: Progress in obesity research. 8-th International congress on obesity. B. Guy-Grand, G. Aithhaud, London: John Libbey & Company Ltd. 1999; 661-8.
  34. Shaw K., Gennat H., O’Rourke P., Del Mar C. Exercise for overweight or obesity. //Cochrane Database Syst. Rev. – 2006. – 18; (4): 321-3.
  35. Tabata T., Yamawaki T. at al. Clinical value of dilatation and curettage for abnormal uterine bleeding. // Arch. Gynecol. Obstet. – 2001; 264 (4): 174-6.
  36. Trentham-Dietz A., Nichols H.B., Hampton J.M., Newcomb P.A. Weight change and risk of endometrial cancer. // Int. J. Epidemiol. – 2006; 35 (1): 166-8.
  37. Weiderpass E., Persson I., Adami H.O. et al. Body size in different periods of life, diabetis mellitus, hypertension, and of postmenopausal endometrial cancer (Sweden). // Cancer Causes Control. – 2000; 11 (2): 185-92.
  38. Weiss J.M., Saltzman B.S., Doherty J.A. et al. Risk factors for the incidence of endometrial cancer according to the aggressiveness of disease. // Am. J. Epidemiol. – 2006; 164 (1): 56-62.
  39. Wing R., Matthews K., Kuller L. et al. Weight gain at time of menopause. // Ann. Int. Med. – 1991; 151: 97-102.
  40. Xu W.H., Xiang Y.B., Zhang X. et al. Weight history and risk of endometrial cancer among Chinese women. // Int. J. Epidemiol. – 2005; 35(1): 166-8.
  41. Unger R.H. Lipotoxic Diseases. // Annu. Rev. Med. – 2002; 53: 319-36.

Мезенхимальные дистрофии – это… Что такое Мезенхимальные дистрофии?

Мезенхима́льные дистрофи́и (стромально-сосудистые дистрофии) — нарушения метаболизма, развивающиеся в строме органов.

Классификация

В зависимости от типа веществ, обмен которых нарушен, выделяют три группы мезенхимальных дистрофий:

  1. Мезенхимальные диспротеинозы (нарушения обмена белков)
  2. Мезенхимальные липодистрофии (нарушения обмена липидов)
  3. Мезенхимальные углеводные дистрофии.

К мезенхимальным диспротеинозам относятся (1) мукоидное набухание, (2) фибриноидные изменения, (3) внеклеточный гиалиноз и (4) амилоидоз.

Мезенхимальные липодистрофии

Мезенхимальные липодистрофии (мезенхимальные липидозы) включают (1) нарушения обмена ацилглицеролов (нейтральных жиров), а также (2) холестерола и его эфиров (холестеридов). К ацилглицеролам относятся три класса соединений — моно-, ди- и триглицериды. Нарушения метаболизма нейтральных жиров (ацилглицерозы) носят локальный (местный) и генерализованный (распространённый) характер, сопровождаются накоплением (кумулятивные дистрофии) или истощением (резорбтивные дистрофии) тканевых липидов. Нарушения обмена холестерола и холестеридов (холестерозы) проявляются как недостаточностью этих веществ в организме (болезнь Бе́ссена—Ко́рнцвейга), так и избыточной концентрацией их в некоторых тканях (атеросклероз, ксантоматоз, липоидная дуга роговицы). В качестве синонима для обозначения холестерозов иногда используется термин холестериновый диатез.

I. Ацилглицерозы

  1. Генерализованные кумулятивные ацилглицерозы (ожирение, наследственные гиперацилглицеролемии)
  2. Генерализованные резорбтивные ацилглицерозы (кахексия, синдром гиперпродукции липотропина)
  3. Локальные кумулятивные ацилглицерозы (липоматозы, вакатное ожирение)
  4. Локальные резорбтивные ацилглицерозы (очаговые некрозы жировой ткани, регионарные липоатрофии).

II. Холестерозы (холестериновый диатез).

  1. Резорбтивный холестероз (болезнь Бе́ссена—Ко́рнцвейга)
  2. Кумулятивные холестерозы [атеросклероз, ксантоматоз, липоидная дуга роговицы].

Среди генерализованных кумулятивных ацилглицерозов основное значение имеет ожирение, но к данной группе мезенхимальных липодистрофий относятся также наследственные заболевания, сопровождающиеся развитием гиперацилглицеролемии. Классическим примером наследственной гиперацилглицеролемии является болезнь Бюргера—Грютца (гиперлипидемия Ia типа), при которой отсутствует фермент липопротеин-липаза, вследствие чего нейтральный жир хиломикронов не расщепляется и эти частицы длительно остаются в кровотоке (гиперхиломикронемия). Помимо хиломикронов пи наследственных гиперацилглицеролемиях в крови увеличивается содержание липопротеинов очень низкой плотности — частиц, также богатых нейтральными жирами.

Ожирение

Ожирение (общее ожирение, тучность, adipósitas) — патологический процесс, сопровождающийся существенным увеличением в организме массы белой жировой ткани. Общее количество ацилглицеролов при этом также значительно увеличивается. Минимальный показатель превышения «стандартной» массы тела при ожирении составляет 20% у мужчин и 25% у женщин (именно при таком избытке массы тела отмечается статистически значимое увеличение вторичной заболеваемости и смертности). Ожирение является одним из наиболее распространённых заболеваний в развитых странах мира. Процесс чаще развивается после 40 лет, преимущественно у женщин. Ожирение нередко сопровождается развитием паренхиматозной липодистрофии печени (жирового гепатоза).

При наличии у грудного ребёнка избытка массы тела за счёт избыточного развития жировой ткани термин «ожирение» не используется: по традиции такое состояние обозначают понятием паратрофи́я.

Классификация

Формы ожирения классифицируют следующим образом:

I. Этиологический принцип

  1. Первичное (алиментарно-конституциональное) ожирение
  2. Вторичное (симптоматическое) ожирение [наследственные и приобретённые варианты].

Формы вторичного приобретённого ожирения:

  • Эндокринное ожирение
  • Церебральное (гипоталамическое) ожирение
  • Дуоденальное (дуоденопривное) ожирение [при удалении двенадцатиперстной кишки]
  • Гипоксическое ожирение (первичный пиквикский синдром)
  • Ятрогенное ожирение [например, длительное применение β-адреноблокаторов угнетает липолиз].

II. Выраженность процесса

  1. I степень (превышение массы тела над «стандартной» не более чем на 29%)
  2. II степень (30—49%)
  3. III степень (50—99%)
  4. IV степень (100% и более).

III. Преимущественная локализация отложений жира

  1. Симметричный (универсальный) тип
  2. Асимметричные типы (верхний, средний, нижний).

IV. Микроморфологические особенности белой жировой ткани

  1. Гипертрофическое ожирение
  2. Гиперпластическое ожирение
  3. Смешанный вариант ожирения.

V. Морфогенез ожирения

  1. Динамическая фаза (масса тела нарастает)
  2. Статическая фаза (масса тела относительно постоянна).
Симметричный и асимметричный типы ожирения

По внешним проявлениям выделяют симметричный и асимметричные типы ожирения. При симметричном типе белая жировая ткань относительно равномерно распределена по разным частям тела. При верхнем типе жировая клетчатка выражена в области лица, затылка, шеи, плечевого пояса и молочных желёз. При среднем типе отмечается развитие подкожной клетчатки передней брюшной стенки («жировой фартук»), при нижнем типе — в области ягодиц, бёдер и голеней. Верхний тип соответствует андроидному, или «яблочному» (характерному для мужчин), нижний — гиноидному, или «грушевидному» (типичному для женщин), ожирению. Это распределение вызвано различной чувствительностью липоцитов к половым гормонам: липоциты верхней половины тела более чувствительны к андрогенам, поэтому преобладание андрогенов над эстрогенами сопровождается развитием верхнего типа ожирения. Андроидный тип ожирения чаще сочетается с нарушенной толерантностью к глюкозе или с диабетом, гиперлипидемией, артериальной гипертензией, гиперандрогенией и гирсутизмом у женщин.

Гиперпластическое и гипертрофическое ожирение

По микроморфологическим особенностям жировой ткани различают гипертрофическое и гиперпластическое ожирение. Количество клеток белой жировой ткани достигает максимума в пубертатном периоде (у женщин их около 40 млрд., у мужчин вдвое меньше, что связывают с супрессивным действием тестостерона на развитие жировой ткани). Диагностика гипертрофического и гиперпластического ожирения проводится по материалу биопсии жировой клетчатки.

Гипертрофическое ожирение характерно для заболевания, появившегося в зрелом возрасте, оно развивается на фоне персистирующей гипергликемии и вторичной гиперинсулинемии, оно характеризуется увеличением объёма липоцитов за счёт накопления в их цитоплазме ацилглицеролов. Так, при увеличении диаметра клетки в 2 раза количество нейтрального жира в ней возрастает в 8 раз. Общее число жировых клеток при этом типе ожирения существенно не изменяется. Несмотря на уменьшение чувствительности гипертрофированных адипоцитов к инсулину, чувствительность этих клеток к липолитическим гормонам (половые и тиреоидные гормоны) увеличивается, поэтому возможно существенное снижение массы жировой ткани консервативными методами лечения. Коррекция массы тела при гипертрофическом ожирении необходима, т.к. оно сопровождается выраженными метаболическими нарушениями и приводит к тяжёлым изменениям прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы.

Напротив, гиперпластическое ожирение отличается увеличением числа липоцитов, содержание ацилглицеролов в клетке не меняется. Этот тип ожирения не связан с увеличением концентрации глюкозы и инсулина в крови. Метаболические расстройства при гиперпластическом ожирении не выражены, поэтому его течение, как правило, доброкачественное, однако снизить массу гиперплазированной жировой ткани консервативными методами затруднительно. В ряде случаев при ожирении сочетаются признаки гипертрофии и гиперплазии адипоцитов. Гиперпластическое или смешанное ожирение отмечается у лиц с избыточной массой тела с детства.

Этиология и патогенез ожирения

Любая форма ожирения, по существу, является алиментарной, т.е. связана с избыточным пищевым поведением (полифагией, или гиперфагией, крайняя степень выраженности которой называется булимией). Однако когда говорят об этиологии ожирения, имеют в виду причины, приводящие к чрезмерной пищевой активности. В этом отношении выделяют четыре основных этиологических фактора ожирения: (1) недостаточная мобилизация жиров из депо («синдром жадных липоцитов»), (2) торможение липолиза под действием гормонов (недостаточности липолитических и избытка антилиполитических), (3) поражение гипоталамического центра насыщения и (4) хроническая гипоксия. Как правило, перечисленные факторы действуют взаимосвязанно в разных комбинациях, но один из них обычно доминирует.

Недостаточная мобилизация жиров из депо обусловлена прежде всего гиперинсулинемией, возникающей при резистентности к инсулину периферических тканей. Обычно гиперинсулинемия при ожирении вторичная, особенно при первичном варианте ожирения. Она связана с рассредоточением цитолеммальных инсулиновых рецепторов по поверхности резко увеличенной жировой клетки и с влиянием контринсулярных факторов, продуцируемых, в частности, самими липоцитами (прежде всего ФНО-α). Гипертрофия жировых клеток, обусловливая снижение их чувствительности к инсулину, замыкает один из порочных кругов патогенеза ожирения. Инсулин является антилиполитическим гормоном, блокируя активность триглицерид-липазы адипоцитов. Развивающаяся при этом гипогликемия стимулирует пищевое поведение благодаря активации центра голода. Второй порочный круг формируют глюкокортикоиды, продукция которых при ожирении часто повышается.

Предрасполагающие к ожирению факторы. Способствуют развитию ожирения отягощённая наследственность, гиподинамия, обильные порции пищи, преобладание в пище жиров и дефицит белков (недостаток белка ослабляет специфическое динамическое действие пищи), а также никтофагия (употребление пищи преимущественно поздно вечером и ночью). Считается, что обильная белковая и углеводистая пища не относится к факторам, предрасполагающим к ожирению, хотя по отношению к углеводистой пище мнения различны.

Роль тиреоидных гормонов и бурого жира. Переедание далеко не всегда приводит к ожирению. Обычно при этом ускоряется метаболизм за счёт большего образования трийодтиронина, что не позволяет ацилглицеролам активно накапливаться в жировых депо. Кроме того, при избыточном питании отмечено разрастание бурой жировой ткани, клетки которой усиленно окисляют триглицериды, рассеивая избыток энергии с теплом.

Синдром Эрисихтона

В основе ожирения лежит увеличение концентрации в крови жиров (гиперлипидеми́я). Алиментарная гиперлипидемия рядом авторов удачно названа синдромом Эриси́хтона. История этого персонажа древнегреческих мифов, переосмысленная Овидием, любопытна и в медицинском отношении.

Эрисихтон (в буквальном переводе с древнегреческого «защитник земель») — сын фессалийского царя Триопа (поэтому иногда он носит имя Триопей), сам впоследствии ставший царём. Отличался крайним непочтением к богам («…презирая божественность Вышних, На алтарях никогда в их честь не курил фимиама»). Срубив дуб в священной роще, и тем самым погубив любимую нимфу-дриаду Деметры (Цереры), он навлёк на себя гнев богини. Дриада перед смертью прокляла Эрисихтона, а её сестры сообщили Деметре о святотатстве фессалийского царя. Разгневанная Деметра страшно наказала Эрисихтона, упросив богиню голода наделить его вечной неутолимой страстью к еде. Та исполнила волю Деметры, явившись к спящему Эрисихтону:

Сладостный сон между тем Эрисихтона нежил крылами

Мягкими: тянется он к соблазнительно снящимся яствам,

Тщетно работает ртом; изнуряет челюсть о челюсть,

Мнимую пищу глотать обольщённой старается глоткой.

Но не роскошную снедь, а лишь воздух пустой пожирает.

Проснувшись, Эрисихтон начинает с жадностью поглощать пищу, и уже не может остановиться («Алчет всё большего он, чем больше нутро наполняет. …в нём пища любая К новой лишь пище влечёт. Он есть, но утроба пустует.»). Вскоре царь растратил все свои богатства в тщетной попытке усмирить муки голода. У него осталась лишь дочь Мнестра, и её Эрисихтон продал, желая насытиться. Но божественная кара неотвратима — Эрисихтон погибает, пожирая собственное тело:

После того, как алчба состояние всё истощила,

Снова и снова еду доставляя лихому недугу,

Члены свои раздирать, зубами грызть Эрисихтон

Начал: тело питал, убавляяся телом,– несчастный!

(Публий Овидий Назон. Метаморфозы. Перевод С. Шервинского).

Первичное ожирение

Первичное ожирение — ожирение, развивающееся вследствие абсолютной или относительной недостаточности гормона жировой ткани лептина. Поскольку причина первичного ожирения установлена, его не следует называть идиопатическим, как это было принято ранее. Лептин секретируется «сытыми» липоцитами и посредством собственных рецепторов в цитолемме нейронов центра насыщения способствует выработке в нём глюкагоноподобного пептида I, который в свою очередь тормозит продукцию нейропептида Y нейронами центра голода. Нейропептид Y в настоящее время считается основным медиатором чувства голода, именно он стимулирует пищевое поведение.

Выделяют две формы первичного ожирения:

  1. Абсолютная недостаточность лептина (дефицит самого гормона) — 20% случаев первичного ожирения
  2. Относительная недостаточность лептина (снижение чувствительности к гормону лептиновых рецепторов центра насыщения) — 80% случаев ожирения. Относительная недостаточность лептина проявляется гиперлептинемией.

Несмотря на установленную причину первичного ожирения, на практике его обычно диагностируют путём исключения других (вторичных) форм болезни.

Эндокринное ожирение

Эндокринное ожирение — ожирение, развивающееся под влиянием гормонов. По современным представлениям, любая форма ожирения может быть отнесена к эндокринным расстройствам: при первичном ожирении прежде всего нарушается обмен лептина, при церебральном — нейропептида Y и глюкагоноподобного пептида I.

Однако по сложившейся традиции различают четыре основные формы вторичного эндокринного ожирения:

  1. Ожирение при гиперкортицизме (первичном и вторичном)
  2. Ожирение при гиперинсулинизме
  3. Ожирение при гипогонадизме
  4. Ожирение при гипотиреозе.

Глюкокортикоидные гормоны и инсулин относятся к антилиполитическим, половые и тиреоидные гормоны — к липолитическим, поэтому высокое содержание глюкокортикоидов (гиперкортицизм) и инсулина (гиперинсулинизм), а также снижение уровня половых (гипогонадизм) и тиреоидных (гипотиреоз) гормонов способствуют ожирению.

1. Ожирение при гипогонадизме. Гипогонадизм служит причиной ожирения при адипозогенитальной дистрофии. В основе адипозогенитальной дистрофии (синдрома Фрёлиха) лежит приобретённая недостаточность гонадотропинов гипофиза. Их дефицит приводит к недостаточности синтеза и секреции половых гормонов. Заболевание проявляется в препубертатном или пубертатном возрасте двумя основными синдромами, обусловленными гипогонадизмом: (1) гипогенитализмом (недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков) и (2) ожирением. Характерно преимущественное отложение жира в области лица («кукольное лицо»), груди, живота и бёдер. Конечности полные. Нередко формируется ожирение гиноидного типа. Болеют в основном мальчики. Болезнь Лоуренса—Муна—Бидля — врождённый вариант адипозогенитальной дистрофии. Периферические формы гипогонадизма также сопровождаются развитием ожирения. При евнухоидизме жир преимущественно откладывается в области плечевого пояса, на груди, в области живота и бёдер. Сходные внешние проявления возникают при ожирении у мужчин в климактерическом периоде. Снижение функции яичников сопровождается накопление жира на плечах («климактерический горбик»), груди, животе, бёдрах.

2. Ожирение при гиперкортицизме. Гиперкортицизм лежит в основе болезни и синдрома Кушинга (Иценко—Кушинга). Жир при этом накапливается преимущественно в области лица («лунообразное лицо»), шеи, верхней половины туловища и живота. В области шейных позвонков формируется жировой «буйволиный горбик». Конечности худые. На коже живота, бёдер, плеч, молочных желёз появляются грубые багрово-красные полосы (стрии — разрывы подкожной жировой клетчатки), иногда с кровоизлияниями по периферии. Примерно у 10% больных ожирения не развивается, но типичное перераспределение жира происходит. Юношеский базофилизм (гипоталамический синдром пубертатного периода, пубертатно-ювенильный диспитуитаризм) также проявляется гиперкортицизмом (вторичный гиперкортицизм). Кроме того происходит усиление продукции соматотропного и гонадотропных гормонов. Гиперфункция аденогипофиза при этом обусловлена гиперпродукцией нейросекреторными клетками гипоталамуса соответствующих рилизинг-факторов. В ткани гипофиза увеличивается число базофильных клеток (отсюда термин базофилизм). Заболевание формируется в период полового созревания и проявляется ожирением, при котором жир в подкожной клетчатке распределяется равномерно, но иногда откладывается преимущественно в нижней части туловища, что у юношей обусловливает некоторую феминизацию внешности. В отличие от ожирения по типу Кушинга, конечности при ювенильном базофилизме остаются полными. Стрии тонкие, розовые, без кровоизлияний.

3. Ожирение при гиперинсулинизме. Гиперпродукция инсулина характерна для сахарного диабета II типа и особенно выражена при опухоли из инсулиноцитов (инсулиноме). При этом развивается ожирение с равномерным распределением жира или по андроидному типу.

4. Ожирение при гипотиреозе. Ожирение при гипотиреозе (микседеме) связано со снижением основного обмена. Избыточная масса тела обусловлена не только ожирением, но и «слизистым отёком» тканей, усиливающим впечатление тучности.

Кроме перечисленных форм, к эндокринному ожирению относят эпифизарное ожирение при синдроме Марбурга—Милку (гиперфункция эпифиза за счёт гиперплазии пинеоцитов или опухоли из них — пинеаломы).

Своеобразным вариантом эндокринного ожирения является дуоденальное (дуоденопривное) ожирение, развивающееся у больных, которым была удалена двенадцатиперстная кишка. Многие гормоны двенадцатиперстной кишки регулируют чувство голода, основным дуоденальным ингибитором голода служит холецистокинин, поэтому при удалении этого органа через некоторое время возникает полифагия и ожирение.

Церебральное ожирение

Церебральное (гипоталамическое) ожирение связано с поражением нейронов центра насыщения (центра сытости). Характер патологического процесса в головном мозге может быть различным — воспаление, опухоль, травма и т.д. При этом сохранный центр голода (центр аппетита) активируется, что определяет избыточное пищевое поведение. Центр насыщения расположен в вентромедиальных зонах гипоталамуса, центр голода — в латеральных. Двустороннее разрушение вентромедиальных зон приводит к выраженному ожирению экспериментальных животных в результате полифагии, повреждения латеральных зон могут вызвать отказ от еды (афагию) и смерть от истощения. И, напротив, хроническая стимуляция вживлёнными электродами вентромедиальных ядер гипоталамуса вызывает афагию, а латеральных — полифагию. Для церебрального ожирения характерно быстрое нарастание массы тела после травмы черепа, энцефалита или при опухоли мозга. Масса тела может увеличиваться даже при нормальном аппетите, хотя обычно отмечается полифагия. Ожирение, как правило, симметричное и достигает высоких степеней.

К церебральному относится также ожирение при болезни Барракера—Симонса (Barraquer—Simons), развивающейся у детей и молодых женщин после церебральной формы ревматизма (малой хореи) и при диффузных болезнях соединительной ткани. Ожирение по типу Барракера—Симонса характеризуется преимущественным отложением жира в области бёдер, ягодиц и передней брюшной стенки. На коже плечевого пояса появляются сине-багровые стрии. Интересно, что жир верхней половины тела атрофируется, начиная с головы («голова мертвеца»), поэтому данное заболевание можно отнести и к локальным резорбтивным ацилглицерозам.

Своеобразным патогенезом отличается церебральное ожирение при синдроме Стюарта—Морганьи—Мореля, при котором развивается гиперостоз костей черепа и облитерация их синусов. Вероятно, вследствие этого в промежуточном мозге больных нарушается кровообращение и происходит избирательное поражение центра насыщения. Болеют в основном девочки. Жир откладывается в области живота (андроидный тип ожирения).

Гипоксическое ожирение

Гипоксическое ожирение (первичный пиквикский синдром) обусловлено хронической гипоксией вследствие нейрогенной гиповентиляции лёгких. Липоциты относятся к производным малодифференцированных клеток фибробластического дифферона, которые способны активно пролиферировать при низком парциальном давлении кислорода в среде. Обычно длительная гипоксия провоцирует разрастание только фиброзной ткани, но в ряде случаев это происходит и с белой жировой тканью. Некоторые авторы полагают, что гипоксическое ожирение имеет церебральный характер.

Первичный пиквикский синдром включает (1) нарушение дыхания, прежде всего во сне, от чего сон становится беспокойным и сопровождается необычайно интенсивным храпом; (2) компенсаторную дневную сонливость (больные засыпают сразу же, оказавшись вне активной деятельности) и (3) ожирение. Синдром назван пиквикским по названию книги Чарлза Диккенса «Записки Пиквикского клуба», один из героев которой (Джо) страдал этим симптомокомплексом. Ожирение при первичном пиквикском синдроме обычно относится к среднему типу. У больных формируется правожелудочковая недостаточность (лёгочное сердце).

От первичного необходимо отличать вторичный пиквикский синдром, развивающийся на фоне уже имеющегося ожирения.

Наследственное ожирение

К наследственным формам ожирения относят любые его случаи, связанные с наследуемым дефектом генов. Часть заболеваний, проявляющихся наследственным ожирением, можно отнести к эндокринному или гипоталамическому типам ожирения. Например, при болезни Лоуренса—Муна—Бидля ожирение носит эндокринный характер. Болезнь Гирке (гликогеноз I типа) сопровождается постоянной гипогликемией из-за отсутствия нарушения гликогенолиза, вследствие чего больные часто и много едят, стараясь подавить приступы булимии. Жир при этом откладывается главным образом в подкожной клетчатке лица. Для болезни Гирке характерен также стеатоз печени. Патогенез ожирения при других наследственных болезнях не ясен (например, при синдромах Прадер—Вилли и Карпентера).

Осложнения

Основным осложнением ожирения является атеросклероз, связанный с гиперлипидемией. Значительно увеличивается риск развития артериальной гипертензии, сахарного диабета, холелитиаза, варикозного расширения вен нижних конечностей, подагры, острого аппендицита, цирроза печени (у мужчин) и ряда злокачественных опухолей. Избыточная масса тела однозначно укорачивает продолжительность жизни. Кроме того, развиваются липоматоз миокарда, периферическая гиперэстрогения, гиповентиляционный синдром (вторичный пиквикский синдром) и перегрузка костей и суставов (прежде всего позвоночника).

Висцеральный липоматоз. Ожирение характеризуется не только увеличением объёма жировой клетчатки, но и разрастанием жировой ткани в строме внутренних органов (висцеральный липоматоз). Наиболее опасен липоматоз миокарда: в участках выраженного липоматоза может произойти разрыв стенки сердца. Висцеральный липоматоз сочетается с андроидным типом ожирения. Липоциты внутренних органов более чувствительны к катехоламинам и выделяют больше ФНО-α (кахектина), обладающего контринсулярным потенциалом. За счёт этого висцеральные липоциты вносят наибольший вклад в развитие резистентности к инсулину при ожирении.

Периферическая гиперэстрогения. У больных ожирением нарушается периферический метаболизм половых гормонов. В жировой ткани происходит ускорение ароматизации андрогенов, в частности, тестостерона и андростендиона в эстрадиол и эстрон соответственно, что приводит к гиперэстрогении, способствующей возникновению метроррагии и доброкачественной дисплазии молочной железы, а у мужчин — гинекомастии, уменьшению роста волос на лице и теле. При этом и у мужчин и у женщин нарушается половая функция.

Регионарные кумулятивные ацилглицерозы

Регионарные кумулятивные ацилглицерозы включают (1) липоматозы и (2) вакатное ожирение.

Липоматозы

Липоматоз. Термин липоматоз применяется в двух значениях: (1) очаговое разрастание жировой ткани без чётких границ (например, липоматоз миокарда при ожирении) и (2) множественные липомы (опухоли белой жировой ткани). В некоторых случаях эти процессы сочетаются. Солитарные липомы и гиберномы (опухоли бурой жировой ткани) также можно отнести к регионарным кумулятивным ацилглицерозам. Липомы обычно представляют собой мягкие, инкапсулированные, не спаянные с окружающими тканями, жёлтые на разрезе и с поверхности узлы диаметром, как правило, от 1 до 10 см. Количество липом при липоматозе у одного пациента может быть различным, иногда превышает 100 узлов.

Распространённые по всему телу (включая и внутренние органы) липомы называют диффузным липоматозом. Различают детскую и взрослую формы диффузного липоматоза. Детская форма обычно проявляется в первые два года жизни.

Симметричные формы липоматоза особенно характерны для мужчин среднего возраста, длительно проживающих в странах средиземноморского региона. У многих из них в анамнезе имеются заболевания печени или хронический алкоголизм.

В практике патологоанатома наибольшее значение имеют болезни (1) Маделунга, (2) Деркума, (3) Рота—Пэйлэрда, (4) Лонуа—Бенсо, (5) Вернея—Потена, (6) Лери, (7) Мараньона, (8) Фере—Лангмида, (9) Пастера—Валлери—Радо—Бламутье, (10) тазовый и (11) стероидный липоматоз, а также (12) ВИЧ-липодистрофия, хотя в целом эти липоматозы редки.

1. Липоматоз Деркума (lipomatosis dolorosa) [Фрэнсис Де́ркум — американский невролог] характеризуется появлением липомоподобных болезненных узлов в подкожной клетчатке верхних конечностей, в коже молочных желёз, спины, передней брюшной стенки, ягодиц и бёдер. Болезненность определяется при пальпации, давлении и травме узла. Она связана с воспалительным процессом в нерве (невритом). Кожа над узлами цианотичная, нередки кровоизлияния. При микроморфологическом исследовании в ткани узлов обнаруживаются многочисленные кровеносные капилляры, в нервных стволиках отмечаются признаки продуктивного воспаления. В некоторых липомах возникает очаговый некроз жировой ткани и формируются типичные липогранулёмы с наличием гигантских многоядерных макрофагов. Заболевание типично для тучных женщин в климактерическом периоде. При липоматозе Деркума развиваются атрофические процессы в эндокринных железах, прежде всего щитовидной (гипотиреоз).

2. При синдроме Маделунга (множественном шейном симметричном липоматозе) [Отто фон Маделунг — немецкий хирург] в области шеи происходит разрастание жировой ткани в виде множественных болезненных узлов. Узлы сдавливают органы шеи, приводя к дисфагии и затруднению дыхания. Вероятно, липоматоз развивается на фоне гипофизарных нарушений.

3. При синдроме Рота—Пэйлэрда очаговые разрастания белой жировой ткани в поясничной области и на конечностях. Узлы располагаются симметрично.

4. Синдром Лонуа—Бенсо (симметричный липоматоз Лонуа—Бенсо) [Launois—Bensaude] характеризуется появлением симметричных липом в области шеи, живота и паховых складок. Особенно характерны узлы на передней и задней поверхностях шеи и в подчелюстной области. Иногда этот синдром в отечественной литературе называют «липоматозом Лонуа—Вансода» или «синдромом Лэньу—Бенсо».

5. Липоматоз Вернея—Потена отличается локализацией липом в надключичных областях.

6. Липоматоз Лери (диффузный симметричный липоматоз Лери) — множественные липомы, расположенные симметрично на верхних конечностях, в области ягодиц, реже на других участках кожного покрова.

7. Липоматоз Мараньона (гипертрофический липоматоз Мараньона) — симметричный распространённый липоматоз с поражением скелетных мышц (внутримышечные липомы). Особенностью внутримышечных липом является их нечёткие границы за счёт инвазивного роста. Такой узел спаян с окружающими тканями. Липомы при данном процессе придают больному «вид Геракла».

8. При липоматозе Фере—Лангмида жировые узлы располагаются на ладонях.

9. Липоматоз Пастера—Валлери—Радо—Бламутье характеризуется локализацией липом в подкожной клетчатке боковых поверхностей грудной клетки.

10. Тазовый липоматоз отличается расположением липом в параректальной и паравезикальной клетчатке. Наиболее часто процесс возникает у лиц негроидной расы различного возраста.

11. Стероидный липоматоз относится к ятрогенным формам липоматоза. Он возникает при длительном применении препаратов глюкокортикоидных гормонов. Липомы образуются прежде всего на лице, передней грудной стенке и над шейными позвонками («буйволиный горб»).

12. При ВИЧ-липодистрофии, помимо различных изменений жировой ткани у больных ВИЧ-инфекцией, может возникать и разрастание жировой ткани в области шеи, молочных желёз и во внутренних органах. Липоматоз при этом связывают с действием специфических антиретровирусных препаратов (ятрогенный липоматоз). На лице и конечностях жировая клетчатка, напротив, может исчезать. У больных выявляются гиперлипидемия и резистентность периферических тканей к инсулину.

Вакатное ожирение

Вака́тное ожирение (от лат. vacuus — пустой) — замещение белой жировой тканью атрофированной паренхимы органа. Наиболее часто вакатное ожирение наблюдается в скелетных мышцах. Орган при этом может увеличиваться (псевдогипертрофия).

Генерализованные резорбтивные ацилглицерозы

К генерализованным резорбтивным ацилглицерозам относятся (1) кахексия (истощение, маразм, общая патологическая атрофия) и (2) синдром гиперпродукции липотропина. Некоторые авторы кахексией называют крайнюю степень истощения (утрату более половины нормальной массы тела), однако в отечественной патологической анатомии эти понятия используются как синонимы.

Кахексия

Кахекси́я (от греч. kakos — плохой, hexis — состояние) развивается (1) при полном длительном голодании или мальабсорбции (алиментарная кахексия, экзогенная кахексия), (2) при нервной анорексии, (3) злокачественных опухолях («раковая кахексия»), (4) при атрофии и некрозе ткани гипоталамуса и гипофиза (гипоталамо-гипофизарная кахексия, или болезнь Симмондса—Шиена), (5) при хронических инфекциях (например, туберкулёзе или длительно протекающих гнойных процессах), (6) при ожоговой болезни («ожоговое истощение»), (7) при аутоиммунных заболеваниях, (8) при общей хронической застойной гиперемии, а также (9) при нарушении метаболизма ряда гормонов (тяжёлая хроническая надпочечниковая недостаточность, гипоинсулинизм, гиперглюкагонемия, гиперсоматостатинемия). «Раневое истощение» является вариантом кахексии при хронической гнойной инфекции («гнойно-резорбтивная лихорадка»). Ведущее значение в развитии эндогенных форм кахексии, кроме гипоталамо-гипофизарной, придаётся ФНО-α (кахектину), основным продуцентом которого являются макрофаги. Гипоталамо-гипофизарная кахексия обусловлена повреждением центра голода, вследствие чего перестаёт вырабатываться основной триггер пищевого поведения нейропептид Y. «Раковая кахексия» отличается более сложным патогенезом. Помимо характерного внешнего вида, для кахексии типичны вторичный липофусциноз (бурая атрофия миокарда и печени), а также концентрация в тканях липохромов (сохранившаяся жировая ткань приобретает вследствие этого буроватую окраску). Жировая клетчатка, особенно подкожная отсутствует. Кожа сухая и дряблая. Внутренние органы уменьшены. На определённой стадии истощения развиваются марантические отёки вследствие снижения онкотического давления в тканях.

Синдром гиперпродукции липотропина

Синдром гиперпродукции липотропина (гипермускулярная липодистрофия, липоатрофический диабет, синдром генерализованной липодистрофии) — заболевание, при котором существенно возрастает синтез и секреция аденогипофизом липотропных гормонов. Синдром встречается главным образом у женщин и проявляется в большинстве случаев в возрасте до 40 лет. Периферическая и висцеральная жировая ткань у больных практически отсутствует, сохраняется только жировая клетчатка на ладонях и подошвах, в ретроорбитальной, эпидуральной или параартикулярных областях, а при приобретённых формах — на лице. Тем не менее, у некоторых больных отмечается избыточное отложение подкожного жира в области лица и шеи. Для синдрома гиперпродукции липотропина характерны выраженная гиперлипидемия и гипергликемия на фоне значительной гиперинсулинемии, однако сахарный диабет при этом редко осложняется кетоацидозом. Гиперлипидемия приводит к развитию тяжёлого стеатоза печени, прогрессирующего в цирроз, а также атеросклероза. Различают наследственный (аутосомно-рецессивный тип наследования) и приобретённый варианты болезни. Ранее предполагалось, что при данном заболевании происходит увеличение продукции аденогипофизом соматотропного гормона, вследствие чего развивается гипертрофия скелетных мышц, внутренних органов и в ряде случаев возобновляется рост в зрелом возрасте, однако это мнение не подтвердилось. Мышечная гипертрофия и висцеромегалия обусловлены выраженной персистирующей эндогенной гиперинсулинемией. Естественная продолжительность жизни больных составляет 35—50 лет. Прогноз во многом зависит от времени манифестации заболевания: наиболее неблагоприятно протекает синдром, развившийся в периоде полового созревания. Основными причинами смерти являются цирроз печени и атеросклеротические поражения сосудов (инфаркт миокарда, ишемический инсульт).

Регионарные резорбтивные ацилглицерозы

Регионарные резорбтивные ацилглицерозы включают две группы патологических процессов: (1) очаговые некрозы жировой ткани (липонекрозы, стеатонекрозы) и (2) местную атрофию белой жировой ткани (регионарные липоатрофии).

Очаговые некрозы жировой ткани

Основными неинфекционными процессами, при которых происходит очаговый некроз жировой ткани, являются следующие формы регионарных ацилглицерозов:

  1. Болезнь Вебера—Крисчена (спонтанный панникулит)
  2. Травматическая липогранулёма
  3. Панкреогенный липонекроз
  4. Инсулиновый липонекроз.

Кроме того, некроз жировой ткани развивается при холодовом, пост-стероидном (при прекращении приёма препаратов глюкокортикоидных гормонов) и реактивном (вторичное изменение на фоне других заболеваний) панникулитах, а также у новорождённых (некроз подкожной клетчатки новорождённых) и детей раннего возраста (острый мультинодулярный диссеминированный нерецидивирующий липонекроз).

Болезнь Ве́бера—Кри́счена — аутоиммунное поражение жировой ткани. На месте некроза жировой ткани образуется узел, залегающий в гиподерме на разной глубине. Диаметр отдельных узлов от нескольких миллиметров до 10 см и более. Узлы могут располагаться на любом участке кожного покрова, они редко бывают единичными. Излюбленная локализация узлов — кожа конечностей. Иногда узлы сливаются в конгломераты. Крупные узлы содержат полости с желтоватой пенистой массой (жировым детритом) и клинически симулируют абсцесс или флегмону. Заболевание начинается с симптомов общей интоксикации, за исключением варианта Ротманна—Макаи, протекает с рецидивами и ремиссиями. Длительность спонтанного панникулита различна: от нескольких недель до нескольких десятилетий, чаще от недели до года.

Выделяют четыре формы болезни Вебера—Крисчена:

  • Острую (редкое фатальное течение болезни с тяжёлым поражением печени)
  • Подострую (форма средней тяжести, напоминающая сепсис, с умеренно выраженным поражением печени)
  • Хроническую (протекает благоприятно с длительными ремиссиями без поражения печени)
  • Форму Ро́тманна—Ма́каи (протекает благоприятно, общая реакция интоксикации отсутствует).

При микроморфологическом исследовании изменённой жировой ткани обнаруживается лимфогистиоцитарный инфильтрат, очаги некроза липоцитов с наличием пенистых макрофагов и образованием характерных жировых кист. В ходе резорбции детрита на его месте разрастается фиброзная ткань, придающая плотность очагам поражения.

Травматическая липогранулёма — очаговый некроз жировой клетчатки в месте её механического повреждения с последующим развитием продуктивного воспаления. Нередко этот процесс неправильно называют «травматической олеогранулёмой». Олеогранулёма (лат. oleum — масло) — очаг продуктивного воспаления в месте введения растительного жира (масляного раствора лекарственного препарата).

Панкреогенный липонекроз (панкреогенная липодистрофия) — некроз жировой ткани, развивающийся под действием ферментов поджелудочной железы (при остром панкреатите, распадающихся злокачественных опухолях этого органа).

Инсулиновый липонекроз (инсулиновая липодистрофия) возникает в местах инъекций инсулина. При этом в подкожной жировой клетчатке образуются плотные уплощённые узлы диаметром от 2 до 20 см с западением в центре и чёткими границами. Кожа над узлом не смещается, т.к. спаяна с ним. Узлы могут появляться в удалённых от мест инъекций участках.

Регионарные липоатрофии

К регионарным липоатрофиям можно отнести упоминавшуюся в разделе «Церебральное ожирение» болезнь Барракера—Симонса (липоатрофия верхней части тела и ожирение нижней). Известны и другие местные липоатрофии: аутосомно-доминантная липоатрофия конечностей, циркулярная и полуциркулярная липоатрофия конечностей, опоясывающая абдоминальная липоатрофия у грудных детей и др.

Холестерозы

Нарушение обмена холестерола и холестеридов проявляется прежде всего накоплением их в тканях (кумулятивные холестерозы), особенно в стенке артерий и в коже, но известно наследственное заболевание с недостаточностью холестерола (резорбтивный холестероз). Холестерол относится к необходимым веществам: из него синтезируются стероидные гормоны, витамин D, желчные кислоты, он входит в состав биомембран всех клеток, поэтому дефицит холестерола приводит к не менее разрушительным последствиям для организма, чем его избыток.

Резорбтивный холестероз

Недостаточность холестерола отмечается у детей с наследственной болезнью Бе́ссена—Ко́рнцвейга, при которой формируется дефект ферментов синтеза холестерола различными клетками организма. Наиболее тяжёлые изменения возникают в головном мозге: его недоразвитие (гипоплазию) связывают именно с дефицитом холестерола и холестеридов. Недоразвитие мозговой ткани сопровождается олигофренией.

Кумулятивные холестерозы

Различают наследственные и приобретённые формы кумулятивных холестерозов. Накопление холестерола и холестеридов в тканях обусловлено прежде всего их поступлением с пищей (экзогенный холестерол), хотя определённую роль играет высокая синтетическая активность клеток (эндогенный холестерол). Холестерол и холестериды откладывают чаще всего в стенках артерий (атеросклероз), дерме (ксантоматоз) и в наружной оболочке глаза (липоидная дуга роговицы). Спектр изменённых тканей при наследственных кумулятивных холестерозах существенно шире: например, при болезни острова Танжер характерно накопление холестерола в нёбных миндалинах («болезнь оранжевых миндалин») и в других лимфоидных органах.

Основной причиной накопления холестерола в тканях является недостаточность механизма его обратного транспорта. Ключевым фактором системы обратного транспорта холестерола (с периферии в печень, откуда его излишки удаляются из организма с желчью) являются липопротеины высокой плотности, точнее входящий в их состав белок апопротеин А. Апопротеин А синтезируется гепатоцитами и покровными энтероцитами, он обладает уникальной способностью поглощать холестерол и его эфиры («магнит для холестерина»). Частицы липопротеинов высокой плотности собирают холестерол не только в интерстициальном секторе, но и внутри клеток. У человека (а также высших обезьян и свиней) существует видовая (характерная для всех представителей вида) недостаточность апопротеина А и, соответственно, липопротеинов высокой плотности. Животные с высоким содержанием этих липопротеинов не страдают холестериновым диатезом, даже при постоянном употреблении богатой холестеролом пищи. Некоторые люди также отличаются довольно высокой концентрацией апопротеина А («синдром долголетия»).

Мезенхимальные углеводные дистрофии

Мезенхимальные углеводные дистрофии включают (1) нарушения обмена гликозаминогликанов, к которым относятся наследственные заболевания мукополисахаридозы, и (2) нарушения обмена гликопротеинов (ослизнение ткани).

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридо́зы — тезаурисмозы, сопровождающиеся накоплением в тканях гликозаминогликанов. Термин «мукополисахаридозы» происходит от устаревшего обозначения протеогликанов (нейтральных мукополисахаридов) и входящих в их состав гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов). Для мукополисахаридозов характерен синдром гаргоили́зма (от фр. gargouille — гротескная фигурка, напоминающая человека, которыми украшали крыши, карнизы и другие детали старых домов): массивный череп, короткая шея, западающее широкое переносье, гипертелоризм, толстые губы, высокое нёбо, сросшиеся брови, большой язык.

Наиболее изучена патологическая анатомия первых шести типов мукополисахаридозов: болезни Пфаундлера—Гурлер (I тип), Гюнтера (II тип), Санфилиппо (III тип), Брейлсфорда—Мо́ркио (IV тип), Шейе (V тип) и Марото́—Лями́ (VI тип).

1. Чаще встречается болезнь Пфаундлера—Гурлер [Райнхард фон Пфаундлер и Гертруда Гурлер — немецкие врачи], в основе которой лежит дефицит α-L-идуронидазы. В тканях происходит накопление дерматан- и гепарансульфатов, значительно повышено их содержание в моче. Симптомы появляются к концу первого года жизни. Заболевание быстро прогрессирует, синдром гаргоилизма сочетается с глубокими нарушениями психики, ранним помутнением роговицы, глухотой, гепато- и спленомегалией. Смерть наступает обычно в возрасте 10—12 лет при поражении головного мозга (чаще вследствие гидроцефалии), сердца или от интеркуррентных заболеваний.

При макроморфологическом исследовании обнаруживаются уменьшенные и уплощенные позвонки с шиповидными выростами, межпозвонковые диски грибовидной формы, т.к. они больше поперечника тела позвонка. Трубчатые кости искривлены, эпифизарные линии изогнуты, зазубрены. При микроморфологическом исследовании выявляются нарушения периостального и энхондрального окостенения из-за отложения гликозаминогликанов в хрящевой ткани и в периосте. Хондроциты вздуты, овальной формы, хрящевых колонок не образуют, поэтому рост костей в длину задерживается. Основное вещество и коллагеновые волокна сухожилий, фасций, стенок сосудов, клапанов сердца содержит большое количество гликозаминогликанов, хорошо выявляемых метахроматической окраской. Миокард гипертрофирован, клапанный и париетальный эндокард, сухожильные хорды и стенки венечных артерий утолщены. В митральном и аортальном клапанах отмечаются васкуляризация и кальциноз, отложение гликозаминогликанов в межуточном веществе и наличие клеток накопления Гурлер. Гликозаминогликаны обнаруживаются в гепатоцитах, макрофагах селезёнки и лимфоузлов, клетках аденогипофиза, в роговице, гонадах, мягкой мозговой оболочке, периферических нервах, нейронах головного мозга и вегетативных ганглиев. При электронной микроскопии в клетках выявляются включения, соответствующие повреждённым лизосомам, имеющие вид светлых прозрачных вакуолей, «зебровидных» или аморфных телец.

2. При болезни Гюнтера в тканях накапливаются дерматансульфат и гепарансульфат вследствие недостаточности фермента идуронат-сульфатазы. Тип наследования — рецессивный, сцепленный с X-хромосомой. Течение заболевания длительное по сравнению с мукополисахаридозом I типа. Проявления выражены умеренно, помутнение роговицы в большинстве случаев отсутствует, но характерна прогрессирующая глухота.

3. Болезнь Санфилиппо [Сильвестр Дж. Санфилиппо — американский педиатр]. Различают четыре клинико-лабораторных варианта болезни (вариант A обусловлен дефектом гепарансульфат-сульфатазы, B — α-N-ацетилглюкозаминидазы, C — α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы, D — ацетилглюкозамин-6-сульфат-сульфатазы). Все варианты болезни фенотипически идентичны. В организме увеличено содержание в основном гепарансульфата, которые накапливаются в нейронах головного мозга, стенках артерий, в печени и селезёнке.

4. Болезнь Брейлсфорда—Мо́ркио [Джеймс Фредерик Брейлсфорд — английский врач, Луис Мóркио (1867—1935) — уругвайский педиатр] проявляется накоплением кератан- и дерматансульфатов. За счёт распада метаэпифизарного хряща больные низкого или карликового роста. Интеллект обычно нормальный.

5. Болезнь Шейе [Гарольд Г. Шейе — американский офтальмолог] характеризуется накоплением в основном дерматансульфата. Заболевание манифестирует лишь в зрелом возрасте. Характерен низкий или карликовый рост. Интеллект нормальный.

6. При болезни Марото́—Лями́ [Пьер Марото́ — французский педиатр и генетик, Мори́с Лями́ (1895—1975) — французский генетик] происходит накопление дерматансульфата. Типичен карликовый рост больных.

К мукополисахаридозам близки муколипидозы и наследственные гликопротеинозы.

Ослизнение ткани

Ослизне́ние тканей — замещение волокнистой и других соединительных тканей слизеподобной массой, образующейся при распаде протеогликанов и высвобождении из них гликозаминогликанов. Ослизнение тканей встречается при (1) кахексии и (2) выраженном гипотиреозе (микседеме). Фиброзная, жировая и хрящевая ткани становятся полупрозрачными, набухшими. При микроморфологическом исследовании их клетки приобретают звёздчатую или причудливо отростчатую форму, коллагеновые волокна (в отличие от мукоидного отёка) также замещаются слизеподобной массой. Процесс может быть обратимым, его прогрессирование приводит к некрозу ткани с образованием кист, заполненных мукоидом.

См. также

Литература

  • Давыдовский И. В. Общая патологическая анатомия. 2-е изд.— М., 1969.
  • Дифференциальная диагностика кожных болезней: Руководство для врачей / Под ред. Б. А. Беренбейна и А. А. Студницына.— М., 1989.
  • Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы патохимии. 2-е изд.— СПб, 2001.
  • Калитеевский П. Ф. Макроскопическая дифференциальная диагностика патологических процессов.— М., 1987.
  • Микроскопическая техника: Руководство для врачей и лаборантов / Под ред. Д. С. Саркисова и Ю. Л. Перова.— М., 1996.
  • Общая патология человека: Руководство для врачей / Под ред. А. И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова: В 2 т.— Т. 1.— М., 1990.
  • Патологическая анатомия болезней плода и ребёнка / Под ред. Т. Е. Ивановской, Б. С. Гусман: В 2 т.— М., 1981.
  • Саркисов Д. С. Очерки истории общей патологии.— М., 1988 (1-е изд.), 1993 (2-е изд.).
  • Саркисов Д. С., Пальцев М. А., Хитров Н. К. Общая патология человека.— М., 1997.
  • Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия.— М., 1995.
  • Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы.— М., 1989. [Цитата: «… жировая ткань — это своеобразный энергетический банк; вклады в него поступают во время еды, а выдачи … могут производиться в любое последующее время».]
  • Fletcher C. D. M., Unni K. K., Mertens F. (Eds.): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone.— Lyon: IARC Press, 2002.— С. 23—24. [липоматоз]

Гиперплазия эндометрия – публикации клиники «ТрастМед»

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) избыточное разрастание клеток внутренней оболочки матки. Разделяется на простую железистую и железисто-кистозную; сложную аденоматозную, каждая из них имеет вариант с атипией клеток. При длительном существовании возможна трансформация в атипические формы. Атипическая гиперплазия есть предраковое состояние, переходящее в злокачественное новообразование (отслеживается до 40% случаев).

Основной причиной возникновения является избыток женских гормонов эстрогенов, отсутствие овуляции и полноценного прогестеронового воздействия.
Клинические проявления: нарушение менструальной функции, проявляющиеся ациклическими межменструальными кровяными выделениями, увеличением обильности и длительности менструального кровотечения, однако надо учитывать, что ГЭ может протекать и бессимптомно, а также у женщин со скудными менструациями, т. к. наиболее вероятно, в данном случае имеются ановуляторные циклы и длительное эстрогеновое воздействие на эндометрий; особое внимание кровяным выделениям в постменопаузе крайне высокие риски патологии.

Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ): аномальные маточные кровотечения это характерный симптом, является самой востребованной причиной обращения женщины к гинекологу; ГПЭ требуют внимания врачей в связи с онкологической настороженностью; отмечается связь с метаболическими нарушениями: ожирение, эндокринные нарушения, имеются общие механизмы развития нарушения обмена веществ.

К методам диагностики первой линии относят УЗИ органов малого таза на 5-7 дни менструального цикла, при котором оценивается толщина слизистой (М-Эхо) и её структура, это так называемый скринг. При выявлении явных отклонений от нормы рекомендуется следующий этап раздельное диагностическое выскабливание слизистой полости матки, цервикального канала под контролем гистероскопии (осмотр полости матки при помощи оптического прибора) с гистологическим исследованием полученного материала. Эта манипуляция проводится только всего в стационаре под наркозом.

В случае неубедительных ультразвуковых данных, наличии жалоб, необходимости исключения данной патологии как возможной сопутствующей при таких заболеваниях как миома матки, аденомиоз; при бесплодии неясного генеза, перед процедурой ЭКО, возможно выполнение аспирационной биопсии эндометрия (Пайпель), как менее травматичного, но не менее информативного метода. Процедура выполняется без расширения полости матки в амбулаторных условиях, на приеме у гинеколога.
В случае если диагноз подтверждается, назначается лечение. Выбор способа зависит от гистологического заключения, кратности рецидивов, возраста пациентки, реализации репродуктивной функции. Диапазон от гормональных препаратов: гестагены, КОК, ВМК Мирена до хирургических методов: аблация эндометрия, гистерэктомия.

Таким образом, факторы риска гиперпластических процессов и рака эндометрия:

  • ожирение, преимущественно, висцеральное
  • нарушения менструального цикла, особенно длительные
  • синдром поликистозных яичников
  • отсутствие родов в анамнезе
  • инсулиннезависимый сахарный диабет.

В нашей клинике индивидуальный дифференцированный подход к данной проблеме. Звоните и записывайтесь на прием!

Гастроэнтерологические осложнения ожирения

Авторы: С.М. Ткач, Л.О. Онищук, Т.В. Чеверда

Статья в формате ПДФ

Ожирение обычно связано с сахарным диабетом (СД) и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тем не менее существует множество заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени, для которых ожирение является прямой причиной (например, неалкогольная жировая болезнь печени) или фактором риска (например, рефлюкс-эзофагиты и желчнокаменная болезнь). В том случае, если ожирение является фактором риска, оно может взаимодействовать с другими патогенетическими механизмами и приводить к более ранней манифестации заболевания или более сложному его течению.

Желудочно-кишечный тракт играет главную роль в ожирении благодаря его ключевому вкладу в формирование ощущений насыщения, производство гормонов кишечника, которые влияют на аппетит (грелин, холецистокинин и пептид YY), и инкретинов (глюкагоноподобный пептид-1). В свою очередь, эти гормоны влияют на постпрандиальную гликемию и всасывание питательных веществ, которые, в конечном счете, определяют положительный энергетический баланс. В результате он приводит к ожирению, изменениям уровня желчных кислот, кишечного микробиома и метаболических продуктов микробиального переваривания питательных веществ (короткоцепочечных жирных кислот), которые изменяют некоторые метаболические факторы, связанные с ожирением. Большинство из этих тем рассматриваются в других разделах гастроэнтерологии. В данной статье основное внимание уделяется желудочно-кишечным и гепатобилиарным осложнениям при ожирении у взрослых.

Пищевод

Многие нарушения функции пищевода связаны с ожирением.

Дискинезия пищевода. Ожирение увеличивает распространенность нарушений моторики пищевода. Например, время транзита еды через пищевод значительно увеличивалось у пациентов с ожирением по сравнению с другими субъектами, возможно, из-за повышенного сопротивления в гастроэзофагеальном соединении. Типичными отклонениями моторики пищевода являются неспецифические аномалии перистальтики пищевода и, редко, дисфункция нижнего пищеводного сфинктера (НПС), включая изолированное гипертоническое или гипотензивное давление НПС. В недавнем популяционном исследовании установлено, что симптомы дисфагии более распространены у пациентов с ожирением, чем у пациентов с низкой массой тела (отношение рисков – OР – 1,22; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,04-1,43) [14]. Проспективное исследование с участием 53 пациентов из Канады со средним индексом массы тела (ИМТ) 46 кг/м2 и соответствующей симптоматикой (изжога – 66%, регургитация – 26%, дисфагия – 43% и боль в груди – 6%) показало, что почти 50% имели дисфункцию пищевода и НПС, в основном гипомоторику [8]. В другом исследовании, проведенном при участии 116 пациентов с ожирением со средним ИМТ 42,9 кг/м2, у 41% участников обнаружены аномальные манометрические данные, но они не были связаны с симптомами [1]. Диффузный спазм пищевода и ахалазия отмечаются редко, а обзор литературы показывает, что распространенность и значимость всех этих дисфункций остаются неясными.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Избыточная масса тела и, в частности, увеличение окружности талии обусловливают более высокое внутрибрюшное давление и снижают давление в области НПС. Кроме того, другие факторы сочетаются с предрасположенностью к гастроэзофагеальному рефлюксу и его осложнениям, включая уменьшенную длину внутрибрюшной части НПС и перистальтическую дисфункцию пищевода [8]. Также ожирение приводит к закислению дистальной части пищевода, это может быть частично связано с повышением уровня эстрогенов, что при ожирении отмечается чаще, чем у людей с нормальным весом, и тесно связано с повышенным кислотным воздействием и ГЭРБ [31]. Эти изменения функций могут приводить к регургитации, эзофагиту и ГЭРБ, которые могут прогрессировать до пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода.

ГЭРБ – это хроническое расстройство, характеризующееся изжогой и кислой регургитацией, которое возникает в случае забрасывания желудочной кислоты или желчи из желудка в пищевод и индуцирует воспаление слизистой оболочки пищевода. Распространенность ГЭРБ значительно увеличилась за последние 20 лет параллельно с увеличением распространенности ожирения. Несколько метаанализов показали положительную связь между массой тела и ГЭРБ [19]. Кроме того, центральное ожирение (независимо от массы тела) является независимым фактором риска последствий ГЭРБ, в том числе рефлюкс-эзофагита, метаплазии Барретта и аденокарциномы пищевода. Эти последствия опосредуются рефлюксзависимыми и рефлюкснезависимыми механизмами [13]. Связь массы тела с ГЭРБ сильнее у женщин с ожирением, чем у мужчин с ожирением. Эта разница объясняется повышением уровня эстрогенов у женщин [33]. Связь ИМТ и ГЭРБ также сильнее у представителей европеоидной расы, чем у других этнических групп. Тесная связь между ожирением и ГЭРБ обусловливается также уменьшением выраженности симптомов ГЭРБ после уменьшения массы тела, что было подтверждено в хорошо спланированном исследовании, посвященном этому вопросу [15, 39].

Эрозивный эзофагит – результат воспаления слизистой оболочки дистальной части пищевода, что является вторичным по отношению к ГЭРБ. Ожирение – один из известных факторов риска развития эрозивного эзофагита, помимо мужского пола, пожилого возраста, хронического употребления алкоголя, хронического курения и длительного анамнеза ГЭРБ [8]. Несколько метаанализов показали ассоциацию более высокого ИМТ, увеличенной окружности талии или увеличенного соотношения талии с бедрами с наличием тяжелого эрозивного эзофагита [7, 13]. Пациенты с центральным ожирением, независимо от массы тела, имеют повышенный риск развития эрозивного эзофагита по сравнению с группой людей с низкой массой тела (OР 1,87; 95% ДИ 1,51-2,31). Напротив, ожирение с увеличенной окружностью бедер обратно пропорционально связано с эрозивным эзофагитом и пищеводом Барретта. Аналогично ожирение способствует прогрессированию СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний [15].

Пищевод Барретта. Метаплазия Барретта – это замена нормального плоского эпителия дистальной части пищевода специализированным кишечным столбчатым эпителием. Пищевод Барретта, как правило, является следствием хронической ГЭРБ и предрасполагает к аденокарциноме пищевода. В нескольких исследованиях показана связь между ожирением, окружностью талии и метаболическим синдромом с пищеводом Барретта [12]. Кроме того, ИМТ и окружность талии могут быть косвенными факторами риска формирования пищевода Барретта из-за их связи с ГЭРБ. Потенциальными механизмами развития являются более высокие уровни лептина, снижение содержания низкомолекулярного адипонектина и повышение уровня цитокинов, которые опосредуют хроническое воспаление [36, 38]. Недавнее исследование по типу «случай-контроль» при участии пациентов с впервые установленным диагнозом пищевода Барретта и двух контрольных группах (ГЭРБ и общая популяция), сопоставимых по возрасту, полу и географическому региону, показало, что более высокие уровни грелина связаны с повышенным риском развития пищевода Барретта среди населения в целом. Напротив, лептин положительно ассоциировался с частыми симптомами ГЭРБ, но обратно пропорционально – с риском развития пищевода Барретта среди групп с ГЭРБ [41].

Аденокарцинома пищевода. Частота развития аденокарциномы пищевода повышается, и это объясняется увеличением распространенности пищевода Баррета, эрозивного эзофагита и ГЭРБ, которые связаны с ожирением в целом и висцеральным ожирением в частности. У пациентов с пищеводом Барретта ожирение напрямую связано с прогрессированием аденокарциномы. Более высокие уровни лептина и более низкие уровни адипонектина были предложены в качестве маркеров прогрессирования и предрасположенности к аденокарциноме [37]. В метаанализе 2488 случаев аденокарциномы пищевода установлена ее тесная связь с ожирением у обоих полов (мужчины: OР 2,4; 95% ДИ 1,9-3,2; женщины: OР 2,1; 95% ДИ 1,4-3,2) [23]. Риск аденокарциномы пищевода также был выше по мере увеличения центрального ожирения (OР 2,51; 95% ДИ 1,56-4,04) по сравнению с таковым при нормальном ИМТ [38].

Молекулярные механизмы, связывающие ожирение, метаболический синдром и аденокарциному пищевода, достаточно хорошо изучены. К ним, в частности, относятся повышение уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста. Имеются данные о том, что инсулиноподобные факторы роста-1 и -2 индуцировали повышенный ангиогенез и пролиферацию клеток, уменьшали апоптоз и повышали уровень цитокинов, которые были вторичными по отношению к спровоцированному ожирением хроническому воспалению с индукцией фактора роста эндотелия сосудов, уменьшением адипонектина и повышением уровня лептина [21]. Лептин стимулирует клеточную пролиферацию путем активации рецептора эпидермального фактора роста. Он также ингибирует апоптоз в клетках пищевода. Гистопатологические исследования у пациентов с ожирением и аденокарциномой пищевода показали повышенную экспрессию рецепторов лептина и адипонектина в опухолях пищевода [38].

Желудок

Физиология желудка и его нейрогормональная регуляция при ожирении изменяются. Однако не ясно, являются ли аномалии желудочной функции причиной или последствием ожирения. Ожирение также связано с симптомами, которые могут возникать со стороны желудка, такими как боль в верхней части живота, тошнота, рвота, а также с развитием гастрита [8].

Физиология моторики желудка. С помощью неинвазивных подходов изучены количественные изменения в физиологии функций желудка. Дельгадо-Арос и соавт. показали наличие в широком спектре ИМТ связи между более высоким ИМТ и бóльшим объемом желудка при уменьшении насыщаемости [16]. Последующее клиническое исследование клиники Мэйо с участием 509 человек по спектру ИМТ подтвердило, что ожирение связано с уменьшением насыщаемости, а более высокий ИМТ ассоциировался с большим объемом желудка и ускоренным его опорожнением от твердых веществ и жидкостей.

Эрозивный гастрит – это воспаление слизистой оболочки желудка, которое может быть острым или хроническим и нередко приводит к изъязвлению и кровотечению. Ожирение является фактором риска развития эрозивного гастрита, язв желудка и двенадцатиперстной кишки [45]. Сообщается, что соотношение низкого уровня адипонектина с эрозивным гастритом не зависит от ИМТ или наличия инфекции Helicobacter pylori [8].

Рак желудка. Ожирение считается провоспалительным, прокарциногенным состоянием и признается важным, потенциально модифицируемым фактором риска развития рака, включая рак желудка. Различные метаанализы сообщают об ассоциации ожирения (высокий ИМТ) с раком желудка и, в частности, с раком его кардиального отдела. Остается не ясным, связано ли ожирение с инфекцией H. pylori. Ожирение может ускорить опосредованный H. pylori желудочный карциногенез. В одном из сообщений о взаимосвязи между ИМТ и раком кардии желудка метаанализ исследований подтвердил тесную взаимосвязь избыточной массы тела и ожирения с раковыми заболеваниями, но при этом не было существенной разницы в половой принадлежности участников и географическом районе в Италии. Другой метаанализ подтвердил гипотезу о том, что более длительное воздействие эстрогенного фактора, как яичникового, так и экзогенного происхождения, может снизить риск развития рака желудка [8, 10, 33].

Тонкая кишка

Тонкая кишка является местом переваривания и всасывания большинства питательных веществ. Раньше считалось, что тонкая кишка играет пассивную роль, просто поглощая лишние калории, потребляемые тучными людьми. Желчные кислоты играют критически важную роль в поглощении жиров. Рассмотрение роли желчных кислот в метаболической регуляции и терапевтических подходах к ожирению и метаболическому синдрому выходит за рамки данной статьи. Однако нет никаких доказательств того, что синтез желчных кислот или их энтерогепатическая циркуляция при ожирении изменяются. Но существуют доказательства того, что тонкая кишка может адаптировать свои абсорбирующие функции для 3 классов макронутриентов следующим образом: 1) способность абсорбции липидов адаптируется к содержанию жира в рационе, особенно посредством координированной индукции липидосвязывающих белков, которые участвуют в абсорбции длинноцепочечных жирных кислот в кишечнике, а также их поглощении, обмене и повторной сборке в хиломикроны; 2) потребление энергии от инфузии гидролизата интрадуоденального сывороточного белка, как правило, выше у людей с ожирением, чем с низкой массой тела; и 3) при морбидном ожирении поглощение глюкозы в проксимальном кишечнике ускоряется, и это связано с повышенной экспрессией SGLT-1. Повышенная абсорбция глюкозы в проксимальной кишке может предрасполагать к ожирению и СД 2-го типа [30].

Хотя изменения в физиологии тонкого кишечника могут позволить большую абсорбционную способность, вполне вероятно, что абсорбция в тощей кишке приспосабливается к чрезмерному потреблению калорий, связанному с ожирением, что приводит к более быстрому поглощению без увеличения энергии поглощения.

Диарея. Распространенность диареи у людей с ожирением, как это ни странно, выше по сравнению с людьми с низкой массой тела [28]. Опрос популяции в 2660 человек показал, что распространенность диареи у людей с ожирением составляет 30% по сравнению с 17% у людей с нормальной массой тела (OР 2,7; 95% ДИ 1,1-6,8) [8]. В ходе эпидемиологического исследования во Франции функциональная диарея у более 35 000 человек ассоциировалась с повышенным ИМТ у женщин (ОР 1,05; 95% ДИ 1,03-1,07), но не у мужчин. У 1001 пациента шведской популяции диарея (OР 2,2; 95% ДИ 1,38-3,86), неотложные позывы к дефекации (OР 1,60; 95% ДИ 1,04-2,47) и ночные неотложные позывы к дефекации (OР 2,57; 95% ДИ 1,33-4,98) были более распространены у людей с ожирением, чем у людей с нормальной массой тела [8].

Более высокая распространенность диареи может быть связана с несколькими потенциальными механизмами, обусловленными ожирением: изменением уровня желчных кислот, приводящему к хологенной диарее, ускоренным транзитом по толстой кишке, увеличением проницаемости слизистой оболочки или воспалением кишечника, о чем свидетельствуют повышенные уровни фекального кальпротектина [35]. Лекарства, используемые тучными индивидуумами, такие как метформин для лечения СД 2-го типа или синдрома поликистозных яичников, также могут вызывать диарею [6].

Целиакия развивается при нарушенном иммунном ответе на глютен у генетически восприимчивых лиц и в основном поражает тонкую кишку. Типичная манифестация включает потерю массы тела, диарею и нарушения всасывания. Как ни парадоксально, распространенность целиакии у людей с ожирением растет. Распространенность ожирения у пациентов с недавно диагностированной целиакией варьирует от 39 до 44% [42].

Толстая кишка

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Язвенный колит и болезнь Крона – это аутоиммунные нарушения, которые в основном нацелены на толстую кишку или толстую и тонкую кишку (болезнь Крона). В исследовании по типу «случай-контроль» зафиксирована U-образная ассоциация между ИМТ и болезнью Крона. У пациентов, имеющих слишком малую или избыточную массу тела, болезнь Крона развивалась чаще [8]. Эти данные не были подтверждены в европейском метаанализе 24 когортных исследований, в которых приняли участие 1442 взрослых пациента с ВЗК и 2059 здоровых пациентов. Также в данной работе не была определена взаимосвязь между ожирением и ВЗК. Исследования показали, что ожирение было менее распространено у пациентов с болезнью Крона (OР 1,88; 95% ДИ 2,77-1,00) и пациентов с язвенным колитом [9]. Однако у детей распространенность ожирения при ВЗК была аналогична распространенности в общей популяции, а у детей с ожирением ВЗК протекали более тяжело, чем у детей с нормальной массой тела. В последнем исследовании также показано, что лечение кортикостероидами может быть усугубляющим фактором во взаимосвязи между ожирением и ВЗК, потому что лечение стероидами само по себе предрасполагает к развитию ожирения [18].

Запор. В США в эпидемиологическом исследовании у компактно проживающей группы лиц выявлено, что связь между ожирением и запором сомнительна, хотя существует более высокая распространенность запоров у тучных людей. Это не подтверждено в других крупных когортных исследованиях [8]. У детей запор, который не связан с синдромом раздраженной толстой кишки, чаще встречается при ожирении [43].

Дивертикулярная болезнь. Ожирение связано с более высоким риском развития дивертикулеза, а также с увеличением числа дивертикулов, дивертикулярного кровотечения и рецидивирующего дивертикулита [22].

Полипы толстой кишки. Существует три основных типа полипов в толстой кишке: аденоматозные, зубчатые и гиперпластические. Аденомы и зубчатые полипы предрасполагают к раку толстой кишки. В нескольких исследованиях зафиксировано увеличение распространенности аденоматозных полипов у больных с высоким ИМТ (OР 2,1; 95% ДИ 1,4-2,3). Эта связь была сильнее у женщин (OР 4,42; 95% ДИ 1,53-12,78), чем у мужчин (OР 1,26; 95% ДИ 0,52-3,07). Увеличение массы тела в настоящее время рассматривается как еще один фактор риска развития аденомы (OР 2,3; 95% ДИ 1,25-4,22) [34]. Связь более высокого ИМТ и аденоматозных полипов толстой кишки подтверждена и в других когортах и популяциях [4].

Колоректальный рак (КРР) занимает четвертое место по частоте и второе – в качестве ведущей причины смертности от рака. Несколько метаанализов, включивших более чем 70 000 случаев, показали, что ожирение является фактором риска КРР [20]. При каждом увеличении ИМТ на 5 кг/м2 риск развития КРР повышается на 18% [24]. Связь ожирения и КРР сильнее у мужчин (ОР 1,24; 95% ДИ 1,20-1,28), чем у женщин (ОР 1,09; 95% ДИ 1,04-1,12) [29, 32]. Связь ожирения с КРР, вероятно, многофакторная: вследствие изменения уровней лептина, адипонектина, вторичных желчных кислот, кишечного микробиома и резистентности к инсулину; эта взаимосвязь широко рассмотрена во многих исследованиях [3].

Инфекция Clostridium difficile. В ретроспективном исследовании состояния 6800 госпитализированных пациентов, проведенном в Израиле, сопоставили данные 148 пациентов с инфекцией C. difficile и 148 госпитализированных лиц, находившихся под контролем. Высокий ИМТ (OР 1,196; 95% ДИ 1,12-1,27) был значительно связан с инфекцией C. difficile [5]. Для проверки этой взаимосвязи необходимы дополнительные исследования.

Печень

Печень занимает центральное место в регуляции обмена веществ и часто страдает при ожирении, что проявляется неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Она стала наиболее распространенным хроническим заболеванием этого органа в мире, поразившим приблизительно 30% населения [26]. Популяционные исследования показали положительную корреляцию между ожирением и НАЖБП, предполагая общие патогенетические механизмы. Кроме того, в популяциях с повышенным риском, таких как больные с СД или сопутствующим метаболическим синдромом, регистрируется значительно более высокая частота НАЖБП, достигающая 70% и выше [8]. Ожирение также является фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, причем этот риск может возникнуть независимо от наличия НАЖБП [24].

Неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой гетерогенное расстройство, охватывающее 2 широкие, прежде всего гистологические категории: изолированный стеатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Цирроз печени, развивающийся вследствие НАСГ, остается третьим по частоте ведущим показанием для трансплантации органа [8]. Патогенез НАЖБП включает в себя сложное взаимодействие пищевых перегрузок, метаболических, микробных и генетических факторов. Накопление жира в печени связано с калорийной перегрузкой и эктопическим накоплением триглицеридов в печени, хотя другие виды липидов, включая сфинго- и фосфолипиды, также накапливаются в гепатоцитах. Липолиз жировой ткани обеспечивает избыток свободных жирных кислот, которые впоследствии эстерифицируются с образованием триглециридов в печени. Свой вклад вносят также липогенез de novo и диетический жир. Аномальное накопление липидов способствует липотоксичности и повреждению органа-мишени, что приводит к инсулинорезистентности и еще более усугубляет стеатоз печени. Кроме того, повышается уровень окисления жирных кислот и отмечается очень низкая концентрация липопротеинов [8].

Пациенты с НАЖБП подвержены риску развития фиброза и цирроза. По оценкам, 20% пациентов с НАСГ и менее 5% – с изолированным стеатозом достигают стадии фиброза и цирроза [40]. Подсчитано, что у лиц с НАСГ фиброз может достигать I стадии примерно через 7 лет, в то время как с изолированным стеатозом – примерно через 14 лет. Вероятно, у пациентов с изолированным стеатозом, который прогрессировал в фиброз, в действительности было низкоинтенсивное воспаление печени, что оказывалось недостаточным для диагностических критериев НАСГ. Значительная часть (30-60%) пациентов с подтвержденным при биопсии НАСГ может иметь нормальные уровни трансаминаз в сыворотке крови, что подчеркивает необходимость разработки более надежных биомаркеров болезни и высокого уровня клинической бдительности для выявления НАЖБП в группах риска. НАЖБП повышает риск развития сердечно-сосудистой патологии и гепатоцеллюлярной карциномы, а НАСГ – риск смертности, связанной с заболеваниями печени.

Терапевтические варианты при НАЖБП предусматривают лечение ожирения, воспаления печени и фиброза. Первая категория включает уменьшение массы тела за счет снижения калорийности и увеличения физической активности, а также бариатрических процедур [44]. У пациентов с НАСГ гистологические улучшения стеатоза, баллонирования гепатоцитов, воспаления и фиброза наблюдались при уменьшении не менее 5% массы тела. Наибольшая коррекция фиброза отмечена у пациентов с потерей массы тела 10% и выше. Эффективность бариатрической хирургии в улучшении гистологических особенностей НАСГ, включая исчезновение стеатоза, уменьшение апоптоза гепатоцитов и реверсивный фиброз печени, была показана в нескольких исследованиях [8].

Роль желчных кислот в улучшении течения НАСГ после бариатрической хирургии является темой активных исследований. Пиоглитазон, витамин Е и обетихолевая кислота продемонстрировали свою эффективность, однако ни один из этих препаратов пока не получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США. Несколько других фармакологических агентов для лечения НАСГ, воздействующих на стеатоз, воспаление или пути фиброза, находятся в стадии клинических испытаний.

Гепатоцеллюлярная карцинома. Ожирение и НАЖБП сопровождаются повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), наиболее распространенного первичного рака печени [28]. Метаанализ 11 когортных исследований определил, что избыточная масса тела (ОР 1,17; 95% ДИ 1,02-1,34) и ожирение (ОР 1,89; 95% ДИ 1,51-2,36) повышали риск развития ГЦК. Кроме того, отдельные исследования показали больший риск смерти от ГЦК при ИМТ выше 35 кг/м2 (ОР – 4,5 у мужчин и 1,68 у женщин) [24]. В анализе реестра эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов в США с 2004 по 2009 гг. НАЖБП была третьей наиболее распространенной основной причиной ГЦК после хронического гепатита С и алкогольной болезни печени. Это исследование показало 9% ежегодное увеличение заболеваемости ГЦК, связанное с НАСГ [28]. Сопутствующее ожирение приводит к неблагоприятному прогнозу и влияет на ответ организма на терапию, а также снижает выживаемость [27]. Учитывая значительные расходы на лечение, связанные с ГЦК, и растущие темпы развития заболеваний, ассоциированных с НАСГ, эта проблема является значительной для общественного здравоохранения.

Желчный пузырь

Ожирение имеет очень тесную ассоциацию с желчнокаменной болезнью [28]. У лиц с ожирением более высокие частота холелитиаза, холецистита и уровень холестерина по сравнению с таковыми у людей с низкой массой тела. Рассматривая взаимосвязь ожирения с желчнокаменной болезнью, также следует учитывать абдоминальное ожирение, гиперинсулинемию, резистентность к инсулину, гиперлептинемию, гиперлипидемию и нарушения моторики желчного пузыря [8]. По данным метаанализа, риск развития заболеваний желчного пузыря у мужчин с избыточной массой тела равняется 1,63 (95% ДИ 1,42-1,88) и с ожирением – 2,51 (95% ДИ 2,16-2,91). У женщин соответствующие показатели составили 1,44 (95% ДИ 1,05-1,98) для избыточной массы тела и 2,32 (95% ДИ 1,17-4,57) для ожирения [17]. Окружность талии также является фактором риска развития заболеваний желчного пузыря, независимо от ИМТ.

Поджелудочная железа

Ожирение и жировая инфильтрация поджелудочной железы играют значительную роль в ее эндокринной дисфункции, что приводит к развитию СД 2-го типа [25]. Ожирение также связано с панкреатитом и раком поджелудочной железы.

Острый панкреатит (ОП) – это воспаление поджелудочной железы, которое может варьировать от легкого до фульминантного. Ожирение связано с более тяжелым ОП, а смертность при тяжелом некротизирующем панкреатите достигает 20%. В метаанализе у тучных субъектов выявлен повышенный риск развития ОП (ОР 2,20; 95% ДИ 1,82-2,66), отмечен более высокий риск локальных (ОР 2,68; 95% ДИ 2,09-3,43) и системных (ОР 2,14; 95% ДИ 1,42-3,21) осложнений, а также более высокий риск внутрибольничной смертности (ОР 2,59; 95% ДИ 1,66-4,03) по сравнению с таковыми у лиц с низкой массой тела [11].

Рак поджелудочной железы занимает девятое место по частоте среди рака других локализаций во всем мире [28]. Согласно данным нескольких метаанализов, имеется ассоциация между повышением ИМТ или абдоминальным ожирением и возникновением аденокарциномы поджелудочной железы. Так, у женщин риск развития рака поджелудочной железы возрастал на 10%, а у мужчин – на 13% для каждого повышения ИМТ на 5 кг/м2 (95% ДИ 1,04-1,22). Кроме того, на каждые дополнительные 10 cм окружности талии риск развития рака поджелудочной железы повышался на 11% (ОР 1,11; 95% ДИ 1,05-1,18) [2].

Выводы

Увеличение распространенности желудочно-кишечных заболеваний у всего населения западных стран может быть связано с ростом распространенности ожирения. Поэтому важно учитывать роль избыточной массы тела и ожирения, в первую очередь висцерального, в развитии гастроэнтерологических заболеваний. Следовательно, у всех пациентов с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта или аномальной функцией печени необходимо определять ИМТ и измерять окружность талии.

Литература

  1. Anggiansah R., Sweis R., Anggiansah A. et al. The effects of obesity on oesophageal function, acid exposure and the symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37: 555-563.
  2. Aune D., Greenwood D., Chan D. et al. Body mass index, abdominal fatness and pancreatic cancer risk: a systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol. 2012; 23: 843-852.
  3. Bardou M., Barkun A.N., Martel M. Obesity and colorectal cancer. Gut 2013; 62: 933-947.
  4. Ben Q., An W., Jiang Y. et al. Body mass index increases risk for colorectal adenomas based on meta-analysis. Gastroenterology 2012; 142: 762-772.
  5. Bishara J., Farah R., Mograbi J. et al. Obesity as a risk factor for Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2013; 57: 489-493.
  6. Bouchoucha M., Uzzan B., Cohen R. Metformin and digestive disorders. Diab Metab. 2011; 37: 90-96.
  7. Cai N., Ji G.Z., Fan Z.N. et al. Association between body mass index and erosive esophagitis: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2012; 18: 2545-2553.
  8. Camilleri M., Malhi H., Acosta A. Gastrointestinal Complications of Obesity. Gastroenterology 2017; 152: 1656-1670.
  9. Chan S., Luben R., Olsen A. et al. Body mass index and the risk for Crohn’s disease and ulcerative colitis: data from a European Prospective Cohort Study (The IBD in EPIC Study). Am J Gastroenterol. 2013; 108: 575-582.
  10. Chen Y., Liu L., Wang X. et al. Body mass index and risk of gastric cancer: a meta-analysis of a population with more than ten million from 24 prospective studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013; 22: 1395-1408.
  11. Chen S., Xiong G., Wu S. Is obesity an indicator of complications and mortality in acute pancreatitis? An updated meta-analysis. J Dig Dis. 2012; 13: 244-251.
  12. Cook M., Greenwood D., Hardie L. et al. A systematic review and meta-analysis of the risk of increasing adiposity on Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 2008; 103: 292-300.
  13. Corley D., Kubo A. Body mass index and gastroesophageal reflux disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 2619-2628.
  14. Ct-Daigneault J., Leclerc P., Joubert J. et al. High prevalence of esophageal dysmotility in asymptomatic obese patients. Can J Gastroenterol Hepatol. 2014; 28: 311-314.
  15. De Groot N., Burgerhart J., Van De Meeberg P. et al. Systematic review: the effects of conservative and surgical treatment for obesity on gastro-esophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: 1091-1102.
  16. Delgado-Aros S., Camilleri M., Castillo E. et al. Effect of gastric volume or emptying on meal-related symptoms after liquid nutrients in obesity: a pharmacologic study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 997-1006.
  17. Dittrick G., Thompson J., Campos D. et al. Gallbladder pathology in morbid obesity. Obes Surg. 2005; 15: 238-242.
  18. Dong J., Chen Y., Tang Y. et al. Body mass index is associated with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015; 10: e0144872.
  19. Hampel H., Abraham N., El-Serag H. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med. 2005; 143: 199-211.
  20. Harriss D.J., Atkinson G., George K. et al. Lifestyle factors and colorectal cancer risk (1): systematic review and meta-analysis of associations with body mass index. Colorectal Dis. 2009; 11: 547-563.
  21. Howard J., Beddy P., Ennis D. et al. Associations between leptin and adiponectin receptor upregulation, visceral obesity and tumour stage in oesophageal and junctional adenocarcinoma. Br J Surg. 2010; 97: 1020-1027.
  22. Kopylov U., Ben-Horin S., Lahat A. et al. Obesity, metabolic syndrome and the risk of development of colonic diverticulosis. Digestion 2012; 86: 201-205.
  23. Kubo A., Corley D. Body mass index and adenocarcinomas of the esophagus or gastric cardia: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 872-878.
  24. Larsson S., Wolk A. Overweight, obesity and risk of liver cancer: a meta-analysis of cohort studies. Br J Cancer. 2007; 97: 1005-1008.
  25. Lee J., Kim S., Jun D. et al. Clinical implications of fatty pancreas: correlations between fatty pancreas and metabolic syndrome. World J Gastroenterol. 2009; 15: 1869-1875.
  26. Loomba R., Sanyal A.J. The global NAFLD epidemic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10: 686-690.
  27. Margini C., Dufour J.F. The story of HCC in NAFLD: from epidemiology, across pathogenesis, to prevention and treatment. Liver Int. 2016; 36: 317-324.
  28. Moayyedi P. The epidemiology of obesity and gastrointestinal and other diseases: an overview. Dig Dis Sci. 2008; 53: 2293-2299.
  29. Moghaddam A.A., Woodward M., Huxley R. Obesity and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 31 studies with 70,000 events. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16: 2533-2547.
  30. Nguyen N.Q., Debreceni T.L., Bambrick J.E. et al. Accelerated intestinal glucose absorption in morbidly obese humans: relationship to glucose transporters, incretin hormones, and glycemia. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 968-976.
  31. Nilsson M., Johnsen R., Ye W. et al. Obesity and estrogen as risk factors for gastroesophageal reflux symptoms. JAMA 2003; 290: 66-72.
  32. Ning Y., Wang L., Giovannucci E.L. A quantitative analysis of body mass index and colorectal cancer: findings from 56 observational studies. Obes Rev. 2010; 11: 19-30.
  33. Nordenstedt H., Zheng Z., Cameron A. et al. Postmenopausal hormone therapy as a risk factor for gastroesophageal reflux symptoms among female twins. Gastroenterology 2008; 134: 921-928.
  34. Omata F., Deshpande G.A., Ohde S. et al. The association between obesity and colorectal adenoma: systematic review and meta-analysis. Scand J Gastroenterol. 2013; 48: 136-146.
  35. Poullis A., Foster R., Shetty A. et al. Bowel inflammation as measured by fecal calprotectin: a link between lifestyle factors and colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13: 279-284.
  36. Rubenstein J., Kao J., Madanick R. et al. Association of adiponectin multimers with Barrett’s oesophagus. Gut 2009; 58: 1583-1589.
  37. Ryan A., Duong M., Healy L. et al. Obesity, metabolic syndrome and esophageal аdenocarcinoma: epidemiology, etiology and new targets. Cancer Epidemiol. 2011; 35: 309-319.
  38. Singh S., Sharma A., Murad M. et al. Central adiposity is associated with increased risk of esophageal inflammation, metaplasia, and adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11: 1399-1412.
  39. Singh M., Lee J., Gupta N. et al. Weight loss can lead to resolution of gastroesophageal reflux disease symptoms: a prospective intervention trial. Obesity 2013; 21: 284-290.
  40. Singh S., Allen A.M., Wang Z. et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13: 643-654, e1-9; quiz e39-40.
  41. Thomas S.J., Almers L., Schneider J. et al. Ghrelin and leptin have a complex relationship with risk of Barrett’s esophagus. Dig Dis Sci. 2016; 61: 70-79.
  42. Tucker E., Rostami K., Prabhakaran S. et al. Patients with coeliac disease are increasingly overweight or obese on presentation. J Gastrointest Liver Dis. 2012; 21: 11-15.
  43. vd Baan-Slootweg O., Liem O., Bekkali N. et al. Constipation and colonic transit times in children with morbid obesity. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52: 442-445.
  44. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L. et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015; 149: 367-378, e5.
  45. Yamamoto S., Watabe K., Takehara T. Is obesity a new risk factor for gastritis? Digestion 2012; 85: 108-110.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

10.07.2021 Гастроентерологія Педіатрія Терапія та сімейна медицина Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря

18-19 травня 2021 р. відбулася науково-практична конференція «Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря. Читання ім. професора Ю.В. Бєлоусова», присвячена світлій пам’яті видатного українського вченого та лікаря, заслуженого діяча науки і техніки України, завідувача кафедри педіатричної гастроентерології та нутриціології Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО), доктора медичних наук, професора Юрія Володимировича Бєлоусова….

10.07.2021 Гастроентерологія Мікробіота і психоемоційний стан людини

У цілому світі від депресивних розладів страждає близько 322 млн людей, що становить 4,4% населення світу. Незважаючи на те, що інтерес до розуміння механізмів виникнення та можливостей лікування патології у науковців та клініцистів не вщухає, кількість людей із депресією продовжує невпинно зростати, і не лише за рахунок глобального збільшення населення. Нещодавно дослідники почали ширше дивитися на патологію, інтегруючи концепцію цілісності людського організму. …

причины, диагностика, лечение. Лечение поликистоза яичников в Москве – Гинеко – клиника гинекологии

Поликистоз яичников (СПКЯ или синдром поликистозных яичников) — доброкачественное новообразование на поверхности или внутри этих женских половых желез. Данное патологическое разрастание представлено многочисленными кистами, возникшими из-за эндокринных нарушений в организме и сбоя синтеза половых гормонов. СПКЯ отмечается примерно у 5% женщин детородного возраста. На сегодняшний момент это одна из основных причин развития женского бесплодия. Поликистоз опасен и тем, что может приводить к невынашиванию беременности.

Различают два вида синдрома поликистозных яичников:

  • Первичная форма является самостоятельным заболеванием, возникающим во время полового созревания. В некоторых случаях она носит врожденный характер.
  • Вторичная форма возникает в детородном возрасте под действием гормональных и эндокринных патологий, воспалительных явлений в репродуктивных органах.

Симптомы

Первые проявления СПКЯ редко отмечаются у женщин старше 20 лет, обычно они развиваются во время подросткового периода.

Основные симптомы СПКЯ следующие:

  • чрезмерный вес
  • мужской вариант оволосения тела (гирсутизм)
  • формирование кист и увеличение яичников
  • у женщин репродуктивного возраста выраженным поликистоза является неспособность зачать ребенка
  • сбои в месячных, проявляющиеся гипоменструальным синдромом, аменореей, ановуляторными циклами
  • маточные кровотечения

Гирсутизм представляет собой наиболее выраженный признак СПКЯ. Ожирение отмечается примерно у 30% пациенток, оно зачастую протекает одновременно с гипоталамо-гипофизарными патологиями.

В основном диагностировать поликистоз можно только на ультразвуковом обследовании. Медицинский центр «Гинеко» оснащен необходимым для точной диагностики оборудованием. Мы поможем вовремя обнаружить заболеванием и не допустим его развитие.

Причины

В настоящий момент специалисты расходятся во мнениях относительно механизмов развития СПКЯ. Существует теория, что первопричина этой болезни заключается в сбое биосинтеза андрогенов (мужских половых гормонов) в надпочечниках женщины, что приводит к разбалансировке эндокринных функций и обменных процессов. Приверженцы другой теории утверждают, что существует генетическая предрасположенность к СПКЯ.

Медики единодушны в том, что причины развития поликистоза яичников напрямую связаны с избытком жировых отложений. Исследования показали, что ожирение может провоцировать и усиливать поликистоз. И сам поликистоз может приводить к развитию ожирения и даже усугублять его. У 4 из 10 пациенток, страдающих от СПКЯ, обнаруживается ожирение, являющееся результатом нарушений жирового обмена, вызванных повышенным уровнем андрогенов. Поликистоз яичников зачастую присутствует при развитии инсулинорезистентности.

Диагностика

Диагностика поликистоза яичников в «Гинеко» основана на следующих видах лабораторного и инструментального обследования:

  • прием у гинеколога, включающий бимануальное исследование, которое позволяет выявить уплотнение и увеличение женских половых желез, и физикальный осмотр для оценки степени и характера оволосения и других проявлений СПКЯ
  • УЗИ малого таза необходимо для установления степени укрупнения и уплотнения яичников, выявления фолликулярных кист
  • анализ содержания половых гормонов в плазме крови является важным индикатором состояния эндокринной системы пациентки
  • концентрация инсулина в плазме важна для выявления сопутствующих нарушений жирового обмена
  • МРТ яичников делается для исключения рисков злокачественного новообразования
  • диагностическая лапароскопия является наиболее эффективным методом выявление СПКЯ, также она позволяет наиболее точно оценить стадию заболевания

Лечение

Начальная терапия синдрома поликистозных яичников обычно является консервативной. При ее неэффективности может быть применено хирургическое воздействие.

При ожирении консервативная терапия в обязательном порядке предваряется нормализацией веса. Иначе она может оказаться неэффективной. Соответственно, первый этап терапии включает разработку индивидуального рациона, характеризующегося пониженным содержанием калорий, а также программы регулярных физических нагрузок. Подобная терапия нацелена не только на уменьшение веса, но и на увеличение восприимчивости клеток к инсулину.

Второй этап консервативного лечения основан на медикаментозном воздействии, призванном устранить гормональные сбои, нормализовать месячные, снизить проявления избытка мужских половых гормонов, скорректировать нарушения жирового и углеводного обмена. Третий этап консервативного лечения проводится в целях нормализации овуляторного цикла и основан на введении препаратов, увеличивающих вероятность овуляции. Медикаментозная терапия поликистоза яичников с последующей стимуляцией овуляции является весьма эффективной в большинстве случаев. Однако, к сожалению, при этой патологии отмечаются частые рецидивы, требующие повторного лечения.

Хирургическое лечение СПКЯ используется преимущественно в целях терапии бесплодия. Применяемые лапароскопические методики основаны на малых проколах в районе живота, через которые доктор вводит миниатюрные хирургические инструменты и видеокамеру. При хирургическом лечении синдрома поликистоза яичников могут применяться высокотехнологичные виды воздействия, характеризующиеся минимальной травматичностью, например электрокаутеризационные и лазерные методики. Лапароскопический подход выгодно отличается возможностью устранения не только СПКЯ, но и сопутствующих причин развития бесплодия, например непроходимости маточных труб и спаек.

Даже если женщина не планирует завести ребенка, не следует оставлять это заболевание на самотек. В целях обеспечения здоровья пациентки необходимо его своевременное лечение и последующая профилактика. В противном случае существует опасность возникновения ряда осложнений:

  • патологические сдвиги в эндометрии
  • раковые заболевания матки и грудных желез
  • стойкие формы бесплодия
  • отклонения жирового и углеводного обмена (гипертония, диабет)
  • кровотечения из матки

В целях профилактики СПКЯ женщине необходимо посещать гинеколога по меньшей мере раз в полгода, контролировать свой рацион и вес тела, сохранять должную физическую активность. Если пациентка с СПКЯ успешно забеременела благодаря адекватной терапии, то на протяжении всего периода вынашивания требуется наблюдение у гинеколога. Это связано с тем, что у этой категории женщин повышен риск преждевременных родов и выкидышей. Однако при правильном лечении СПКЯ и следовании предписаниям гинекологов женщина способна родить полноценного малыша.

Лечение рака эндометрия у больных с ожирением роботом да Винчи

Эпидемия ожирения с каждым годом все больше набирает обороты. Так, по данным ВОЗ за 2015 год более 1,9 миллиарда (39%) людей в возрасте старше 18 лет имели избыточный вес, при этом 600 миллионов, то есть 13% из них страдали от ожирения. За последние 30 лет распространенность ожирения среди взрослого населения планеты увеличилась на 27,5%. Россия занимает 4-ое место по распространенности ожирения как среди женщин (28,5%), так и среди мужчин (15,3%), уступая только США, Китаю и Индии.


Классификация ожирения

Для определения степени избыточности веса определяют индекс массы тела (ИМТ), который рассчитывается по формуле: вес в килограммах / рост в метрах в квадрате.

Классификация ожирения в зависимости от Индекса массы тела

Типы массы телаИМТ (кг/м2)Риск сопутствующих заболеваний
Дефицит массы тела<18,5Низкий (повышен риск других заболеваний)
Нормальная масса тела18,5-24,9Обычный
Избыточная масса тела25,0-29,9Повышенный
Ожирение I степени<30,0-34,9Высокий
Ожирение II степени<35,0-39,9Очень высокий
Ожирение III степени> 40Чрезвычайно высокий


Как ожирение влияет на репродуктивное здоровье

Доказано, что ожирение значимо увеличивает риск развития заболеваний репродуктивной системы: нарушений менструального цикла, аменореи1, синдрома поликистозных яичников2, дисфункциональных маточных кровотечений, миомы матки, гиперпластических процессов эндометрия3, бесплодия, рака эндометрия и яичников8,9.

Ожирение приводит к нарушению гормонального фона:

  1. повышает синтез эстрогенов4,
  2. нарушению транспорта стероидов5,
  3. изменению активности ферментативных систем стероидного метаболизма,
  4. повышению синтеза гонадотропинов6,
  5. нарушению чувствительности тканей к инсулину7.

Длительное воздействие эстрогенов вызывает патологические изменения в эндометрии. По данным многочисленных исследований рак эндометрия у пациенток с ожирением встречается до 9 раз чаще по сравнению с женщинами с нормальной массой тела.

Как проявляется рак эндометрия

У женщин репродуктивного возраста рак эндометрия чаще всего проявляться обильными длительными менструациями и нарушением менструального цикла. Однако в большинстве случаев заболевание возникает у пациенток в постменопаузе, основным симптомом его являются кровянистые выделения из влагалища.

Диагностика заболевания

Для определения рака эндометрия выполняется ультразвуковое исследование органов малого таза, однако более объективный результат у пациентов с ожирением дает МРТ (точность определения глубины инвазии с помощью МРТ составляет 71—97%)10,11. Подтвердить злокачественность новообразования помогает гистологическое исследование тканей эндометрия, полученной при биопсии или раздельном диагностическом выскабливании полости матки и цервикального канала.

Лечение рака эндометрия

Основным методом лечения рака эндометрия является удаление тела и шейки матки, яичников и маточных труб с обеих сторон, такая операция носит название «экстирпация матки с придатками». В ряде случаев требуется лимфаденэктомия — удаление лимфатических узлов тазовой и поясничной области12,13.

Операция может осуществляться открытым, влагалищным, лапароскопическим и высокотехнологичным способом с использованием хирургического робота da Vinci.  

Преимущества операции роботом da Vinci

Пациенты с ожирением относятся к группе повышенного анестезиологического и хирургического риска, поэтому они нуждаются в опытных специалистах и наличии высокотехнологичного оборудования — хирургического робота da Vinci. Преимущества такого подхода очевидны:

  1. эффективная эргономика, трехмерное изображение, простота манипулирования инструментами для хирурга потенциально значительно повышает благоприятный исход операции;
  2. визуализация в глубоких тазовых областях у пациентов с ожирением в разы выше при использовании робота Да Винчи, чем при открытой или эндоскопической операции;
  3. применение хирургического робота повышает безопасность выполнения операций высокой сложности у больных с выраженным ожирением;
  4. травматизация окружающих тканей при использовании робота минимальна, это позволяет значительно уменьшить кровопотери в ходе вмешательства, а также интенсивность боли и осложнений в постоперационный период14-18;
  5. высокотехнологичная, малоинвазивная операция обеспечивает высокий результат лечения и ускоренный период реабилитации14-18.

Как работает робот da Vinci?

Хирургический робот da Vinci работает под полным управлением опытного хирурга через разрезы в брюшной стенке не более 1 см.

Благодаря специальной видеокамере-эндоскопу специалист получает очень подробное и точное изображение органов, что позволяет ему полностью контролировать операционное поле и управлять работой инструментов внутри брюшной полости с помощью специальных джойстиков. Размер оперирующих инструментов всего 8 мм в диаметре, при этом они имеют семь степеней свободы движения, что обеспечивает им большую артикуляцию, чем у человеческого запястья.

На нашем сайте вы можете найти более подробную информацию о технологии da Vinci, а также о платных и бесплатных способах получения высокотехнологичной помощи.

Вопросы, которые пациентке стоит задать своему лечащему врачу

19
  1. Какие методики лечения подходят в моем случае?
  2. Какие последствия меня ждут, если я откажусь от хирургического вмешательства?
  3. В чем разница между открытой, лапароскопической и робот-ассистированной опреацией?
  4. Расскажите о ваших навыках, опыте работы с da Vinci и о результатах лечения ваших пациентов с использованием технологии da Vinci.
  5. Как я буду себя чувствовать после операции?

Как и в отношении любой операции, никто не может гарантировать наличие перечисленных преимуществ в каждом случае, поскольку каждый случай уникален. Пациенты должны обсуждать соответствующие хирургические риски со своими врачами.

Подробнее о хирургических рисках

Подробное исследование о лечении пациенток с ожирением робот-ассистированными методом вы можете прочесть в научной статье “Роль робот-ассистированной хирургии в лечении заболеваний внутренних половых органов у пациенток с морбидным ожирением”.

«Человек значительно сложнее, чем мы себе представляем» | Мать и дитя

Диабет, ожирение и рак: о взаимосвязи заболеваний рассказал доктор наук, профессор НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова, врач-эндокринолог Лев Михайлович Берштейн.

Сколько людей болеют сахарным диабетом и ожирением в России?

Масштаб заболеваемости сахарным диабетом известен в большей степени, чем ожирения, поскольку сахарный диабет регистрируется эндокринологами при обращении пациентов. А при избытке веса человек обращается к специалисту намного реже.

Существуют национальные и городские регистры диабета. Из их данных ясно, что, например, в 2013 году в России было почти 4 миллиона больных диабетом. В 2019 году уже 4,8 миллиона, прирост за 5 лет составил 23%. Такая тенденция характерна для всего мира — сотни миллионов людей живут с диагнозом диабет и это при том, что многие его случаи, по накапливающимся сведениям (в том числе, в РФ), остаются «в тени».

С одной стороны, заболевание стали лучше выявлять. В рамках диспансеризации граждане обязательно сдают анализ на глюкозу. Если показатель выше нормы, то проводятся дополнительные исследования. С другой стороны, на развитие диабета влияет такой фактор как особенности питания. У современных людей часто отмечается повышение веса, они употребляют большое количество жирной пищи, мучного, сладкого, газированной воды, в том числе и энергетиков, а также алкоголя. При этом сокращается употребление овощей и фруктов. Человек себя не сдерживает в определенных рамках и это приводит к печальным последствиям.

Эти две эпидемии – ожирение и диабет – идут рука об руку, о них нужно рассуждать совместно.

Как взаимосвязаны диабет и ожирение?

Диабет, как известно, делится на два основных типа, которые отличаются по своему механизму. Первый тип – это абсолютная недостаточность инсулина. В поджелудочной железе есть так называемые бета-клетки, в которых вырабатывается инсулин. Причем, именно относительный, а не абсолютный дефект этих бета-клеток – одна из причин развития сахарного диабета второго типа.

Наблюдающаяся при нем относительная недостаточность выработки инсулина постепенно усугубляется и на каких-то этапах может стать абсолютной. Однако, даже относительный дефицит инсулина проявляется в нарушении углеводного обмена, ухудшении работы компенсаторных механизмов (т.е. выброса дополнительного инсулина в кровь). Стоит отметить, что инсулин не только снижает уровень сахара в крови, но и влияет на синтез липидов, в частности, жиров, что способствует отложению жира в теле, в силу чего второй тип диабета в значительной степени связывают с ожирением.
Поэтому полагать, что сахарный диабет возникает только из-за проблем с поджелудочной железой, конечно, не совсем верно.

Что возникает раньше: метаболический синдром или инсулинорезистентность?

Считается, что сначала возникает нарушение углеводного обмена, некоторое превышение нормы уровня сахара в крови, особенно, после еды, которое не компенсируется соответствующим выбросом инсулина (его относительным дефицитом) и сопровождается развитием инсулинорезистентности. В совокупности это приводит к так называемому метаболическому синдрому. Он включает в себя, помимо гипергликемии, нарушение липидного обмена, проявляющееся гиперлипидемией (т.е. повышением липидов в крови), избыток веса с увеличением отношения окружности талии к окружности бедер (т.е., с т.н. висцеральным или центральным ожирением), наклонность к повышению артериального давления (гипертонии) и снижение чувствительности к инсулину (уже упоминавшуюся инсулинорезистентность).

Инсулинорезистентность в данном случае имеет определенные особенности: с углеводным обменом инсулин в полном объеме не справляется, а синтез жиров происходит весьма активно. Причем, существует закономерность: чем больше жира в теле, тем больше выраженность описываемых нарушений в организме, иными словами, возникает своеобразный «порочный круг», к которому добавляется то обстоятельство, что чем больше содержание жировой ткани, тем больше в ней т.н. внегонадная, т.е. «внеяичниковая» выработка эстрогенов (женских половых гормонов).

Особенно опасным при этом становится центральное или висцеральное ожирение. В этом случае жиром окружены внутренние органы, в том числе и в брюшной полости. Среди них оказывается и печень – биохимическая лаборатория организма. Ожирение этого органа вызывает сбой в его работе, что способствует дополнительным нарушениям углеводного и липидного обмена.

Как развивается диабет?

Диабет возникает не сразу, так же как и ожирение. Это важный момент. И то, и другое развивается постепенно, можно сказать, этапно.

Диабету предшествует предиабет – это нарушение углеводного обмена в мягкой форме, которое может сформироваться под влиянием разных факторов, включая переедание, неправильный режим питания, низкую физическую активность.

Признаки предиабета в основном «лабораторные», т.е. определяются по результатам анализов, хотя избыток веса – один из первых признаков наклонности к нарушению углеводного обмена.

Существует так называемый индекс риска сахарного диабета, предложенный финнами — т.н. «FINDRISC». В него входят, среди прочих, такие факторы, как, например, возраст. Нередко с возрастом идет набор веса, увеличение окружности талии, отложение висцерального жира, уменьшение физической активности и последующие нарушения. Но возраст – это далеко не все. Индекс риска также учитывает, ест ли человек овощи, имеет ли гипертоническую болезнь, принимает ли препараты, нормализующие артериальное давление, есть ли у него «семейный» диабет (случаи диабета у родственников, причем, значение имеет и степень родства) и т.д.

Считаем важным отметить вес человека при рождении. Если новорожденный при нормальной длительности беременности весит 4 кг и больше, то это один из потенциальных факторов риска развития диабета. Нередко это обусловлено нарушением углеводного обмена во время беременности, т.е. гестационным диабетом. В следующем поколении также может родиться крупный ребенок, хотя несомненной проблемой, с другой стороны, является и дефицит веса человека при рождении. Кстати, повышенный вес новорожденного связан с увеличением риска развития рака у матери, но при этом несколько ограничивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Недавно в журнале «Future Oncology» вышла написанная мной статья, в которой говорится о т.н. дихотомии, т.е. о различной связи основных неинфекционных заболеваний с одними и теми же гормонально-метаболическими нарушениями. Например, помимо веса новорожденных, речь идет о семейном диабете, а также о росте взрослых людей (оказывается, по данным литературы, когда рост мужчин в возрасте 30 лет выше определенного значения – это нередко связано с условиями для развития онкологических заболеваний, но – неожиданно – с уменьшением склонности к развитию диабета).

Возможно ли назначение антидиабетических препаратов для коррекции веса?

Очень трудно назвать действительно эффективные препараты для снижения веса. Сейчас в мире существует тенденция назначения антидиабетических препаратов пациентам, чтобы уменьшить жировую массу. Нередко в основе таких лекарственных средств лежат некоторые аналоги глюкагонподобного пептида-1, а также препараты, входящие в группу глифлозинов.

Но лекарственной терапии мало – человек должен стремиться к нормальной массе тела с помощью правильного питания, диеты, физической активности, т.е., фактически, здорового образа жизни, чему на сегодня, по данным Росстата, следуют только 12% россиян, хотя все перечисленные факторы должны закладываться и поощряться родителями еще с детства.

Как определить есть ли у человека ожирение?

Необходимо опираться на индекс массы тела (ИМТ), который является косвенным показателем ожирения, и рассчитывается как частное от деления веса тела в килограммах на рост в квадрате, выраженный в метрах. Если ИМТ, рассчитанный таким образом, меньше 25, у человека нормальная масса тела. Если ИМТ находится в промежутке между, условно, 25,1 и 29,9, то он уже находится в зоне риска или приближается к ней. Если ИМТ равен 30 или больше (по данным ВОЗ), то в большинстве случаев это говорит об ожирении. Но это не эквивалентно ожирению в 100% случаев, поскольку у человека может быть очень много мышечной массы. Когда ИМТ больше или равен 35, то, вероятнее всего, у человека морбидное (серьезное) ожирение. Конечно, существуют и более надежные методы (в частности, применение компьютерной томографии для определения доли массы жира и мышечной ткани), но в практическом смысле использования ИМТ в первом приближении вполне достаточно.

Сон может повлиять на вес?

Нарушение сна в принципе вещь плохая. Однозначно можно сказать, что у человека нарушаются многие жизненные процессы ‒ ухудшается память, нарушается углеводный обмен (если это носит хронический характер), наблюдается прибавка веса. В зоне риска люди, которые часто меняют часовые пояса из-за авиаперелетов и те, кто трудится на сменной работе. Нарушение сна у многих людей, к сожалению, действительно не так легко поправить. Помочь в этом случае могут сомнологи – специалисты по расстройствам сна.

От чего зависит наличие лишних килограммов?

Жировая ткань может быть большего или меньшего объема. Это, среди прочего, зависит от того, каков размер жировых клеток, из которых она состоит. Бывает гипертрофический вариант ожирения – увеличение жировых клеток в размерах, и гиперпластический – увеличение именно количества жировых клеток.

Считается, что количество жировых клеток (адипоцитов) закладывается в юном возрасте, большинство специалистов называют возраст до 6-10 лет. Поэтому важно прививать детям с раннего возраста понимание важности здорового образа жизни.

Человек полнеет в основном за счет гипертрофического типа, т.е. за счет увеличения диаметра самих жировых клеток при сохранении их прежнего количества. И в процессе снижения веса адипоциты могут уменьшиться в размерах, чего трудно добиться при гиперпластическом варианте ожирения.

Какова связь между ожирением и злокачественными новообразованиями?

Ожирение может способствовать развитию некоторых онкологических заболеваний – прежде всего рака эндометрия (тела матки), поджелудочной железы, молочной железы в постменопаузе и др.
Нарушения углеводного и жирового обмена в комплексе создают условия для усиления клеточного деления. Само по себе это явление не сверхопасно, но уже становится элементом предрасположенности к развитию злокачественных новообразований. Однако, условия и предрасположенность – это далеко не все. Чтобы развилась злокачественная опухоль, необходимы и другие факторы, а среди них ‒ истинные канцерогены, в частности, химической природы, которые могут встречаться в окружающей среде и в немалом количестве, например, содержатся в табачном дыме. Тут следует подчеркнуть, что классические эстрогены, о которых уже кратко говорилось (в частности, эстрадиол), не являются истинными канцерогенами, но при определенных условиях могут превращаться в свои метаболиты (продукты обмена), так называемые катехолэстрогены, некоторые из которых способны повреждать ДНК и приводить к появлению мутаций, опасных в онкологическом отношении.

Помимо эстрогенов, жировой тканью производятся и другие гормоноподобные вещества с различными точками приложения и эффектами. Так, гормоноподобное вещество адипонектин может защищать от онкологических заболеваний, поскольку обладает антипролиферативным (препятствующим размножению клеток) эффектом, а, скажем, еще один адипокин (гормон жировой ткани) — лептин способствует как накоплению липидов в жировой ткани, так и образованию в ней эстрогенов за счет стимуляции ключевого фермента биосинтеза этих гормонов – ароматазы (эстрогенсинтетазы).

Возможно ли ослабление иммунитета при ожирении или сахарном диабете? И, как следствие, возрастает ли риск развития основных неинфекционных заболеваний?

У людей с избытком веса или сахарным диабетом второго типа есть немало оснований ожидать определенных повреждений иммунитета.

Дело в том, что иммунитет может быть подразделен, как минимум, на два типа ‒ клеточный и гуморальный. С точки зрения возникновения злокачественных новообразований плохо, когда угнетается клеточный иммунитет. В организме человека существуют Т-лимфоциты — некоторые из них обладают цитотоксическим эффектом, другие обеспечивают механизмы регуляции иммунной системы. При угнетении их функций организму сложно защищаться от рака, сердечно-сосудистых заболеваний (которым нередко предшествует атеросклероз), инсульта и других жизнеугрожающих патологических состояний.

Влияет ли диабет на возникновение рака определенных органов?

В 2007 году нами проводилось первое в России популяционное исследование связи диабета с онкологической заболеваемостью — данные регистра диабета накладывали на данные онкорегистра. Исследование проводилось в Петербурге совместно с главным городским диабетологом Ириной Альбертовной Карповой, ее сотрудниками и с известным специалистом в области онкологической статистики Вахтангом Михайловичем Мерабишвили.

Подтвердилось, в частности, что пациенты с диабетом 2 типа чаще подвержены развитию карцином эндометрия, чем других опухолей. Это говорило о тканеспецифичности – т.е. определенные ткани организма в большей или меньшей степени поддаются влиянию нарушений углеводного обмена, жирового обмена, воздействию стероидных факторов (включая эстрогены) и угнетению иммунитета.

В недавно защищенной в нашем Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Петрова диссертации Ирины Михайловны Коваленко была изучена роль диабета при раке молочной железы и раке эндометрия. И выявились определенные различия — сахарный диабет второго типа по-разному влияет на важные в клиническом отношении характеристики неоплазм упомянутых органов/тканей, что мы склонны называть, скорее, не просто тканеспецифичностью, но и опухолеспецифичностью, т.е. говорить о реакции не только тканей-мишеней, но и возникающих в них новообразований.

Еще один вопрос, казалось бы, не связанный с основной темой нашего разговора. На форуме «Белые ночи» в рамках доклада Вы сказали, что курение уменьшает вероятность развития рака тела матки. Как эндокринолог, Вы могли бы прокомментировать это?

Курение обладает влиянием на выработку эстрогенов и на их метаболизм, в результате чего гормональный эффект эстрогенов ослабевает. В результате частота распространенности таких заболеваний как эндометриоз и рак эндометрия становится меньше, что доказывается известными публикациями. Но, когда оцениваются прогноз больных с раком эндометрия, то оказывается, что у курящих через 5 лет после операции выживаемость значительно хуже, чем у тех, кто не курит. Этому есть и научное объяснение (которое мы обозначаем как «эндокринно-генотоксические переключения»), но здесь достаточно сказать, что курение очень существенно влияет и на прогрессирование злокачественных новообразований, и на течение других основных неинфекционных заболеваний, в частности, сердечно-сосудистых.

Кстати, курение повышает и риск развития диабета и снижает чувствительность к антидиабетическим препаратам. Также у курильщиков более выражены возможные осложнения сахарного диабета, в основном ведущие среди них – сердечно-сосудистые. Получается, что нарастает ком из различных заболеваний и значимо возрастает риск расширения их спектра — минусы курения существенно превосходят его плюсы, даже если таковые существуют.

Возвращаясь к основной теме, следует подчеркнуть еще одно обстоятельство, упомянутое вскользь. Особенностью связей (пока еще не до конца изученных) ожирения и риска развития злокачественных опухолей является, в частности, тот факт, что ожирение – если говорить о раке молочной железы – способствует его возникновению, преимущественно, в менопаузе, в то время как в репродуктивном возрасте подобная зависимость далеко не очевидна. Выяснение того, зависит ли этот феномен от особенностей жировой ткани на различных возрастных этапах жизни женщин или от меняющегося с возрастом эффекта гормональных факторов (прежде всего, эстрогенов, а также возможно, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1), — задача дальнейших исследований.
Наблюдаемая в особенности с конца XX-го — начала XXI-го века эпидемия ожирения и его комбинации с диабетом – это серьезный бич для системы здравоохранения очень многих стран и чтобы справляться с ним (а такой подход оправдан уже давно и вряд ли вскоре подвергнется пересмотру) нужны усилия как соответствующих организаций, так и самих людей. Но они, к сожалению, зачастую не придают значения характеру своего питания и уровню физической активности, потворствуют ряду общеизвестных вредных привычек и продолжают надеяться на «чудодейственные» таблетки. 

Материал подготовила:
ИОАННА ЧЕРНОВА
специалист по связям с общественностью НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова
Санкт-Петербургский государственный университет
Высшая школа журналистики и массовых коммуникаций.

Материал подготовила:
ЮЛИЯ КОБЛЯКОВА
специалист по связям с общественностью НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Кафедра рекламы и связей с общественностью

Динамика роста жировой ткани

Abstract

Рост жировой ткани происходит по двум механизмам: гиперплазия (увеличение числа клеток) и гипертрофия (увеличение размера клеток). Генетика и диета влияют на относительный вклад этих двух механизмов в рост жировой ткани при ожирении. В этом исследовании распределение по размеру эпидидимальных жировых клеток от двух линий мышей, устойчивых к ожирению FVB / N и склонных к ожирению C57BL / 6, измеряли через 2, 4 и 12 недель в условиях регулярного кормления и питания с высоким содержанием жира.Общее количество клеток в жировой подушке придатка яичка оценивали по массе жировой подушечки и нормализованному распределению клеток по размеру. Количество клеток и средневзвешенный размер клеток увеличиваются в зависимости от массы жировой прослойки. Чтобы точно решить проблему роста жировой ткани, мы разработали математическую модель, описывающую эволюцию распределения размеров жировых клеток как функцию увеличения массы жировой ткани, а не увеличения хронологического времени. Наша модель описывает набор новых жировых клеток и их последующее развитие в разных штаммах и с разными режимами питания, с общими механизмами, но с параметрами модели, зависящими от диеты и генетики.По сравнению со штаммом FVB / N, штамм C57BL / 6 имеет большее количество мелких жировых клеток. Гиперплазия усиливается за счет диеты с высоким содержанием жиров в зависимости от штамма, что предполагает синергетическое взаимодействие между генетикой и диетой. Кроме того, кормление с высоким содержанием жиров увеличивает скорость роста жировых клеток, независимо от напряжения, что отражает увеличение количества калорий, требующих хранения. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров приводит к резкому увеличению распределения жировых клеток по размерам у обоих штаммов; это означает увеличение колебаний размера жировых клеток за счет липидного обмена.

Авторское резюме

Ожирение – это увеличение жировой ткани для хранения избыточного количества потребляемой энергии. Гиперплазия (увеличение числа клеток) и гипертрофия (увеличение размера клеток) – два возможных механизма роста. Динамическое изменение жировой ткани in vivo невозможно отслеживать в режиме реального времени из-за текущих технических ограничений. Однако мы можем измерить распределение жировых клеток по размеру у отдельных животных. Наша основная цель – извлечь динамические характеристики ремоделирования тканей из снимков распределения клеток по размерам.Мы разрабатываем математическую модель, которая интерполирует измерения распределения клеток по размеру и предсказывает непрерывное изменение распределения клеток по размеру в зависимости от увеличения массы жировых подушечек. Наша модель роста жировой ткани включает три основных компонента: рекрутирование новых клеток, рост клеток в зависимости от размера и колебания размера клеток. В частности, мы сравнили рост жировой ткани склонных к ожирению и устойчивых к ожирению мышей при соблюдении стандартной диеты или диеты с высоким содержанием жиров, чтобы изучить генетическое и диетическое влияние на рост жировой ткани.Применяя нашу модель к этим различным условиям, мы обнаружили, что увеличение размера жировых клеток зависит от диеты. С другой стороны, увеличение количества жировых клеток, вызванное диетой, зависит от деформации, что предполагает синергию между генетикой и диетой.

Введение

Ожирение – это увеличение жировой ткани для хранения избыточного количества потребляемой энергии. Гиперплазия (увеличение числа клеток) и гипертрофия (увеличение размера клеток) – два возможных механизма роста. На фенотип ожирения жировой ткани влияют диета и генетика, а также их взаимодействие [1] – [4].Начиная с исследований Джонсона и Хирша [5], существует обширная литература о росте жировой ткани при нормальном и патологическом развитии, характеризующая состояние ткани с точки зрения среднего размера и количества клеток. Гиперпластический рост появляется только на ранних стадиях развития жировой ткани [6], [7]. Гипертрофия возникает до гиперплазии, чтобы удовлетворить потребность в дополнительных накоплениях жира при прогрессировании ожирения [8]. Однако оказалось трудно понять, как диета и генетика конкретно влияют на гиперплазию и / или гипертрофию жировых клеток из-за ограниченных данных о росте жировой ткани.

Помимо этих исследований, недавно стало возможным точно измерить распределение клеток по размерам. Эта подробная информация, по сравнению со средним размером клеток и общим числом клеток, может использоваться для вычисления многих величин, связанных с размером, которые позволяют более точно охарактеризовать процесс роста жировой ткани. Кумулянты распределения клеток по размерам могут использоваться для вычисления других физиологических величин, таких как средневзвешенный размер клеток. Распределение клеток по размерам можно использовать для оценки общего количества клеток в жировой подушке по ее массе.Более того, считается, что некоторые специфические метаболические свойства, например, резистентность к инсулину [9] и секреция адипокина [10], зависят от точного распределения клеток по размерам, а не от среднего размера клеток. Действительно, в нескольких исследованиях изучается изменение распределения жировых клеток по размерам в различных условиях при развитии куриного эмбриона [11], у худых и страдающих ожирением крыс Zucker [12], [13], крыс линии Wistar с частичной липэктомией [14], биопсии кролика [ 15] и жировой ткани человека [16], [17]. Эти исследования были сосредоточены только на статических различиях между распределениями клеток по размерам в разных условиях.Однако статические распределения размеров клеток в поперечном сечении для ряда снимков развития животных можно использовать для вывода динамики роста жировой ткани, если мы сможем надлежащим образом проанализировать снимки с помощью математического моделирования. Учитывая нынешние технические ограничения, это может быть лучший доступный подход к микроскопическому и продольному пониманию роста жировой ткани in vivo , хотя в недавнем эксперименте были получены микроскопические наблюдения накопления липидов в липидных каплях жировых клеток [18].

Для изучения генетического и диетического влияния на динамический процесс роста жировой ткани мы получили распределения по размерам клеток эпидидимального жира у устойчивых к ожирению линий мышей FVB / N (далее FVB) и склонных к ожирению линий мышей C57BL / 6 (C57) под стандартные диеты и диеты с высоким содержанием жиров. Мышь C57 является наиболее охарактеризованной моделью ожирения, вызванного диетой [19], а мышь FVB является предпочтительной моделью для создания трансгенных мышей [20]. Эти два широко используемых инбредных штамма мышей генетически довольно далеки [21], [22] и имеют различные метаболические фенотипы: по сравнению с мышами FVB, мыши C57 имеют низкие уровни циркулирующих триглицеридов [21] и повышенный клиренс триглицеридов [23], [24]; Мыши FVB характеризуются относительно более высокой инсулинорезистентностью в печени, контррегуляторной реакцией на гипогликемию и сниженной глюкозо-стимулированной секрецией инсулина [25]; Также известно, что мыши FVB являются спонтанно гиперактивными [26] и относительно худыми, поскольку они, по-видимому, менее восприимчивы к диете с высоким содержанием жиров, чем мыши C57 [27].Однако развитие ожирения, вызванного диетой, у этих двух штаммов формально не сравнивалось. В этом исследовании мы разработали математическую модель, прогнозирующую изменение распределения клеток по размерам в зависимости от массы жировой подушечки придатка яичка, для количественного анализа динамических характеристик, зависящих от генетики и / или диеты. Модель роста жировой ткани описывает, сколько новых клеток образуется, как каждая клетка растет в зависимости от ее размера и как липидный обмен приводит к колебаниям размера, которые вызывают расширение распределения клеток по размерам.По мере увеличения массы эпидидимальной жировой подушечки распределение клеток по размерам систематически изменяется в зависимости как от генетики, так и от диеты. Сравнивая экспериментальные результаты с теоретической моделью роста, мы обнаружили, что гипертрофия сильно коррелирует с диетой. С другой стороны, гиперплазия зависит от генетики. Изменения при гиперплазии, вызванные диетой, зависят от штамма, что предполагает взаимодействие между диетой и генетикой.

Результаты

Влияние диеты с высоким содержанием жиров на состав тела мышей FVB и C57

В начале эксперимента (в возрасте 5 недель) мыши C57 были значительно легче, чем мыши FVB () из-за разницы в худой масса, хотя общая жировая масса не отличалась ().Когда мышей поддерживали на обычном питании, разница в массе тела исчезла к возрасту 11 недель (6-я неделя эксперимента). В условиях обычной диеты мыши FVB и C57 сохраняли сопоставимую массу жира на протяжении всего эксперимента (). Диета с высоким содержанием жиров вызвала значительное увеличение массы тела и жировой массы у обоих штаммов; однако изменения массы тела и жировой массы были более значительными у мышей C57. У мышей C57 было вдвое больше жира после 12 недель кормления с высоким содержанием жиров ().Общая разница в общей массе жира между мышами FVB и C57 коррелировала с пропорциональными различиями в количестве эпидидимального (внутрибрюшного), пахового (подкожного) и бурого жира (). Потребление калорий и активность были сопоставимы у мышей FVB HF и C57 HF; однако мыши FVB HF имели более высокий уровень покоя и общего потребления кислорода, а также более высокую ректальную температуру, что позволяет предположить, что увеличение расхода энергии, а не снижение потребления калорий, было причиной относительной устойчивости к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров, у мышей FVB.Интересно, что в течение первых 2 недель кормления с высоким содержанием жиров мыши FVB и C57 показали сопоставимое увеличение общей жировой массы (). Мыши C57 HF продолжали быстро увеличивать жировую массу до 10 недели эксперимента, тогда как мыши FVB HF замедляли накопление жира около недели 3. У мышей C57 кормление с высоким содержанием жира вызывало постепенное увеличение как эпидидимальных, так и паховых жировых подушечек; Напротив, у мышей FVB жировая масса придатка яичка увеличилась лишь незначительно после 4 недель кормления с высоким содержанием жира, в то время как паховая жировая подушечка продолжала увеличиваться в размере на протяжении всего эксперимента (рис.S1). Кормление с высоким содержанием жиров вызывало значительное повышение уровня глюкозы и инсулина в крови как у мышей FVB, так и у мышей C57 (). Уровни инсулина и непереносимость глюкозы были выше у мышей C57 HF, чем у мышей FVB HF, что свидетельствует о более тяжелой инсулинорезистентности (). В соответствии с предыдущими сообщениями [23], [24], мыши C57 REG показали пониженные уровни триглицеридов в сыворотке по сравнению с мышами FVB REG без разницы в FFA (). Это происходило не из-за более высокой утилизации жира, так как коэффициент респираторного обмена () и скорость окисления жирных кислот, измеренная in vivo () и в изолированных скелетных мышцах (), были сопоставимы у мышей FVB REG и C57 REG.Более вероятно, что более низкие уровни триглицеридов в сыворотке у мышей C57 REG были вызваны гораздо более эффективным клиренсом циркулирующих триглицеридов, как предполагает тест на клиренс триглицеридов (). Кормление с высоким содержанием жиров снизило уровни циркулирующих триглицеридов как у мышей FVB, так и у мышей C57 и улучшило клиренс триглицеридов у последней линии (и). Оба штамма показали сопоставимое снижение коэффициента респираторного обмена, что свидетельствует о сопоставимом увеличении утилизации жирных кислот в условиях диеты с высоким содержанием жиров (). Взятые вместе, эти данные предполагают, что способность эффективно выводить триглицериды из кровотока может способствовать высокой способности накопления жира у мышей C57.

Изменения в составе тела мышей FVB и C57 в условиях стандартного корма (REG) и с высоким содержанием жира (HF).

(A) Масса тела. (B) Жировая масса. Состав тела измеряли в указанные моменты времени у 8 мышей в группе с использованием МРТ-анализатора Echo 3-in-1. Высокожировое и контрольное кормление начали в возрасте 5 недель. Ось X показывает недели контролируемого кормления. Показан один из трех независимых экспериментов. Приведенные значения являются средними ± SEM.

Физиологические характеристики мышей FVB и C57.

(A) Тест на толерантность к глюкозе был проведен на 10 неделе контролируемого кормления с пищей и диетой с высоким содержанием жиров. Мышей не кормили в течение ночи и вводили глюкозу (2 мг / г, внутрибрюшинно). Каждая группа была представлена ​​8 мышами. (B) Окисление олеиновой кислоты в целом организме измеряли у самцов мышей FVB ad C57 в возрасте 10 недель в не голодном состоянии (8 мышей на группу), как описано в Gautam et al. [47]. (C) Окисление пальмитиновой кислоты измеряли в камбаловидной мышце, взятой у 10-недельных мышей FVB и C57, которых содержали на диете (8 мышей на группу).Образцы собирали в 8 часов утра у мышей, которых случайным образом кормили, или мышей, голодавших в течение 18 часов [методы, описанные в Toyoshima et al. [46]]. (D) Клиренс триглицеридов у самцов мышей FVB и C57 после 11 недель контролируемого кормления кормом и диетой с высоким содержанием жиров. Мышей не кормили в течение 4 часов, а затем вводили через желудочный зонд 400 мкл л арахисового масла. Плазму собирали ежечасно в течение 5 часов из хвостовой вены для измерения триглицеридов. Каждая группа была представлена ​​8 мышами.

Таблица 1

Характеристики мышей FVB и C57 после 12 недель жирного и контрольного кормления.

FVB REG a FVB HF a C57 REG a C57 HF a Напряжение b Диета b Взаимодействие б
Масса тела (г) 29,1 ± 0,4 35,4 ± 1,4 29,1 ± 0,4 43,0 ± 1,8 0,003 <0,001 0,003
Эпидидимальный жир ( г) 0.47 ± 0,03 1,23 ± 0,11 0,67 ± 0,08 2,00 ± 0,21 <0,001 <0,001 0,032
Паховый жир (г) 0,34 ± 0,02 0,82 ± 0,13 0,45 ± 0,04 1,92 ± 0,27 0,003 <0,001 <0,003
Коричневый жир (г) 0,14 ± 0,01 0,27 ± 0,04 0,14 ± 0,01 0,55 ± 0,08 0,003 <0.001 0,003
Потребление пищи (ккал / мышь / день) 16,6 ± 1,0 18,0 ± 1,3 13,2 ± 0,8 17,7 ± 0,8 0,07 0,007 нс
Общее потребление кислорода (мл / г) 9,5 ± 0,2 11,6 ± 0,3 9,0 ± 0,2 9,4 ± 0,2 <0,001 <0,001 нс
Потребление кислорода в покое (мл / г ) 8.3 ± 0,2 9,7 ± 0,3 7,3 ± 0,2 8,1 ± 0,3 <0,001 <0,001 0,003
Коэффициент респираторного обмена 0,86 ± 0,01 0,75 ± 0,01 0,87 ± 0,01 0,72 ± 0,00 нс <0,001 0,006
Общая активность (торможение луча / мин) 265 ± 5 190 ± 17 345 ± 41 201 ± 16 нс <0.001 нс
Ходьба (тормоз луча / мин) 105 ± 3 53 ± 10 144 ± 25 38 ± 5 нс <0,002 нс
Температура прямой кишки (° C) 36,0 ± 0,2 36,6 ± 0,2 35,4 ± 0,2 35,5 ± 0,2 <0,001 0,057 нс
Триглицерид сыворотки (мг / дл) 190 ± 25 95 ± 24 89 ± 16 64 ± 6 0.002 0,004 нс
Свободные жирные кислоты (мМ) 0,22 ± 0,03 0,22 ± 0,01 0,26 ± 0,04 0,27 ± 0,05 нс нс нс
Глюкоза крови (мг / дл) 187 ± 16 225 ± 11 209 ± 11 247 ± 15 нс 0,009 нс
Сывороточный инсулин (мг / дл) 1,1 ± 0,1 1,9 ± 0,3 2.2 ± 0,8 4,9 ± 1,2 0,011 0,033 нс
Триглицеридный зазор (AUG c ) 3238 ± 476 1651 ± 160 489 ± 44 742 ± 98 <0,001 0,011 <0,001
Толерантность к глюкозе (AUG d ) 28633 ± 1372 39560 ± 3217 25947 ± 1212 52176 ± 2892 0,045 <0.001 0,003

Гипертрофия и гиперплазия с увеличением жировой массы

Чтобы проверить основной механизм различной скорости накопления жира в эпидидимальном жире мышей FVB и C57, мы измерили распределение массы и размеров клеток в образцах тканей эпидидимальный жир, собранный на 0, 2, 4 и 12 неделях контролируемого кормления (). Поскольку гистологический анализ не позволяет точно определить размер клеток адипоцитов, который будет обсуждаться позже, мы измерили распределение клеток по размеру с помощью счетчика Коултера и рассчитали средневзвешенный размер клеток и общее количество клеток эпидидимальной жировой подушки по этим измерениям, которые аналогичные значения в другом исследовании на мышах [5].Сильные корреляции наблюдались между массой жировых подушечек и средневзвешенным размером клеток, а также между массой жировых подушечек и общим числом клеток, независимо от напряжения и разницы в диете (). Первая корреляция дала масштабное соотношение между массой жировой подушечки и средневзвешенным по объему размером клеток (). Кроме того, была обнаружена экспоненциальная зависимость между массой жировой подушечки, и общим числом клеток, где начальная масса жировой подушки была получена от контрольных мышей; и начальное количество клеток, и скорость увеличения количества клеток в массе жировой подушечки, были оценены по данным (;).Первоначальное количество клеток у мышей C57 было больше, чем исходное количество клеток у мышей FVB (; фиг. S2C и S2D). По мере увеличения массы жировой ткани увеличивается общее количество клеток. Скорость увеличения числа клеток была выше при обычном питании, чем при диете с высоким содержанием жиров, и эта тенденция более очевидна у мышей C57 (;), что предполагает генетическое различие. Соотношение между результатами регулярной диеты и диеты с высоким содержанием жиров составляет 1,42 и 3,22 для мышей FVB и C57 соответственно (). Это может указывать на взаимодействие между генетикой и диетой при увеличении количества клеток.Обратите внимание, что мы также наблюдали аналогичные результаты с массой тела и массой жира, поскольку три величины (масса жировых подушечек придатка яичка, масса жира и масса тела) коррелируют друг с другом. Однако результаты с массой эпидидимальной жировой подушечки были наиболее подходящими: среднее квадратическое отклонение между данными и соответствием составило 9,73, 7,94, 3,56 × 10 5 и 5,54 × 10 6 , соответственно; результат с массой тела составил 11,82, 15,35, 3,65 × 10 5 и 4,82 × 10 6 ; результат с жировой массой 8.58, 8,61, 4,28 × 10 5 и 6,11 × 10 6 .

Нормализованное распределение клеток по размерам в жировой подушке придатка яичка.

На графике нанесен один типичный пример контрольных мышей FVB в возрасте 5 недель. Кружки обозначают точки измеренных данных, а линия представляет собой аппроксимирующую кривую, которая представляет собой сумму одной гауссовой и двух экспоненциальных функций.

Таблица 2

Значения параметров модели роста жировой ткани.

Генетические и диетические эффекты на рост жировой ткани

Эти две сильные корреляции между массой жировой подушечки и гипертрофией и между массой жировой подушечки и гиперплазией позволяют предположить, что увеличение жировой ткани можно описать как систематический процесс роста в отношении для увеличения массы жировой прослойки.Мы расположили распределения клеток по размерам, отсортированные по массе эпидидимальных жировых подушек (). Примечательно, что модель роста жировой ткани в формуле. (1) описывает эволюцию распределения клеток по размеру в зависимости от увеличения массы жировых подушечек. Модель количественно соответствовала экспериментальным распределениям размеров клеток, несмотря на то, что все распределения представляют собой данные поперечного сечения, полученные от отдельных животных. Различные значения параметров в модели, которые соответствуют каждому индивидуальному распределению размеров клеток для обоих штаммов и обоих режимов диеты, дали количественные различия в процессе роста эпидидимальной жировой ткани между штаммами и между диетами ().Во-первых, максимальная зависящая от размера скорость роста и скорость колебаний размера клеток из-за метаболизма липидов продемонстрировали разницу, вызванную диетой, и меньшую разницу, вызванную деформацией. Зависимый от размера рост и колебания размера, приводящие к гипертрофии, по-видимому, регулируются в основном диетой. В частности, рост, зависящий от размера, переместил режим больших клеток в распределении размеров клеток в сторону больших размеров, а флуктуации липидного обмена увеличили разброс распределения вокруг режима больших клеток.Важно отметить, что результаты должны быть тщательно интерпретированы, потому что каждая скорость – это скорость на единицу увеличения массы жировой ткани, а не на единицу увеличения времени. Во-вторых, геометрические параметры (, и), которые определяют форму скорости роста, зависящей от размера, имели практически одинаковые значения независимо от диеты и разницы деформаций, за исключением. Следовательно, нижний критический размер, который дает размер, инициирующий рост клеток в зависимости от размера, и два параметра масштаба могут быть зафиксированы на с l = 37 µ м, η l = 12 µ м и η u = 63 µ м соответственно.С другой стороны, верхний критический размер, ограничивающий зависимый от размера клетки рост больших клеток, зависел от диеты; при кормлении с высоким содержанием жира этот пороговый размер сместился в сторону большего размера (). При диете с высоким содержанием жиров изменения параметров (,, и) увеличивают способность жировых тканей накапливать липиды за счет как гиперплазии, так и гипертрофии. Более низкие уровни триглицеридов в сыворотке при условии диеты с высоким содержанием жиров (и) могут коррелировать с увеличением накопления липидов в увеличенных жировых клетках, потому что не было обнаружено значительных различий в окислении жирных кислот, о чем свидетельствует отсутствие различий в соотношении респираторного обмена ().

Изменение распределения клеток по размерам с увеличением массы эпидидимальной жировой подушечки при кормлении и диетах с высоким содержанием жиров.

Начальные распределения размеров клеток пятинедельных контрольных мышей приведены в первой строке каждого столбца пунктирными линиями. Точками показаны экспериментальные результаты. Обратите внимание, что результаты упорядочены по массе эпидидимальной жировой подушечки, а не по хронологическому времени (недели контролируемого кормления), указанному в скобках. Сплошные линии представляют собой нормализованные распределения клеток по размеру, соответствующие данной массе эпидидимальной жировой подушечки, предсказанной моделью роста жировой ткани.

Зависимая от размера скорость роста массы придатка яичка.

Здесь для этого графика используются средние значения параметров. Символы показаны для облегчения сравнения строк.

Обсуждение

Наше центральное открытие состоит в том, что гиперплазия и гипертрофия жировых клеток в эпидидимальной жировой подушке является функцией массы жировой подушечки, даже несмотря на то, что у отдельных животных может потребоваться разное время для достижения заданной массы жировой подушечки. Следовательно, рост жировой ткани, представленный как изменения распределения клеток по размерам, можно систематически моделировать как процесс роста по отношению к увеличению массы жировой подушечки; это может отражать корреляцию между массой жировой подушечки и секрецией адипокинов и других сигнальных молекул, контролирующих рост жировой ткани.Соответственно, следует отметить, что нормы в нашей модели – это не обычные нормы увеличения на единицу времени, а нормы увеличения на единицу массы. Таким образом, несколько показателей (, и) в модели имели более высокие значения для животных, соблюдающих диету, чем для животных, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров. Однако, если бы эти показатели были преобразованы в обычные нормы увеличения на единицу времени, они имели бы большие значения для диеты с высоким содержанием жиров, потому что требуется меньше времени для увеличения массы жировой подушечки на единицу из более крупных и более многочисленных клеток на диета с высоким содержанием жиров, чем для увеличения такой же величины за счет меньшего и меньшего количества клеток на диете (рис.S1). Было высказано предположение, что когда ожирение прогрессирует, рано возникает гипертрофия жировых клеток, а затем запускается гиперплазия [8]. Наше исследование показало, что рекрутирование новых клеток экспоненциально увеличивается с увеличением массы жировой ткани. Гипертрофия жировых клеток является основным фактором увеличения массы жировой прослойки, тогда как гиперплазия не способствует этому увеличению, потому что она возникает в небольших клетках, в которых хранится гораздо меньший объем жира. Таким образом, наша модель естественным образом воплощает идею о том, что на гиперплазию влияет гипертрофический рост клеток.С другой стороны, сообщалось, что гиперплазия жировых клеток возникает только на ранних стадиях развития; следовательно, не следует ожидать рекрутирования новых клеток на поздних стадиях даже в условиях ожирения [6], [7]. Возможно, возраст животных в нашем исследовании (6 недель) допускает возникновение гиперплазии.

Модель, разработанная здесь, может дать микроскопическое представление о росте жировых клеток, зависящем от размера, который не может быть рассмотрен статическими поперечными исследованиями.Например, мы обнаружили следующие специфические свойства роста клеток, зависящие от размера: нижний критический размер, инициирующий накопление липидов, не зависел от диеты у двух линий мышей, тогда как верхний критический размер ограничивал рост клеток до достижения необходимого уровня. необычайный размер, был увеличен на диете с высоким содержанием жиров. Эта зависимость роста клеток от размера является проверяемой гипотезой. Далее, параметр флуктуации размера клеток различался при обычном питании и рационе с высоким содержанием жиров; оно больше при диете с высоким содержанием жиров, когда оно преобразуется в единицы, соответствующие изменению единицы времени, а не единице изменения массы жировых подушечек.Таким образом, случайный процесс высвобождения и поглощения жира жировыми клетками происходит более активно при диете с высоким содержанием жиров, чем при обычной диете. Может быть интересно посмотреть, можно ли распространить эти результаты на другие штаммы и организмы.

По сравнению с исследованиями, в которых наблюдали единственный пик в распределении размеров клеток жировых клеток [11], [15] – [17], [28], мы наблюдали бимодальные распределения клеток по размерам, как сообщалось другими [12], [13], [29] – [32]. В большинстве исследований [12], [13], [31], [32] по наблюдению за бимодальностью использовалась технология счетчика Коултера, которая имеет несколько преимуществ для оценки всего распределения размеров ячеек [31]: Во-первых, можно доказать, что анализируемые ячейки быть подлинными жировыми клетками на основе морфологии и флотации; во-вторых, объем каждой клетки оценивается независимо от формы и без артефактов смещения центра, что является правилом, а не исключением, с использованием гистологических подходов; наконец, можно подсчитать и измерить достаточное количество частиц, чтобы получить статистически значимые комплексные кривые.Напротив, микроскопические методы гистологии могут не наблюдать мелкие клетки из-за влияния увеличения микроскопа [30], небольшого количества образцов и систематической ошибки выборки. Однако при использовании счетчика Коултера контаминация, не связанная с адипоцитами, может способствовать распределению клеток по размерам, особенно при малых размерах, хотя наш минимальный диаметр клеток, 22 µ м, превышает возможные диапазоны контаминации, от 10 до 20 µ м, упомянутые Mersmann и MacNeil [31]. Чтобы быть уверенным, мы снова проанализировали модифицированные данные, используя только распределения размеров ячеек диаметром более 35 µ м с моделью, и пришли к тем же выводам (данные не показаны).Надир в распределении размеров клеток () может разделять две популяции клеток. ДеМартини и Франсендез определили маленькие клетки с диаметром менее 35 µ м как «очень маленькие жировые клетки» [29]. Согласно нашей модели, эти клетки имеют незначительный рост в зависимости от размера, поскольку их размер меньше нижнего критического размера, с l = 37 µ m. Следовательно, механизм роста, зависящий от размера, может естественным образом объяснить происхождение бимодальности в распределении жировых клеток по размеру.Клетки с размером только выше могут расти в зависимости от размера, но клетки с размером меньше могут расти случайным образом с флуктуацией размера за счет липидного обмена. Это разделение вызывает накопление клеток ниже размера, что дает более низкий пик в распределении размеров клеток. Эта популяция клеток может служить потенциальным резервуаром для зрелых жировых клеток. Процесс их созревания можно интерпретировать следующим образом: жировые клетки, достигающие критического размера, вследствие случайных колебаний размера могут расти с механизмом роста, зависящим от размера.Как упоминалось выше, изменение размера происходит более активно при диете с высоким содержанием жиров; следовательно, пласт может ускорить процесс созревания в условиях стимуляции.

В модель роста ткани мы включили привлечение новых клеток и рост существующих клеток, но не гибель старых клеток, потому что модель соответствовала данным без апоптоза жировых клеток. Этот результат также согласуется с исследованием, в котором наблюдалось, что жировая ткань придатка яичка мышей C57BL / 6 не демонстрирует значительной гибели клеток до 12 недель при диете с высоким содержанием жиров [33].Однако расширенная диета с высоким содержанием жиров в конечном итоге вызывает апоптоз жировых клеток [33]. Более того, в одном недавнем исследовании сообщается, что жировые клетки человека обновляются в течение десяти лет [7]. Таким образом, наша модель все еще нуждается в улучшении, чтобы ее можно было использовать в различных условиях. Следует учитывать гибель клеток и формально учитывать зависимость параметров модели от диеты. В этом исследовании мы сосредоточились на одном жировом депо, эпидидимальном жире, по нескольким причинам: 1) вес эпидидимальных жировых подушечек может быть получен более точно, чем вес паховых жировых подушечек из-за легкости иссечения; 2) морфология жировых клеток в эпидидимальном жире более однородна, чем в паховом жире, который содержит много клеток, подобных коричневой жировой ткани, особенно у мышей, устойчивых к ожирению, вызванному диетой; и 3) разница между генотипами была более очевидной в росте эпидидимального жира, который достигает плато через 4 недели у мышей FVB, но продолжает расти у мышей C57 на протяжении всего эксперимента, в отличие от пахового жира, который показывает устойчивый рост. у обоих штаммов (рис.S1). Хотя мы не измеряли распределение по размеру клеток других жировых отложений, мы измерили изменение массы паховых и бурых жировых отложений, что показывает аналогичную картину с эпидидимальным жировым депо (рис. S1). Таким образом, представляет интерес применить модель к другим жировым отложениям, которые имеют функциональные различия [34], [35], а также к другим видам, таким как человек, что остается для будущих исследований. Мы ожидаем, что модель может быть применена к таким разнообразным наборам данных, просто настроив параметры модели, потому что модель содержит общие механизмы роста тканей для привлечения новых клеток и их последующего развития.

Наши данные показывают, что, по крайней мере, три фактора могут объяснить, почему мыши C57 набирают больше жира, чем мыши FVB при диете с высоким содержанием жиров. Во-первых, у мышей FVB повышен уровень метаболизма и повышена ректальная температура, скорее всего, из-за повышенного симпатического тонуса. Хотя мы не обнаружили значительных различий в активности между штаммами в нашем исследовании, более подробные измерения поведения показали, что мыши FVB спонтанно гиперактивны по сравнению с мышами C57 [26]. У них также увеличивается частота сердечных сокращений [36], и они реагируют гипергликемией на различные виды лечения [37].Кроме того, они более чувствительны к стрессу, связанному с воздержанием и голоданием [38]. Все эти данные, взятые вместе, предполагают, что активность симпатической нервной системы увеличилась больше у мышей FVB, чем активность у мышей C57. Во-вторых, по сравнению с мышами FVB, мыши C57 более эффективно очищают циркулирующие триглицериды [23], [24], что, по крайней мере, частично можно объяснить более высокой активностью липазы в сыворотке крови [23] и более высокой способностью накапливать триглицериды в печени [23]. ], [24] и жировой ткани (показано в этом исследовании).Хотя молекулярные механизмы клиренса триглицеридов до конца не изучены, жировая ткань явно способствует выведению триглицеридов, поскольку способность выводить циркулирующие триглицериды нарушена у липоатрофных мышей [23]. В частности, сообщалось, что диета с высоким содержанием жиров увеличивает клиренс триглицеридов [39], что может быть связано с индукцией активности липопротеинлипазы в жировой ткани [40]. Наконец, по сравнению с мышами FVB, мыши C57 показали большее количество мелких жировых клеток, особенно при диете с высоким содержанием жиров.Было высказано предположение, что новые жировые клетки могут возникать из клеток-предшественников, которые находятся в депо белого жира взрослых [41], [42], и из других источников, таких как циркулирующие клетки-предшественники костного мозга [43]. Было показано, что рекрутирование обоих типов предшественников стимулируется диетой с высоким содержанием жиров [41], [43]. Возможно, что большее рекрутирование более мелких жировых клеток у мышей C57 может быть вызвано более высоким пулом клеток-предшественников или их более высокой внутренней способностью к дифференцировке адипоцитов.Однако мезенхимальные стволовые клетки in vitro и , выделенные из наружного уха мышей FVB и C57, одинаково хорошо дифференцируются в жировые клетки [44]. Попытка сравнить дифференцировку стромальных клеток костного мозга мышей FVB и C57 в жировые клетки не увенчалась успехом из-за очень низкого выхода и плохой пролиферативной способности клеток, выделенных от мышей C57 [45]; однако костный мозг, по-видимому, не является основным источником новых жировых клеток, по крайней мере, у мышей [43]. Наша модель предполагает, что разница между генотипами в рекрутировании малых жировых клеток может быть автономной по отношению к жировым подушечкам, но молекулярный механизм, лежащий в основе этого различия, неясен.Жировая подушечка – сложный орган, содержащий множество различных типов клеток, включая зрелые жировые, предадипозные и сосудистые клетки, нервы, макрофаги и фибробласты. Количество предшественников адипоцитов и их пролиферация в ответ на внешние сигналы варьируется в зависимости от жировых отложений [35]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как специфичное для генотипа взаимодействие между разными типами клеток и секретируемыми факторами может влиять на скорость рекрутирования адипоцитов в определенные жировые депо.

Таким образом, мы получили математическую модель, описывающую рост жировой ткани с увеличением количества и размера клеток в зависимости от массы жировой подушечки придатка яичка.Основываясь на этой динамической модели, мы исследовали влияние генетики и диеты на рост жировой ткани. Сравнивая распределение размеров клеток двух штаммов и двух диет, мы пришли к выводу, что изменение размера клеток зависит от диеты, а изменение количества клеток зависит от генетики и диеты, а также от их взаимодействия.

Материалы и методы

Животные

Все процедуры были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек.Самцы мышей FVB и C57 были получены из лаборатории Джексона (Бар-Харбор, штат Мэн). Мышей выращивали по четыре в клетке с 12-часовым циклом свет / темнота (свет 06: 00–18: 00). В возрасте 5 недель мышей каждой линии разделили на 2 группы. Половине мышей давали обычную пищу NIH-07 (далее REG; Zeigler Brothers, Inc., Gardners, PA), содержащую 4,08 ккал / г (11% калорий из жира, 62% из углеводов и 26% из белка). Другая половина получала диету с высоким содержанием жиров, F3282 (далее HF; Bio-Serv, Frenchtown, NJ), содержащую 5.45 ккал / г (59% жиров, 26% углеводов и 15% белков). Вода и диета предоставлялись ad libitum . Было проведено пять независимых экспериментов, в каждой из которых использовалось 4 группы мышей: FVB REG, FVB HF, C57 REG и C57 HF. В трех экспериментах мышей содержали на контролируемой диете в течение 12 недель и использовали для анализа состава тела, физиологической характеристики и распределения клеток по размеру. Две дополнительные группы мышей были умерщвлены после 2 недель и 4 недель контрольного кормления с высоким содержанием жира только для определения распределения клеток по размеру.

Эксперименты in vivo

Состав тела, потребление пищи, скорость метаболизма, толерантность к глюкозе, клиренс триглицеридов и окисление жирных кислот в изолированной камбаловидной мышце измеряли, как описано ранее [46]. Окисление жирных кислот всего тела измеряли, как описано в Gautam et al. [47]. Кровь для биохимических анализов получали из хвостовой вены без голодания. Уровни глюкозы измеряли с помощью Glucometer Elite (Bayer, Elkhart, IN). Сывороточный инсулин анализировали с помощью радиоиммуноанализа (Linco Research, St.Чарльз, Миссури). Триглицериды, холестерин (Thermo DMA, Луисвилл, Колорадо) и свободная жирная кислота (FFA) (Roche Applied Science, Индианаполис, Индиана) измеряли в соответствии с процедурами производителя.

Измерение размера клеток эпидидимального жира

Распределение размеров клеток эпидидимального жира измеряли через 2, 4 и 12 недель контрольного кормления с высоким содержанием жира с использованием Beckman Coulter Multisizer III, как описано ранее [9]. Вкратце, 20–30 мг жировой ткани были взяты из средней части путем рассечения и последующего удаления образца для фиксации из центра разрезанного эпидидимального жира.Образцы тканей немедленно фиксировали в четырехокиси осмия [48], инкубировали на водяной бане при 37 ° C в течение 48 ч, а затем определяли размер жировых клеток на Beckman Coulter Multisizer III с апертурой 400 µ м. Диапазон размеров ячеек, которые можно эффективно измерить с помощью этой апертуры, составляет 20–240 µ м. Прибор был настроен на подсчет 6000 частиц, и суспензия фиксированных клеток была разбавлена ​​так, чтобы совпадающий счет был <10%. После сбора размеров импульсов данные были выражены в виде диаметров частиц и отображены в виде гистограмм отсчетов по диаметру с использованием линейных интервалов и линейной шкалы для оси x ().Распределение клеток по размерам было измерено в четырех образцах из каждой группы, за исключением мышей C57 после 4-недельного воздействия диеты с высоким содержанием жиров, у которых было только три доступных образца. Образец был взят из каждой жировой подушечки и обработан отдельно. Затем каждый образец был посчитан как минимум дважды. Затем кривые для двух образцов усредняются, но только после проверки воспроизводимости между двумя образцами.

Модель роста жировой ткани

Распределение размеров клеток включает в себя всю информацию, относящуюся к размерам клеток в ткани, и его изменения дают статистическое представление о детальном процессе роста каждой клетки.Чтобы изучить рост жировой ткани с точки зрения лежащих в основе микроскопических процессов, мы рассматриваем математическую модель, количественно определяющую процессы, которые изменяют распределение клеток по размерам. Модель может предсказать, сколько новых клеток образуется и как клетки разного размера растут по мере увеличения массы жировой подушечки. Плотность количества клеток определенного размера (диаметра) при данной массе жировой подушечки – это конкретное количество, которое следует учитывать. Мы рассматриваем, как это распределение клеток по размерам изменяется с постепенным изменением массы жировой ткани.Эволюция распределения клеток по размерам с массой жировой ткани может быть смоделирована уравнением в частных производных:

(1)

Это уравнение включает три основных компонента процесса роста жировой ткани. Во-первых, мы предполагаем, что рекрутирование новых клеток происходит только при минимальном наблюдаемом размере клетки, который математически выражается как дельта-функция. Скорость набора по отношению к массе жировой подушечки определяется экспоненциальной функцией:

(2)

, где – исходное общее количество клеток при данной начальной массе жировой подушечки, а – скорость увеличения количества клеток на единицу изменения. в массе жировой подушечки.Изменение общего числа клеток – это скорость пополнения новых клеток, если гибель клеток незначительна; мы не обнаружили необходимости включать апоптоз в клетки любого размера, чтобы соответствовать этим экспериментальным данным. Следовательно, этот коэффициент пополнения может быть непосредственно получен из экспериментального результата, используя соотношение между общим числом клеток и массой жировой подушечки, дифференцируя функцию по отношению к. Во-вторых, рост клеток зависит от размера клетки. После созревания жировых клеток до определенного размера они могут накапливать жир, вызывая гипертрофию.В дополнение к этой ограничивающей скорости роста маленьких жировых клеток, может также существовать верхний предел роста, потому что большие жировые клетки не могут расти бесконечно в результате этого процесса роста, хотя они могут достигать больших размеров из-за колебаний размера, вызванных обменом липидов. Повышение и падение скорости роста клеток в зависимости от размера клетки можно описать с помощью общей функциональной формы, умноженной на две сигмоидальные функции,

(3)

, где представляет максимальную скорость роста; и – соответственно нижний и верхний критические размеры, которые дают половину максимальной скорости роста; и укажите их масштаб ().Наконец, последний член в формуле. (1) представляет колебания размера клеток с постоянной скоростью, которые отражают обмен липидов, случайным образом происходящий в жировых клетках. Этот липидный оборот является единственным механизмом роста для крупных клеток, размер которых превышает верхний критический размер. Как правило, рост клеток в зависимости от размера перемещает их распределение по размерам в сторону больших размеров, в то время как колебания размеров распространяют распределение по размерам.

Метод оптимизации

Чтобы оптимизировать параметры модели, чтобы они могли точно описать эволюцию распределения ячеек по размерам в эксперименте, мы использовали минимизацию «функции стоимости», которая количественно определяет отклонение между моделью и результатами эксперимента.Чтобы определить функцию стоимости, нормализованное распределение размеров клеток при заданной массе жира сравнивалось с данными моделирования с набором параметров:

(6)

, где – общее количество интервалов размера клеток, а – общее количество заданных масса жира. Масштаб функции стоимости был рассчитан на основе внутренней флуктуации экспериментальных данных, которую можно определить как квадрат отклонения между измеренным распределением ячеек по размерам и функцией плавной подгонки:

(7)

Это внутреннее колебание численно составляет около 10 процентов квадрата отклонения между экспериментальными и модельными данными.В качестве аппроксимирующей функции мы использовали сумму двух экспонент и гауссову форму,

(8)

, форму, которая использовалась для аппроксимации распределений размеров жировых клеток [9]. Подбор этих параметров был выполнен с использованием процедуры подбора нелинейной кривой в MATLAB R2007a (Натик, Массачусетс, США). Для процесса оптимизации мы специально использовали метод Монте-Карло с параллельным темперированием, чтобы найти глобальный минимум функции стоимости [50]. Мы использовали 10 равномерно распределенных значений (от 0,1 до 1) для параметра темперирования и запускали десять цепочек параллельно с вероятностью обновления.На каждых 20 шагах случайным образом выбиралась пара соседних имитаций по десяти параметрам отпуска, и их состояния параметров менялись с вероятностью. После достижения равновесия было использовано 20 000 итераций с фиксированным параметром отпуска для оценки оптимальных значений параметров и их стандартных ошибок.

Мы также использовали этот метод для оценки исходного общего количества клеток, и скорости его увеличения, исходя из соотношения между жировой массой и общим количеством клеток (). При минимизации функции аппроксимации и экспериментальных данных мы использовали ограничение, согласно которому начальное количество клеток одинаково независимо от условий диеты, т.е.е., обычные и жирные диеты. Средняя жировая масса четырех контрольных мышей перед обычным рационом и диетой с высоким содержанием жиров была использована в качестве начальной жировой массы, которая составляет 0,34 г и 0,29 г для мышей FVB и C57, соответственно. Мы оценили погрешности и путем распространения 10-процентных статистических флуктуаций, наблюдаемых в экспериментальных данных.

Численное решение дифференциального уравнения с частными производными

Мы решили следующую дискретную версию нашей модели, заданную как непрерывное дифференциальное уравнение с частными производными в уравнении (Ур.(1):

(9)

с интервалом масс δm = 0,1 мг и интервалом размеров δs = 0,73 µ м.

Динамика роста жировой ткани

Abstract

Рост жировой ткани происходит по двум механизмам: гиперплазия (увеличение количества клеток) и гипертрофия (увеличение размера клеток). Генетика и диета влияют на относительный вклад этих двух механизмов в рост жировой ткани при ожирении. В этом исследовании распределение по размеру эпидидимальных жировых клеток от двух линий мышей, устойчивых к ожирению FVB / N и склонных к ожирению C57BL / 6, измеряли через 2, 4 и 12 недель в условиях регулярного кормления и питания с высоким содержанием жира.Общее количество клеток в жировой подушке придатка яичка оценивали по массе жировой подушечки и нормализованному распределению клеток по размеру. Количество клеток и средневзвешенный размер клеток увеличиваются в зависимости от массы жировой прослойки. Чтобы точно решить проблему роста жировой ткани, мы разработали математическую модель, описывающую эволюцию распределения размеров жировых клеток как функцию увеличения массы жировой ткани, а не увеличения хронологического времени. Наша модель описывает набор новых жировых клеток и их последующее развитие в разных штаммах и с разными режимами питания, с общими механизмами, но с параметрами модели, зависящими от диеты и генетики.По сравнению со штаммом FVB / N, штамм C57BL / 6 имеет большее количество мелких жировых клеток. Гиперплазия усиливается за счет диеты с высоким содержанием жиров в зависимости от штамма, что предполагает синергетическое взаимодействие между генетикой и диетой. Кроме того, кормление с высоким содержанием жиров увеличивает скорость роста жировых клеток, независимо от напряжения, что отражает увеличение количества калорий, требующих хранения. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров приводит к резкому увеличению распределения жировых клеток по размерам у обоих штаммов; это означает увеличение колебаний размера жировых клеток за счет липидного обмена.

Авторское резюме

Ожирение – это увеличение жировой ткани для хранения избыточного количества потребляемой энергии. Гиперплазия (увеличение числа клеток) и гипертрофия (увеличение размера клеток) – два возможных механизма роста. Динамическое изменение жировой ткани in vivo невозможно отслеживать в режиме реального времени из-за текущих технических ограничений. Однако мы можем измерить распределение жировых клеток по размеру у отдельных животных. Наша основная цель – извлечь динамические характеристики ремоделирования тканей из снимков распределения клеток по размерам.Мы разрабатываем математическую модель, которая интерполирует измерения распределения клеток по размеру и предсказывает непрерывное изменение распределения клеток по размеру в зависимости от увеличения массы жировых подушечек. Наша модель роста жировой ткани включает три основных компонента: рекрутирование новых клеток, рост клеток в зависимости от размера и колебания размера клеток. В частности, мы сравнили рост жировой ткани склонных к ожирению и устойчивых к ожирению мышей при соблюдении стандартной диеты или диеты с высоким содержанием жиров, чтобы изучить генетическое и диетическое влияние на рост жировой ткани.Применяя нашу модель к этим различным условиям, мы обнаружили, что увеличение размера жировых клеток зависит от диеты. С другой стороны, увеличение количества жировых клеток, вызванное диетой, зависит от деформации, что предполагает синергию между генетикой и диетой.

Введение

Ожирение – это увеличение жировой ткани для хранения избыточного количества потребляемой энергии. Гиперплазия (увеличение числа клеток) и гипертрофия (увеличение размера клеток) – два возможных механизма роста. На фенотип ожирения жировой ткани влияют диета и генетика, а также их взаимодействие [1] – [4].Начиная с исследований Джонсона и Хирша [5], существует обширная литература о росте жировой ткани при нормальном и патологическом развитии, характеризующая состояние ткани с точки зрения среднего размера и количества клеток. Гиперпластический рост появляется только на ранних стадиях развития жировой ткани [6], [7]. Гипертрофия возникает до гиперплазии, чтобы удовлетворить потребность в дополнительных накоплениях жира при прогрессировании ожирения [8]. Однако оказалось трудно понять, как диета и генетика конкретно влияют на гиперплазию и / или гипертрофию жировых клеток из-за ограниченных данных о росте жировой ткани.

Помимо этих исследований, недавно стало возможным точно измерить распределение клеток по размерам. Эта подробная информация, по сравнению со средним размером клеток и общим числом клеток, может использоваться для вычисления многих величин, связанных с размером, которые позволяют более точно охарактеризовать процесс роста жировой ткани. Кумулянты распределения клеток по размерам могут использоваться для вычисления других физиологических величин, таких как средневзвешенный размер клеток. Распределение клеток по размерам можно использовать для оценки общего количества клеток в жировой подушке по ее массе.Более того, считается, что некоторые специфические метаболические свойства, например, резистентность к инсулину [9] и секреция адипокина [10], зависят от точного распределения клеток по размерам, а не от среднего размера клеток. Действительно, в нескольких исследованиях изучается изменение распределения жировых клеток по размерам в различных условиях при развитии куриного эмбриона [11], у худых и страдающих ожирением крыс Zucker [12], [13], крыс линии Wistar с частичной липэктомией [14], биопсии кролика [ 15] и жировой ткани человека [16], [17]. Эти исследования были сосредоточены только на статических различиях между распределениями клеток по размерам в разных условиях.Однако статические распределения размеров клеток в поперечном сечении для ряда снимков развития животных можно использовать для вывода динамики роста жировой ткани, если мы сможем надлежащим образом проанализировать снимки с помощью математического моделирования. Учитывая нынешние технические ограничения, это может быть лучший доступный подход к микроскопическому и продольному пониманию роста жировой ткани in vivo , хотя в недавнем эксперименте были получены микроскопические наблюдения накопления липидов в липидных каплях жировых клеток [18].

Для изучения генетического и диетического влияния на динамический процесс роста жировой ткани мы получили распределения по размерам клеток эпидидимального жира у устойчивых к ожирению линий мышей FVB / N (далее FVB) и склонных к ожирению линий мышей C57BL / 6 (C57) под стандартные диеты и диеты с высоким содержанием жиров. Мышь C57 является наиболее охарактеризованной моделью ожирения, вызванного диетой [19], а мышь FVB является предпочтительной моделью для создания трансгенных мышей [20]. Эти два широко используемых инбредных штамма мышей генетически довольно далеки [21], [22] и имеют различные метаболические фенотипы: по сравнению с мышами FVB, мыши C57 имеют низкие уровни циркулирующих триглицеридов [21] и повышенный клиренс триглицеридов [23], [24]; Мыши FVB характеризуются относительно более высокой инсулинорезистентностью в печени, контррегуляторной реакцией на гипогликемию и сниженной глюкозо-стимулированной секрецией инсулина [25]; Также известно, что мыши FVB являются спонтанно гиперактивными [26] и относительно худыми, поскольку они, по-видимому, менее восприимчивы к диете с высоким содержанием жиров, чем мыши C57 [27].Однако развитие ожирения, вызванного диетой, у этих двух штаммов формально не сравнивалось. В этом исследовании мы разработали математическую модель, прогнозирующую изменение распределения клеток по размерам в зависимости от массы жировой подушечки придатка яичка, для количественного анализа динамических характеристик, зависящих от генетики и / или диеты. Модель роста жировой ткани описывает, сколько новых клеток образуется, как каждая клетка растет в зависимости от ее размера и как липидный обмен приводит к колебаниям размера, которые вызывают расширение распределения клеток по размерам.По мере увеличения массы эпидидимальной жировой подушечки распределение клеток по размерам систематически изменяется в зависимости как от генетики, так и от диеты. Сравнивая экспериментальные результаты с теоретической моделью роста, мы обнаружили, что гипертрофия сильно коррелирует с диетой. С другой стороны, гиперплазия зависит от генетики. Изменения при гиперплазии, вызванные диетой, зависят от штамма, что предполагает взаимодействие между диетой и генетикой.

Результаты

Влияние диеты с высоким содержанием жиров на состав тела мышей FVB и C57

В начале эксперимента (в возрасте 5 недель) мыши C57 были значительно легче, чем мыши FVB () из-за разницы в худой масса, хотя общая жировая масса не отличалась ().Когда мышей поддерживали на обычном питании, разница в массе тела исчезла к возрасту 11 недель (6-я неделя эксперимента). В условиях обычной диеты мыши FVB и C57 сохраняли сопоставимую массу жира на протяжении всего эксперимента (). Диета с высоким содержанием жиров вызвала значительное увеличение массы тела и жировой массы у обоих штаммов; однако изменения массы тела и жировой массы были более значительными у мышей C57. У мышей C57 было вдвое больше жира после 12 недель кормления с высоким содержанием жиров ().Общая разница в общей массе жира между мышами FVB и C57 коррелировала с пропорциональными различиями в количестве эпидидимального (внутрибрюшного), пахового (подкожного) и бурого жира (). Потребление калорий и активность были сопоставимы у мышей FVB HF и C57 HF; однако мыши FVB HF имели более высокий уровень покоя и общего потребления кислорода, а также более высокую ректальную температуру, что позволяет предположить, что увеличение расхода энергии, а не снижение потребления калорий, было причиной относительной устойчивости к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров, у мышей FVB.Интересно, что в течение первых 2 недель кормления с высоким содержанием жиров мыши FVB и C57 показали сопоставимое увеличение общей жировой массы (). Мыши C57 HF продолжали быстро увеличивать жировую массу до 10 недели эксперимента, тогда как мыши FVB HF замедляли накопление жира около недели 3. У мышей C57 кормление с высоким содержанием жира вызывало постепенное увеличение как эпидидимальных, так и паховых жировых подушечек; Напротив, у мышей FVB жировая масса придатка яичка увеличилась лишь незначительно после 4 недель кормления с высоким содержанием жира, в то время как паховая жировая подушечка продолжала увеличиваться в размере на протяжении всего эксперимента (рис.S1). Кормление с высоким содержанием жиров вызывало значительное повышение уровня глюкозы и инсулина в крови как у мышей FVB, так и у мышей C57 (). Уровни инсулина и непереносимость глюкозы были выше у мышей C57 HF, чем у мышей FVB HF, что свидетельствует о более тяжелой инсулинорезистентности (). В соответствии с предыдущими сообщениями [23], [24], мыши C57 REG показали пониженные уровни триглицеридов в сыворотке по сравнению с мышами FVB REG без разницы в FFA (). Это происходило не из-за более высокой утилизации жира, так как коэффициент респираторного обмена () и скорость окисления жирных кислот, измеренная in vivo () и в изолированных скелетных мышцах (), были сопоставимы у мышей FVB REG и C57 REG.Более вероятно, что более низкие уровни триглицеридов в сыворотке у мышей C57 REG были вызваны гораздо более эффективным клиренсом циркулирующих триглицеридов, как предполагает тест на клиренс триглицеридов (). Кормление с высоким содержанием жиров снизило уровни циркулирующих триглицеридов как у мышей FVB, так и у мышей C57 и улучшило клиренс триглицеридов у последней линии (и). Оба штамма показали сопоставимое снижение коэффициента респираторного обмена, что свидетельствует о сопоставимом увеличении утилизации жирных кислот в условиях диеты с высоким содержанием жиров (). Взятые вместе, эти данные предполагают, что способность эффективно выводить триглицериды из кровотока может способствовать высокой способности накопления жира у мышей C57.

Изменения в составе тела мышей FVB и C57 в условиях стандартного корма (REG) и с высоким содержанием жира (HF).

(A) Масса тела. (B) Жировая масса. Состав тела измеряли в указанные моменты времени у 8 мышей в группе с использованием МРТ-анализатора Echo 3-in-1. Высокожировое и контрольное кормление начали в возрасте 5 недель. Ось X показывает недели контролируемого кормления. Показан один из трех независимых экспериментов. Приведенные значения являются средними ± SEM.

Физиологические характеристики мышей FVB и C57.

(A) Тест на толерантность к глюкозе был проведен на 10 неделе контролируемого кормления с пищей и диетой с высоким содержанием жиров. Мышей не кормили в течение ночи и вводили глюкозу (2 мг / г, внутрибрюшинно). Каждая группа была представлена ​​8 мышами. (B) Окисление олеиновой кислоты в целом организме измеряли у самцов мышей FVB ad C57 в возрасте 10 недель в не голодном состоянии (8 мышей на группу), как описано в Gautam et al. [47]. (C) Окисление пальмитиновой кислоты измеряли в камбаловидной мышце, взятой у 10-недельных мышей FVB и C57, которых содержали на диете (8 мышей на группу).Образцы собирали в 8 часов утра у мышей, которых случайным образом кормили, или мышей, голодавших в течение 18 часов [методы, описанные в Toyoshima et al. [46]]. (D) Клиренс триглицеридов у самцов мышей FVB и C57 после 11 недель контролируемого кормления кормом и диетой с высоким содержанием жиров. Мышей не кормили в течение 4 часов, а затем вводили через желудочный зонд 400 мкл л арахисового масла. Плазму собирали ежечасно в течение 5 часов из хвостовой вены для измерения триглицеридов. Каждая группа была представлена ​​8 мышами.

Таблица 1

Характеристики мышей FVB и C57 после 12 недель жирного и контрольного кормления.

FVB REG a FVB HF a C57 REG a C57 HF a Напряжение b Диета b Взаимодействие б
Масса тела (г) 29,1 ± 0,4 35,4 ± 1,4 29,1 ± 0,4 43,0 ± 1,8 0,003 <0,001 0,003
Эпидидимальный жир ( г) 0.47 ± 0,03 1,23 ± 0,11 0,67 ± 0,08 2,00 ± 0,21 <0,001 <0,001 0,032
Паховый жир (г) 0,34 ± 0,02 0,82 ± 0,13 0,45 ± 0,04 1,92 ± 0,27 0,003 <0,001 <0,003
Коричневый жир (г) 0,14 ± 0,01 0,27 ± 0,04 0,14 ± 0,01 0,55 ± 0,08 0,003 <0.001 0,003
Потребление пищи (ккал / мышь / день) 16,6 ± 1,0 18,0 ± 1,3 13,2 ± 0,8 17,7 ± 0,8 0,07 0,007 нс
Общее потребление кислорода (мл / г) 9,5 ± 0,2 11,6 ± 0,3 9,0 ± 0,2 9,4 ± 0,2 <0,001 <0,001 нс
Потребление кислорода в покое (мл / г ) 8.3 ± 0,2 9,7 ± 0,3 7,3 ± 0,2 8,1 ± 0,3 <0,001 <0,001 0,003
Коэффициент респираторного обмена 0,86 ± 0,01 0,75 ± 0,01 0,87 ± 0,01 0,72 ± 0,00 нс <0,001 0,006
Общая активность (торможение луча / мин) 265 ± 5 190 ± 17 345 ± 41 201 ± 16 нс <0.001 нс
Ходьба (тормоз луча / мин) 105 ± 3 53 ± 10 144 ± 25 38 ± 5 нс <0,002 нс
Температура прямой кишки (° C) 36,0 ± 0,2 36,6 ± 0,2 35,4 ± 0,2 35,5 ± 0,2 <0,001 0,057 нс
Триглицерид сыворотки (мг / дл) 190 ± 25 95 ± 24 89 ± 16 64 ± 6 0.002 0,004 нс
Свободные жирные кислоты (мМ) 0,22 ± 0,03 0,22 ± 0,01 0,26 ± 0,04 0,27 ± 0,05 нс нс нс
Глюкоза крови (мг / дл) 187 ± 16 225 ± 11 209 ± 11 247 ± 15 нс 0,009 нс
Сывороточный инсулин (мг / дл) 1,1 ± 0,1 1,9 ± 0,3 2.2 ± 0,8 4,9 ± 1,2 0,011 0,033 нс
Триглицеридный зазор (AUG c ) 3238 ± 476 1651 ± 160 489 ± 44 742 ± 98 <0,001 0,011 <0,001
Толерантность к глюкозе (AUG d ) 28633 ± 1372 39560 ± 3217 25947 ± 1212 52176 ± 2892 0,045 <0.001 0,003

Гипертрофия и гиперплазия с увеличением жировой массы

Чтобы проверить основной механизм различной скорости накопления жира в эпидидимальном жире мышей FVB и C57, мы измерили распределение массы и размеров клеток в образцах тканей эпидидимальный жир, собранный на 0, 2, 4 и 12 неделях контролируемого кормления (). Поскольку гистологический анализ не позволяет точно определить размер клеток адипоцитов, который будет обсуждаться позже, мы измерили распределение клеток по размеру с помощью счетчика Коултера и рассчитали средневзвешенный размер клеток и общее количество клеток эпидидимальной жировой подушки по этим измерениям, которые аналогичные значения в другом исследовании на мышах [5].Сильные корреляции наблюдались между массой жировых подушечек и средневзвешенным размером клеток, а также между массой жировых подушечек и общим числом клеток, независимо от напряжения и разницы в диете (). Первая корреляция дала масштабное соотношение между массой жировой подушечки и средневзвешенным по объему размером клеток (). Кроме того, была обнаружена экспоненциальная зависимость между массой жировой подушечки, и общим числом клеток, где начальная масса жировой подушки была получена от контрольных мышей; и начальное количество клеток, и скорость увеличения количества клеток в массе жировой подушечки, были оценены по данным (;).Первоначальное количество клеток у мышей C57 было больше, чем исходное количество клеток у мышей FVB (; фиг. S2C и S2D). По мере увеличения массы жировой ткани увеличивается общее количество клеток. Скорость увеличения числа клеток была выше при обычном питании, чем при диете с высоким содержанием жиров, и эта тенденция более очевидна у мышей C57 (;), что предполагает генетическое различие. Соотношение между результатами регулярной диеты и диеты с высоким содержанием жиров составляет 1,42 и 3,22 для мышей FVB и C57 соответственно (). Это может указывать на взаимодействие между генетикой и диетой при увеличении количества клеток.Обратите внимание, что мы также наблюдали аналогичные результаты с массой тела и массой жира, поскольку три величины (масса жировых подушечек придатка яичка, масса жира и масса тела) коррелируют друг с другом. Однако результаты с массой эпидидимальной жировой подушечки были наиболее подходящими: среднее квадратическое отклонение между данными и соответствием составило 9,73, 7,94, 3,56 × 10 5 и 5,54 × 10 6 , соответственно; результат с массой тела составил 11,82, 15,35, 3,65 × 10 5 и 4,82 × 10 6 ; результат с жировой массой 8.58, 8,61, 4,28 × 10 5 и 6,11 × 10 6 .

Нормализованное распределение клеток по размерам в жировой подушке придатка яичка.

На графике нанесен один типичный пример контрольных мышей FVB в возрасте 5 недель. Кружки обозначают точки измеренных данных, а линия представляет собой аппроксимирующую кривую, которая представляет собой сумму одной гауссовой и двух экспоненциальных функций.

Таблица 2

Значения параметров модели роста жировой ткани.

Генетические и диетические эффекты на рост жировой ткани

Эти две сильные корреляции между массой жировой подушечки и гипертрофией и между массой жировой подушечки и гиперплазией позволяют предположить, что увеличение жировой ткани можно описать как систематический процесс роста в отношении для увеличения массы жировой прослойки.Мы расположили распределения клеток по размерам, отсортированные по массе эпидидимальных жировых подушек (). Примечательно, что модель роста жировой ткани в формуле. (1) описывает эволюцию распределения клеток по размеру в зависимости от увеличения массы жировых подушечек. Модель количественно соответствовала экспериментальным распределениям размеров клеток, несмотря на то, что все распределения представляют собой данные поперечного сечения, полученные от отдельных животных. Различные значения параметров в модели, которые соответствуют каждому индивидуальному распределению размеров клеток для обоих штаммов и обоих режимов диеты, дали количественные различия в процессе роста эпидидимальной жировой ткани между штаммами и между диетами ().Во-первых, максимальная зависящая от размера скорость роста и скорость колебаний размера клеток из-за метаболизма липидов продемонстрировали разницу, вызванную диетой, и меньшую разницу, вызванную деформацией. Зависимый от размера рост и колебания размера, приводящие к гипертрофии, по-видимому, регулируются в основном диетой. В частности, рост, зависящий от размера, переместил режим больших клеток в распределении размеров клеток в сторону больших размеров, а флуктуации липидного обмена увеличили разброс распределения вокруг режима больших клеток.Важно отметить, что результаты должны быть тщательно интерпретированы, потому что каждая скорость – это скорость на единицу увеличения массы жировой ткани, а не на единицу увеличения времени. Во-вторых, геометрические параметры (, и), которые определяют форму скорости роста, зависящей от размера, имели практически одинаковые значения независимо от диеты и разницы деформаций, за исключением. Следовательно, нижний критический размер, который дает размер, инициирующий рост клеток в зависимости от размера, и два параметра масштаба могут быть зафиксированы на с l = 37 µ м, η l = 12 µ м и η u = 63 µ м соответственно.С другой стороны, верхний критический размер, ограничивающий зависимый от размера клетки рост больших клеток, зависел от диеты; при кормлении с высоким содержанием жира этот пороговый размер сместился в сторону большего размера (). При диете с высоким содержанием жиров изменения параметров (,, и) увеличивают способность жировых тканей накапливать липиды за счет как гиперплазии, так и гипертрофии. Более низкие уровни триглицеридов в сыворотке при условии диеты с высоким содержанием жиров (и) могут коррелировать с увеличением накопления липидов в увеличенных жировых клетках, потому что не было обнаружено значительных различий в окислении жирных кислот, о чем свидетельствует отсутствие различий в соотношении респираторного обмена ().

Изменение распределения клеток по размерам с увеличением массы эпидидимальной жировой подушечки при кормлении и диетах с высоким содержанием жиров.

Начальные распределения размеров клеток пятинедельных контрольных мышей приведены в первой строке каждого столбца пунктирными линиями. Точками показаны экспериментальные результаты. Обратите внимание, что результаты упорядочены по массе эпидидимальной жировой подушечки, а не по хронологическому времени (недели контролируемого кормления), указанному в скобках. Сплошные линии представляют собой нормализованные распределения клеток по размеру, соответствующие данной массе эпидидимальной жировой подушечки, предсказанной моделью роста жировой ткани.

Зависимая от размера скорость роста массы придатка яичка.

Здесь для этого графика используются средние значения параметров. Символы показаны для облегчения сравнения строк.

Обсуждение

Наше центральное открытие состоит в том, что гиперплазия и гипертрофия жировых клеток в эпидидимальной жировой подушке является функцией массы жировой подушечки, даже несмотря на то, что у отдельных животных может потребоваться разное время для достижения заданной массы жировой подушечки. Следовательно, рост жировой ткани, представленный как изменения распределения клеток по размерам, можно систематически моделировать как процесс роста по отношению к увеличению массы жировой подушечки; это может отражать корреляцию между массой жировой подушечки и секрецией адипокинов и других сигнальных молекул, контролирующих рост жировой ткани.Соответственно, следует отметить, что нормы в нашей модели – это не обычные нормы увеличения на единицу времени, а нормы увеличения на единицу массы. Таким образом, несколько показателей (, и) в модели имели более высокие значения для животных, соблюдающих диету, чем для животных, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров. Однако, если бы эти показатели были преобразованы в обычные нормы увеличения на единицу времени, они имели бы большие значения для диеты с высоким содержанием жиров, потому что требуется меньше времени для увеличения массы жировой подушечки на единицу из более крупных и более многочисленных клеток на диета с высоким содержанием жиров, чем для увеличения такой же величины за счет меньшего и меньшего количества клеток на диете (рис.S1). Было высказано предположение, что когда ожирение прогрессирует, рано возникает гипертрофия жировых клеток, а затем запускается гиперплазия [8]. Наше исследование показало, что рекрутирование новых клеток экспоненциально увеличивается с увеличением массы жировой ткани. Гипертрофия жировых клеток является основным фактором увеличения массы жировой прослойки, тогда как гиперплазия не способствует этому увеличению, потому что она возникает в небольших клетках, в которых хранится гораздо меньший объем жира. Таким образом, наша модель естественным образом воплощает идею о том, что на гиперплазию влияет гипертрофический рост клеток.С другой стороны, сообщалось, что гиперплазия жировых клеток возникает только на ранних стадиях развития; следовательно, не следует ожидать рекрутирования новых клеток на поздних стадиях даже в условиях ожирения [6], [7]. Возможно, возраст животных в нашем исследовании (6 недель) допускает возникновение гиперплазии.

Модель, разработанная здесь, может дать микроскопическое представление о росте жировых клеток, зависящем от размера, который не может быть рассмотрен статическими поперечными исследованиями.Например, мы обнаружили следующие специфические свойства роста клеток, зависящие от размера: нижний критический размер, инициирующий накопление липидов, не зависел от диеты у двух линий мышей, тогда как верхний критический размер ограничивал рост клеток до достижения необходимого уровня. необычайный размер, был увеличен на диете с высоким содержанием жиров. Эта зависимость роста клеток от размера является проверяемой гипотезой. Далее, параметр флуктуации размера клеток различался при обычном питании и рационе с высоким содержанием жиров; оно больше при диете с высоким содержанием жиров, когда оно преобразуется в единицы, соответствующие изменению единицы времени, а не единице изменения массы жировых подушечек.Таким образом, случайный процесс высвобождения и поглощения жира жировыми клетками происходит более активно при диете с высоким содержанием жиров, чем при обычной диете. Может быть интересно посмотреть, можно ли распространить эти результаты на другие штаммы и организмы.

По сравнению с исследованиями, в которых наблюдали единственный пик в распределении размеров клеток жировых клеток [11], [15] – [17], [28], мы наблюдали бимодальные распределения клеток по размерам, как сообщалось другими [12], [13], [29] – [32]. В большинстве исследований [12], [13], [31], [32] по наблюдению за бимодальностью использовалась технология счетчика Коултера, которая имеет несколько преимуществ для оценки всего распределения размеров ячеек [31]: Во-первых, можно доказать, что анализируемые ячейки быть подлинными жировыми клетками на основе морфологии и флотации; во-вторых, объем каждой клетки оценивается независимо от формы и без артефактов смещения центра, что является правилом, а не исключением, с использованием гистологических подходов; наконец, можно подсчитать и измерить достаточное количество частиц, чтобы получить статистически значимые комплексные кривые.Напротив, микроскопические методы гистологии могут не наблюдать мелкие клетки из-за влияния увеличения микроскопа [30], небольшого количества образцов и систематической ошибки выборки. Однако при использовании счетчика Коултера контаминация, не связанная с адипоцитами, может способствовать распределению клеток по размерам, особенно при малых размерах, хотя наш минимальный диаметр клеток, 22 µ м, превышает возможные диапазоны контаминации, от 10 до 20 µ м, упомянутые Mersmann и MacNeil [31]. Чтобы быть уверенным, мы снова проанализировали модифицированные данные, используя только распределения размеров ячеек диаметром более 35 µ м с моделью, и пришли к тем же выводам (данные не показаны).Надир в распределении размеров клеток () может разделять две популяции клеток. ДеМартини и Франсендез определили маленькие клетки с диаметром менее 35 µ м как «очень маленькие жировые клетки» [29]. Согласно нашей модели, эти клетки имеют незначительный рост в зависимости от размера, поскольку их размер меньше нижнего критического размера, с l = 37 µ m. Следовательно, механизм роста, зависящий от размера, может естественным образом объяснить происхождение бимодальности в распределении жировых клеток по размеру.Клетки с размером только выше могут расти в зависимости от размера, но клетки с размером меньше могут расти случайным образом с флуктуацией размера за счет липидного обмена. Это разделение вызывает накопление клеток ниже размера, что дает более низкий пик в распределении размеров клеток. Эта популяция клеток может служить потенциальным резервуаром для зрелых жировых клеток. Процесс их созревания можно интерпретировать следующим образом: жировые клетки, достигающие критического размера, вследствие случайных колебаний размера могут расти с механизмом роста, зависящим от размера.Как упоминалось выше, изменение размера происходит более активно при диете с высоким содержанием жиров; следовательно, пласт может ускорить процесс созревания в условиях стимуляции.

В модель роста ткани мы включили привлечение новых клеток и рост существующих клеток, но не гибель старых клеток, потому что модель соответствовала данным без апоптоза жировых клеток. Этот результат также согласуется с исследованием, в котором наблюдалось, что жировая ткань придатка яичка мышей C57BL / 6 не демонстрирует значительной гибели клеток до 12 недель при диете с высоким содержанием жиров [33].Однако расширенная диета с высоким содержанием жиров в конечном итоге вызывает апоптоз жировых клеток [33]. Более того, в одном недавнем исследовании сообщается, что жировые клетки человека обновляются в течение десяти лет [7]. Таким образом, наша модель все еще нуждается в улучшении, чтобы ее можно было использовать в различных условиях. Следует учитывать гибель клеток и формально учитывать зависимость параметров модели от диеты. В этом исследовании мы сосредоточились на одном жировом депо, эпидидимальном жире, по нескольким причинам: 1) вес эпидидимальных жировых подушечек может быть получен более точно, чем вес паховых жировых подушечек из-за легкости иссечения; 2) морфология жировых клеток в эпидидимальном жире более однородна, чем в паховом жире, который содержит много клеток, подобных коричневой жировой ткани, особенно у мышей, устойчивых к ожирению, вызванному диетой; и 3) разница между генотипами была более очевидной в росте эпидидимального жира, который достигает плато через 4 недели у мышей FVB, но продолжает расти у мышей C57 на протяжении всего эксперимента, в отличие от пахового жира, который показывает устойчивый рост. у обоих штаммов (рис.S1). Хотя мы не измеряли распределение по размеру клеток других жировых отложений, мы измерили изменение массы паховых и бурых жировых отложений, что показывает аналогичную картину с эпидидимальным жировым депо (рис. S1). Таким образом, представляет интерес применить модель к другим жировым отложениям, которые имеют функциональные различия [34], [35], а также к другим видам, таким как человек, что остается для будущих исследований. Мы ожидаем, что модель может быть применена к таким разнообразным наборам данных, просто настроив параметры модели, потому что модель содержит общие механизмы роста тканей для привлечения новых клеток и их последующего развития.

Наши данные показывают, что, по крайней мере, три фактора могут объяснить, почему мыши C57 набирают больше жира, чем мыши FVB при диете с высоким содержанием жиров. Во-первых, у мышей FVB повышен уровень метаболизма и повышена ректальная температура, скорее всего, из-за повышенного симпатического тонуса. Хотя мы не обнаружили значительных различий в активности между штаммами в нашем исследовании, более подробные измерения поведения показали, что мыши FVB спонтанно гиперактивны по сравнению с мышами C57 [26]. У них также увеличивается частота сердечных сокращений [36], и они реагируют гипергликемией на различные виды лечения [37].Кроме того, они более чувствительны к стрессу, связанному с воздержанием и голоданием [38]. Все эти данные, взятые вместе, предполагают, что активность симпатической нервной системы увеличилась больше у мышей FVB, чем активность у мышей C57. Во-вторых, по сравнению с мышами FVB, мыши C57 более эффективно очищают циркулирующие триглицериды [23], [24], что, по крайней мере, частично можно объяснить более высокой активностью липазы в сыворотке крови [23] и более высокой способностью накапливать триглицериды в печени [23]. ], [24] и жировой ткани (показано в этом исследовании).Хотя молекулярные механизмы клиренса триглицеридов до конца не изучены, жировая ткань явно способствует выведению триглицеридов, поскольку способность выводить циркулирующие триглицериды нарушена у липоатрофных мышей [23]. В частности, сообщалось, что диета с высоким содержанием жиров увеличивает клиренс триглицеридов [39], что может быть связано с индукцией активности липопротеинлипазы в жировой ткани [40]. Наконец, по сравнению с мышами FVB, мыши C57 показали большее количество мелких жировых клеток, особенно при диете с высоким содержанием жиров.Было высказано предположение, что новые жировые клетки могут возникать из клеток-предшественников, которые находятся в депо белого жира взрослых [41], [42], и из других источников, таких как циркулирующие клетки-предшественники костного мозга [43]. Было показано, что рекрутирование обоих типов предшественников стимулируется диетой с высоким содержанием жиров [41], [43]. Возможно, что большее рекрутирование более мелких жировых клеток у мышей C57 может быть вызвано более высоким пулом клеток-предшественников или их более высокой внутренней способностью к дифференцировке адипоцитов.Однако мезенхимальные стволовые клетки in vitro и , выделенные из наружного уха мышей FVB и C57, одинаково хорошо дифференцируются в жировые клетки [44]. Попытка сравнить дифференцировку стромальных клеток костного мозга мышей FVB и C57 в жировые клетки не увенчалась успехом из-за очень низкого выхода и плохой пролиферативной способности клеток, выделенных от мышей C57 [45]; однако костный мозг, по-видимому, не является основным источником новых жировых клеток, по крайней мере, у мышей [43]. Наша модель предполагает, что разница между генотипами в рекрутировании малых жировых клеток может быть автономной по отношению к жировым подушечкам, но молекулярный механизм, лежащий в основе этого различия, неясен.Жировая подушечка – сложный орган, содержащий множество различных типов клеток, включая зрелые жировые, предадипозные и сосудистые клетки, нервы, макрофаги и фибробласты. Количество предшественников адипоцитов и их пролиферация в ответ на внешние сигналы варьируется в зависимости от жировых отложений [35]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как специфичное для генотипа взаимодействие между разными типами клеток и секретируемыми факторами может влиять на скорость рекрутирования адипоцитов в определенные жировые депо.

Таким образом, мы получили математическую модель, описывающую рост жировой ткани с увеличением количества и размера клеток в зависимости от массы жировой подушечки придатка яичка.Основываясь на этой динамической модели, мы исследовали влияние генетики и диеты на рост жировой ткани. Сравнивая распределение размеров клеток двух штаммов и двух диет, мы пришли к выводу, что изменение размера клеток зависит от диеты, а изменение количества клеток зависит от генетики и диеты, а также от их взаимодействия.

Материалы и методы

Животные

Все процедуры были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек.Самцы мышей FVB и C57 были получены из лаборатории Джексона (Бар-Харбор, штат Мэн). Мышей выращивали по четыре в клетке с 12-часовым циклом свет / темнота (свет 06: 00–18: 00). В возрасте 5 недель мышей каждой линии разделили на 2 группы. Половине мышей давали обычную пищу NIH-07 (далее REG; Zeigler Brothers, Inc., Gardners, PA), содержащую 4,08 ккал / г (11% калорий из жира, 62% из углеводов и 26% из белка). Другая половина получала диету с высоким содержанием жиров, F3282 (далее HF; Bio-Serv, Frenchtown, NJ), содержащую 5.45 ккал / г (59% жиров, 26% углеводов и 15% белков). Вода и диета предоставлялись ad libitum . Было проведено пять независимых экспериментов, в каждой из которых использовалось 4 группы мышей: FVB REG, FVB HF, C57 REG и C57 HF. В трех экспериментах мышей содержали на контролируемой диете в течение 12 недель и использовали для анализа состава тела, физиологической характеристики и распределения клеток по размеру. Две дополнительные группы мышей были умерщвлены после 2 недель и 4 недель контрольного кормления с высоким содержанием жира только для определения распределения клеток по размеру.

Эксперименты in vivo

Состав тела, потребление пищи, скорость метаболизма, толерантность к глюкозе, клиренс триглицеридов и окисление жирных кислот в изолированной камбаловидной мышце измеряли, как описано ранее [46]. Окисление жирных кислот всего тела измеряли, как описано в Gautam et al. [47]. Кровь для биохимических анализов получали из хвостовой вены без голодания. Уровни глюкозы измеряли с помощью Glucometer Elite (Bayer, Elkhart, IN). Сывороточный инсулин анализировали с помощью радиоиммуноанализа (Linco Research, St.Чарльз, Миссури). Триглицериды, холестерин (Thermo DMA, Луисвилл, Колорадо) и свободная жирная кислота (FFA) (Roche Applied Science, Индианаполис, Индиана) измеряли в соответствии с процедурами производителя.

Измерение размера клеток эпидидимального жира

Распределение размеров клеток эпидидимального жира измеряли через 2, 4 и 12 недель контрольного кормления с высоким содержанием жира с использованием Beckman Coulter Multisizer III, как описано ранее [9]. Вкратце, 20–30 мг жировой ткани были взяты из средней части путем рассечения и последующего удаления образца для фиксации из центра разрезанного эпидидимального жира.Образцы тканей немедленно фиксировали в четырехокиси осмия [48], инкубировали на водяной бане при 37 ° C в течение 48 ч, а затем определяли размер жировых клеток на Beckman Coulter Multisizer III с апертурой 400 µ м. Диапазон размеров ячеек, которые можно эффективно измерить с помощью этой апертуры, составляет 20–240 µ м. Прибор был настроен на подсчет 6000 частиц, и суспензия фиксированных клеток была разбавлена ​​так, чтобы совпадающий счет был <10%. После сбора размеров импульсов данные были выражены в виде диаметров частиц и отображены в виде гистограмм отсчетов по диаметру с использованием линейных интервалов и линейной шкалы для оси x ().Распределение клеток по размерам было измерено в четырех образцах из каждой группы, за исключением мышей C57 после 4-недельного воздействия диеты с высоким содержанием жиров, у которых было только три доступных образца. Образец был взят из каждой жировой подушечки и обработан отдельно. Затем каждый образец был посчитан как минимум дважды. Затем кривые для двух образцов усредняются, но только после проверки воспроизводимости между двумя образцами.

Модель роста жировой ткани

Распределение размеров клеток включает в себя всю информацию, относящуюся к размерам клеток в ткани, и его изменения дают статистическое представление о детальном процессе роста каждой клетки.Чтобы изучить рост жировой ткани с точки зрения лежащих в основе микроскопических процессов, мы рассматриваем математическую модель, количественно определяющую процессы, которые изменяют распределение клеток по размерам. Модель может предсказать, сколько новых клеток образуется и как клетки разного размера растут по мере увеличения массы жировой подушечки. Плотность количества клеток определенного размера (диаметра) при данной массе жировой подушечки – это конкретное количество, которое следует учитывать. Мы рассматриваем, как это распределение клеток по размерам изменяется с постепенным изменением массы жировой ткани.Эволюция распределения клеток по размерам с массой жировой ткани может быть смоделирована уравнением в частных производных:

(1)

Это уравнение включает три основных компонента процесса роста жировой ткани. Во-первых, мы предполагаем, что рекрутирование новых клеток происходит только при минимальном наблюдаемом размере клетки, который математически выражается как дельта-функция. Скорость набора по отношению к массе жировой подушечки определяется экспоненциальной функцией:

(2)

, где – исходное общее количество клеток при данной начальной массе жировой подушечки, а – скорость увеличения количества клеток на единицу изменения. в массе жировой подушечки.Изменение общего числа клеток – это скорость пополнения новых клеток, если гибель клеток незначительна; мы не обнаружили необходимости включать апоптоз в клетки любого размера, чтобы соответствовать этим экспериментальным данным. Следовательно, этот коэффициент пополнения может быть непосредственно получен из экспериментального результата, используя соотношение между общим числом клеток и массой жировой подушечки, дифференцируя функцию по отношению к. Во-вторых, рост клеток зависит от размера клетки. После созревания жировых клеток до определенного размера они могут накапливать жир, вызывая гипертрофию.В дополнение к этой ограничивающей скорости роста маленьких жировых клеток, может также существовать верхний предел роста, потому что большие жировые клетки не могут расти бесконечно в результате этого процесса роста, хотя они могут достигать больших размеров из-за колебаний размера, вызванных обменом липидов. Повышение и падение скорости роста клеток в зависимости от размера клетки можно описать с помощью общей функциональной формы, умноженной на две сигмоидальные функции,

(3)

, где представляет максимальную скорость роста; и – соответственно нижний и верхний критические размеры, которые дают половину максимальной скорости роста; и укажите их масштаб ().Наконец, последний член в формуле. (1) представляет колебания размера клеток с постоянной скоростью, которые отражают обмен липидов, случайным образом происходящий в жировых клетках. Этот липидный оборот является единственным механизмом роста для крупных клеток, размер которых превышает верхний критический размер. Как правило, рост клеток в зависимости от размера перемещает их распределение по размерам в сторону больших размеров, в то время как колебания размеров распространяют распределение по размерам.

Метод оптимизации

Чтобы оптимизировать параметры модели, чтобы они могли точно описать эволюцию распределения ячеек по размерам в эксперименте, мы использовали минимизацию «функции стоимости», которая количественно определяет отклонение между моделью и результатами эксперимента.Чтобы определить функцию стоимости, нормализованное распределение размеров клеток при заданной массе жира сравнивалось с данными моделирования с набором параметров:

(6)

, где – общее количество интервалов размера клеток, а – общее количество заданных масса жира. Масштаб функции стоимости был рассчитан на основе внутренней флуктуации экспериментальных данных, которую можно определить как квадрат отклонения между измеренным распределением ячеек по размерам и функцией плавной подгонки:

(7)

Это внутреннее колебание численно составляет около 10 процентов квадрата отклонения между экспериментальными и модельными данными.В качестве аппроксимирующей функции мы использовали сумму двух экспонент и гауссову форму,

(8)

, форму, которая использовалась для аппроксимации распределений размеров жировых клеток [9]. Подбор этих параметров был выполнен с использованием процедуры подбора нелинейной кривой в MATLAB R2007a (Натик, Массачусетс, США). Для процесса оптимизации мы специально использовали метод Монте-Карло с параллельным темперированием, чтобы найти глобальный минимум функции стоимости [50]. Мы использовали 10 равномерно распределенных значений (от 0,1 до 1) для параметра темперирования и запускали десять цепочек параллельно с вероятностью обновления.На каждых 20 шагах случайным образом выбиралась пара соседних имитаций по десяти параметрам отпуска, и их состояния параметров менялись с вероятностью. После достижения равновесия было использовано 20 000 итераций с фиксированным параметром отпуска для оценки оптимальных значений параметров и их стандартных ошибок.

Мы также использовали этот метод для оценки исходного общего количества клеток, и скорости его увеличения, исходя из соотношения между жировой массой и общим количеством клеток (). При минимизации функции аппроксимации и экспериментальных данных мы использовали ограничение, согласно которому начальное количество клеток одинаково независимо от условий диеты, т.е.е., обычные и жирные диеты. Средняя жировая масса четырех контрольных мышей перед обычным рационом и диетой с высоким содержанием жиров была использована в качестве начальной жировой массы, которая составляет 0,34 г и 0,29 г для мышей FVB и C57, соответственно. Мы оценили погрешности и путем распространения 10-процентных статистических флуктуаций, наблюдаемых в экспериментальных данных.

Численное решение дифференциального уравнения с частными производными

Мы решили следующую дискретную версию нашей модели, заданную как непрерывное дифференциальное уравнение с частными производными в уравнении (Ур.(1):

(9)

с интервалом масс δm = 0,1 мг и интервалом размеров δs = 0,73 µ м.

В чем разница между гипертрофическим ожирением и гиперклеточным ожирением?

  • Круглый стол по решениям для борьбы с ожирением, Совет по пищевым продуктам и питанию, Отдел здравоохранения и медицины, Национальные академии наук, инженерии и медицины. Ожирение в раннем детстве: состояние науки и реализация многообещающих решений: итоги семинара.2016 г. 23 мая. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK368372/.

  • Schiller JS, Clarke TC, Norris T. Ранний выпуск отдельных оценок на основе данных национального опроса по вопросам здоровья, проведенного в январе – сентябре 2017 года. Программа раннего выпуска Национального опроса о состоянии здоровья . Март 2018 г. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/nchs/data/nhis/earlyrelease/EarlyRelease201803.pdf.

  • Фреллик М. Уровень ожирения среди взрослого населения США резко вырос за последние 20 лет. Медицинские новости Medscape . 2018 15 марта [Полный текст].

  • Wijga AH, Scholtens S, Bemelmans WJ, de Jongste JC, Kerkhof M, Schipper M, et al. Сопутствующие заболевания ожирения у школьников: перекрестное исследование в когорте рожденных PIAMA. BMC Общественное здравоохранение . 2010, 9 апреля, 10: 184. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Li C, Ford ES, Zhao G, Croft JB, Balluz LS, Mokdad AH. Распространенность клинически диагностированного апноэ во сне в зависимости от статуса ожирения у мужчин и женщин: Национальное обследование здоровья и питания, 2005–2006 годы. Предыдущая Med . 2010 июль 51 (1): 18-23. [Медлайн].

  • Катяль Н, Боллу ПК. Вентиляция, синдром ожирения-гиповентиляции. 2018, январь [Medline]. [Полный текст].

  • Jiao L, Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Pfeiffer RM, Park Y, Freedman DM, et al. Индекс массы тела, модификаторы эффекта и риск рака поджелудочной железы: объединенное исследование семи проспективных когорт. Контроль причин рака . 2010 21 августа (8): 1305-14. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Kyrgiou M, Kalliala I, Markozannes G, et al. Ожирение и рак на основных анатомических участках: общий обзор литературы. BMJ . 2017 28 февраля. 356: j477. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Mulcahy N. «Веские доказательства»: ожирение связано с 11 видами рака. Медицинские новости Medscape . 2017 28 февраля. [Полный текст].

  • Ореопулос А., Падвал Р., Макалистер Ф.А., Эзековиц Дж., Шарма А.М., Калантар-Заде К. и др.Связь между ожирением и качеством жизни, связанным со здоровьем, у пациентов с ишемической болезнью сердца. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2010 сентябрь 34 (9): 1434-41. [Медлайн].

  • Galtier-Dereure F, Boegner C, Bringer J. Ожирение и беременность: осложнения и стоимость. Ам Дж. Клин Нутр . 2000 Май. 71 (5 доп.): 1242S-8S. [Медлайн].

  • Wadden TA, Webb VL, Moran CH, Bailer BA. Модификация образа жизни при ожирении: новые разработки в диете, физической активности и поведенческой терапии. Тираж . 2012 6 марта. 125 (9): 1157-70. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Cawley J, Meyerhoefer C. Затраты на лечение ожирения: метод инструментальных переменных. J Health Econ . 2012 31 января (1): 219-30. [Медлайн].

  • Финкельштейн EA, DiBonaventura Md, Burgess SM, Hale BC. Издержки ожирения на рабочем месте. Дж. Оккуп Энвирон Мед . 2010 Октябрь 52 (10): 971-6. [Медлайн].

  • Рынки товаров и услуг для похудания.BCC Research. Доступно на http://www.bccresearch.com/report/weight-loss-markets-products-services-fod027c.html. Доступ: 23 апреля 2012 г.

  • Макколл Б. Хроническое заболевание, связанное с ожирением: новое название ожирения ?. Медицинские новости Medscape . 2016 29 декабря. [Полный текст].

  • Галлахер Д., Хеймсфилд С.Б., Хео М., Джебб С.А., Мургатройд П.Р., Сакамото Ю. Диапазоны здорового процентного содержания жира в организме: подход к разработке рекомендаций, основанных на индексе массы тела. Ам Дж. Клин Нутр . 2000 Сентябрь 72 (3): 694-701. [Медлайн].

  • Ward LC. Сегментный анализ биоэлектрического импеданса: обновленная информация. Curr Opin Clin Nutr Metab Care . 2012 Сентябрь 15 (5): 424-9. [Медлайн].

  • Shiwaku K, Anuurad E, Enkhmaa B, Kitajima K, Yamane Y. Соответствующий ИМТ для азиатского населения. Ланцет . 2004, 27 марта. 363 (9414): 1077. [Медлайн].

  • Гранди С. М., Брюер Х. Б. мл., Климан Дж. И., Смит С. К. мл., Ленфант К.Определение метаболического синдрома: отчет конференции Национального института сердца, легких и крови / Американской кардиологической ассоциации по научным вопросам, связанным с определением. Тираж . 2004, 27 января. 109 (3): 433-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Tan CE, Ma S, Wai D, Chew SK, Tai ES. Можем ли мы применить определение метаболического синдрома, разработанное Национальной образовательной программой по холестерину для взрослых, к азиатам? Уход за диабетом . 2004 г., май. 27 (5): 1182-6.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Тирош А., Шай И., Афек А., Дубнов-Раз Г., Аялон Н., Гордон Б. и др. Траектория ИМТ подростков и риск диабета по сравнению с коронарной болезнью. N Engl J Med . 2011, 7 апреля. 364 (14): 1315-25. [Медлайн].

  • Montonen J, Boeing H, Schleicher E, Fritsche A, Pischon T. Связь изменений индекса массы тела в более раннем и более позднем возрасте с циркулирующими концентрациями биомаркеров ожирения у мужчин и женщин среднего возраста. Диабетология . 2011 Июль 54 (7): 1676-83. [Медлайн].

  • Sugerman HJ, Kellum JM, Engle KM, Wolfe L, Starkey JV, Birkenhauer R, et al. Шунтирование желудка для лечения тяжелого ожирения. Ам Дж. Клин Нутр . 1992, 55 февраля (2 доп.): 560S-566S. [Медлайн].

  • Sugerman HJ. Последствия повышения внутрибрюшного давления при тяжелом ожирении. Surg Clin North Am . 2001 Oct. 81 (5): 1063-75, vi. [Медлайн].

  • Losina E, Walensky RP, Reichmann WM, Holt HL, Gerlovin H, Solomon DH, et al.Влияние ожирения и остеоартроза коленного сустава на заболеваемость и смертность пожилых американцев. Энн Интерн Мед. . 2011 15 февраля. 154 (4): 217-26. [Медлайн].

  • Адельман Р.Д., Рестайно И.Г., Алон США, Блоуи Д.Л. Протеинурия и очаговый сегментарный гломерулосклероз у подростков с тяжелым ожирением. Дж. Педиатр . 2001 Апрель 138 (4): 481-5. [Медлайн].

  • Kasiske BL, Napier J. Гломерулярный склероз у пациентов с массивным ожирением. Ам Дж. Нефрол .1985. 5 (1): 45-50. [Медлайн].

  • Jennette JC, Charles L, Grubb W. Гломеруломегалия и фокальный сегментарный гломерулосклероз, связанный с ожирением и синдромом апноэ во сне. Ам Дж. Почек . 1987 декабрь 10 (6): 470-2. [Медлайн].

  • Hairston KG, Bryer-Ash M, Norris JM, Haffner S, Bowden DW, Wagenknecht LE. Продолжительность сна и пятилетнее накопление абдоминального жира в меньшинстве: семейное исследование IRAS. Сон .2010 марта 33 (3): 289-95. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Шпигель К., Тасали Э., Пенев П., Ван Каутер Э. Краткое сообщение: сокращение сна у здоровых молодых мужчин связано со снижением уровня лептина, повышенным уровнем грелина, а также повышенным голодом и аппетитом. Энн Интерн Мед. . 2004, 7 декабря. 141 (11): 846-50. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): люди любого возраста с сопутствующими заболеваниями.CDC. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html. Обновлено 25 июня 2020 г .; Дата обращения: 27 июня 2020 г.

  • Всемирная федерация ожирения. COVID-19 и ожирение: Атлас 2021 г. Доступно на https://www.worldobesityday.org/assets/downloads/COVID-19-and-Obesity-The-2021-Atlas.pdf. Март 2021 г .; Дата обращения: 8 марта 2021 г.

  • Mascarenhas L, Rahim Z. Показатели смертности от Covid-19 в 10 раз выше в странах, где большинство взрослых имеют избыточный вес, говорится в отчете.CNN Health. Доступно по адресу https://www.cnn.com/2021/03/04/health/obesity-covid-death-rate-intl/index.html. 5 марта 2021 г .; Дата обращения: 8 марта 2021 г.

  • Гарг С., Ким Л., Уитакер М. и др. Частота госпитализаций и характеристики пациентов, госпитализированных с лабораторно подтвержденным коронавирусным заболеванием, 2019 г. – COVID-NET, 14 штатов, 1–30 марта 2020 г. MMWR . 2020 8 апреля [Полный текст].

  • Зажигалка Дж., Филлипс М., Хохман С. и др. Ожирение у пациентов моложе 60 лет является фактором риска госпитализации Covid-19. Клин Инфекция Дис . 2020 апр. 9 [Medline]. [Полный текст].

  • Дейвпорт Л., Наингголан Л. Связь ожирения с тяжелой формой COVID-19, особенно в возрасте до 60 лет. Медицинские новости Medscape . 2020 16 апреля [Полный текст].

  • Касс Д.А., Дуггал П., Чинголани О. Ожирение может перенести тяжелую болезнь COVID-19 в более молодой возраст. Ланцет . 2020 4 мая. [Medline]. [Полный текст].

  • Саламон М. Ожирение может перенести тяжелую форму COVID-19 на более молодые возрастные группы. Медицинские новости Medscape . 2020 11 мая [Полный текст].

  • Cai Q, Chen F, Wang T и др. Ожирение и тяжесть COVID-19 в специализированной больнице в Шэньчжэне, Китай. Уход за диабетом . 2020 14 мая. [Medline]. [Полный текст].

  • Гао Ф, Чжэн К.И., Ван XB и др. Ожирение является фактором риска более серьезного заражения COVID-19. Уход за диабетом . 2020 14 мая. [Medline]. [Полный текст].

  • Такер МЭ.История диабета и COVID-19 вызывает беспокойство. Медицинские новости Medscape . 2020 26 мая. [Полный текст].

  • Компанияц Л, Гудман А.Б., Брук Б. и др. Индекс массы тела и риск госпитализации, связанной с COVID-19, поступления в отделение интенсивной терапии, инвазивной механической вентиляции и смерти – США, март – декабрь 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2021 8 марта [Полный текст].

  • Макнамара Д. Данные CDC усиливают связь между ожирением и тяжелым COVID. Медицинские новости Medscape . 2021 8 марта [Полный текст].

  • Гао М., Пьернас С., Эстбери Н.М. и др. Связь между индексом массы тела и серьезностью COVID-19 у 6,9 миллионов человек в Англии: проспективное когортное исследование на уровне сообществ. Ланцет, диабет, эндокринол . 2021 28 апреля. [Medline]. [Полный текст].

  • Мелвилл NA. Тяжесть COVID-19 начинается в нормальном диапазоне ИМТ, особенно у молодых. Медицинские новости Medscape .2021 5 мая. [Полный текст].

  • Szatmary P, Arora A, Raraty MGT, Dunne DFJ, Baron RD, Halloran CM. Возникающий фенотип панкреатита, ассоциированного с SARS-CoV2. Гастроэнтерология . 1 июня 2020 г. [Medline]. [Полный текст].

  • Pass W. Панкреатит, связанный с COVID, может непропорционально сильно поражать молодых мужчин с избыточным весом. Доктор медицины, семейная медицина . 2020 24 июня [Полный текст].

  • МакКолл Б. Ожирение более опасно для мужчин с COVID-19, чем для женщин. Медицинские новости Medscape . 2021 6 мая [Полный текст].

  • Guerson-Gil A, Palaiodimos L, Assa A, et al. Влияние тяжелого ожирения на результаты госпитализированных пациентов с COVID-19 с учетом пола: большое ретроспективное исследование, проведенное в Бронксе, штат Нью-Йорк. Eur J Clin Microbiol Infect Dis . 2021 6 мая. [Medline]. [Полный текст].

  • Буско М. Ожирение – наибольший риск пневмонии COVID-19, пожилой возраст, мужской пол. Медицинские новости Medscape .2020 5 ноября. [Полный текст].

  • Аминиан А., Бена Дж., Панталоне К.М., Бургера Б. Связь ожирения с пост-острыми последствиями COVID-19 (PASC). Метаб. Диабета, ожирения . 2021 г., 1 июня. [Medline].

  • Мелвилл NA. Ожирение увеличивает риск длительного COVID, результаты исследования. Новости здоровья WebMD . 2021 8 июня [Полный текст].

  • Yao R, Ananth CV, Park BY, Pereira L, Plante LA, для Консорциума перинатальных исследований.Ожирение и риск мертворождения: популяционное когортное исследование [аннотация]. Представлено на: Ежегодном собрании SMFM 2014 г .; 3-8 февраля 2014 г .; Новый Орлеан, Луизиана. Am J Obstet Gynecol . 2014. 210: [Полный текст].

  • Hackethal V. У женщин с ожирением риск мертворождения может быть повышен на 25%. Медицинские новости Medscape . 27 марта 2014 г. [Полный текст].

  • Cameron NA, Petito LC, McCabe M, et al. Количественная оценка бремени ожирения по признаку пола, расы / этнической принадлежности на заболеваемость сахарным диабетом в США, 2001–2016 гг .: MESA и NHANES. Дж. Эм Харт Ассорс . 2021 16 февраля. 10 (4): e018799. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Золер МЛ. Ожирение считается причиной диабета почти в половине случаев в США. Медицинские новости Medscape . 2021 18 февраля [Полный текст].

  • Абдулла А., Амин Ф.А., Ханум Ф. и др. Оценка риска диабета 2 типа с использованием лет ожирения в современной популяции в рамках исследования Фрамингема. Glob Health Action . 2016. 9: 30421. [Медлайн].

  • МакКолл Б.Новые гены помогают понять, почему многие люди с ожирением не болеют диабетом. Медицинские новости Medscape . 2018 19 марта [Полный текст].

  • Евангелиста Л.С., Чо В.К., Ким Ю. Ожирение и хроническая болезнь почек: популяционное исследование среди южнокорейцев. PLoS One . 2018. 13 (2): e0193559. [Медлайн].

  • Martinelli CE, Keogh JM, Greenfield JR, Henning E, van der Klaauw AA, Blackwood A, et al. Ожирение из-за дефицита рецептора меланокортина 4 (MC4R) связано с повышенным линейным ростом и конечным ростом, гиперинсулинемией натощак и не полностью подавленной секрецией гормона роста. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2011, январь 96 (1): E181-8. [Медлайн].

  • Хэмди О. Роль жировой ткани как эндокринной железы. Карр Диаб Реп . 2005 Октябрь 5 (5): 317-9. [Медлайн].

  • Бэйс Х, Блонд Л., Розенсон Р. Адипозопатия: как диета, упражнения и лекарственная терапия для похудания улучшают метаболические заболевания у пациентов с избыточным весом ?. Эксперт Rev Cardiovasc Ther . 2006 г., 4 (6): 871-95. [Медлайн].

  • Ketterer C, Heni M, Thamer C, Herzberg-Schäfer SA, Häring HU, Fritsche A.Острая краткосрочная гиперинсулинемия повышает обонятельный порог у здоровых людей. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 Август 35 (8): 1135-8. [Медлайн].

  • Либ В., Салливан Л. М., Харрис Т. Б., Рубенофф Р., Бенджамин Э. Дж., Леви Д. и др. Уровни лептина в плазме и частота сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний и общая смертность у пожилых людей. Уход за диабетом . 2009 Апрель, 32 (4): 612-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Биркетведт Г.С., Флорхольмен Дж., Сундсфьорд Дж., Остеруд Б., Дингес Д., Билкер В. и др.Поведенческие и нейроэндокринные характеристики синдрома ночного переедания. ЯМА . 18 августа 1999 г. 282 (7): 657-63. [Медлайн].

  • Murray PG, Read A, Banerjee I, Whatmore AJ, Pritchard LE, Davies RA и др. Снижение аппетита и индекса массы тела с задержкой полового созревания у матери и сына: связь с редким новым вариантом последовательности в гене лептина. евро J Эндокринол . 2011 Апрель 164 (4): 521-7. [Медлайн].

  • Физическая активность: факты о физической активности.Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/physicalactivity/data/facts.html. Доступ: 9 января 2013 г.

  • Марипуу М., Викгрен М., Карлинг П., Адольфссон Р., Норрбак К.Ф. Относительный гипокортизолизм связан с ожирением и метаболическим синдромом при повторяющихся аффективных расстройствах. J Влияет на Disord . 2016, 21 июня. 204: 187-196. [Медлайн].

  • Tester JM, Phan TT, Tucker JM, et al. Характеристики детей от 2 до 5 лет с тяжелым ожирением. Педиатрия . 2018 27 февраля. [Medline].

  • Bouchard C, Tremblay A, Després JP, Nadeau A, Lupien PJ, Thériault G и др. Реакция на длительное перекармливание однояйцевых близнецов. N Engl J Med . 1990 24 мая. 322 (21): 1477-82. [Медлайн].

  • Freeman E, Fletcher R, Collins CE, et al. Профилактика и лечение детского ожирения: время обратиться к отцам. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2012 января. 36 (1): 12-5. [Медлайн].

  • Chambers JC, Elliott P, Zabaneh D, Zhang W., Li Y, Froguel P, et al. Общие генетические вариации около MC4R связаны с окружностью талии и инсулинорезистентностью. Нат Генет . 2008 июн. 40 (6): 716-8. [Медлайн].

  • Frayling TM, Онг К. Собираем лобзик FTO. Биология генома . 2011. 12 (2): 104. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Loos RJ, Lindgren CM, Li S, Wheeler E, Zhao JH, Prokopenko I, et al.Общие варианты, близкие к MC4R, связаны с жировой массой, весом и риском ожирения. Нат Генет . 2008 июн. 40 (6): 768-75. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Скутери А., Санна С., Чен В. М., Уда М., Альбай Г., Пролив Дж. И др. Полногеномное ассоциативное сканирование показывает, что генетические варианты в гене FTO связаны с признаками, связанными с ожирением. PLoS Genet . 2007 июл.3 (7): e115. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Day FR, Loos RJ. Развитие генетики ожирения в эпоху полногеномных ассоциативных исследований. Дж Нутригенет Нутригеномикс . 2011. 4 (4): 222-38. [Медлайн].

  • Reinehr T, Kleber M, de Sousa G, et al. Концентрация лептина является прогностическим фактором снижения избыточной массы тела при изменении образа жизни. Int J Педиатр ожирения . 13 мая 2009 г .; 1-9: [Medline].

  • Cummings DE, Schwartz MW. Меланокортины и масса тела: сказка о двух рецепторах. Нат Генет . 2000 Сентябрь 26 (1): 8-9. [Медлайн].

  • Vaisse C, Clement K, Durand E, Hercberg S, Guy-Grand B, Froguel P.Мутации рецептора меланокортина-4 являются частой и неоднородной причиной патологического ожирения. Дж. Клин Инвест . 2000 июл.106 (2): 253-62. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Wardlaw SL. Клинический обзор 127: Ожирение как нейроэндокринное заболевание: уроки, которые следует извлечь из мутаций рецепторов проопиомеланокортина и меланокортина у мышей и мужчин. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2001 апр. 86 (4): 1442-6. [Медлайн].

  • Гибсон В.Т., Фаруки И.С., Моро М., ДеПаоли А.М., Лоуренс Э., О’Рахилли С. и др.Врожденный дефицит лептина из-за гомозиготности по мутации Delta133G: отчет о другом случае и оценка ответа на четырехлетнюю терапию лептином. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2004 Октябрь 89 (10): 4821-6. [Медлайн].

  • Abbasi A, Corpeleijn E, Postmus D, Gansevoort RT, de Jong PE, Gans RO и др. Прокальцитонин в плазме крови связан с ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2010 сентябрь 95 (9): E26-31.[Медлайн].

  • Yaemsiri S, Slining MM, Agarwal SK. Воспринимаемый статус веса, диагноз избыточного веса и контроль веса среди взрослых в США: исследование NHANES 2003-2008 гг. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 Август 35 (8): 1063-70. [Медлайн].

  • Лейдман Дж. Причины ожирения: 1 из 5 смертей, связанных с избыточным весом. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/809516. Доступ: 21 августа 2013 г.

  • Мастерс РК, Райтер ЭН, Пауэрс Д.А., Ян YC, Бургер А.Е., Ссылка Б.Г.Влияние ожирения на уровни смертности в США: важность возраста и факторов когорты в оценках населения. Am J Общественное здравоохранение . 2013 15 августа

  • Людвиг Дж., Санбонмацу Л., Геннетиан Л. и др. Окрестности, ожирение и диабет – рандомизированный социальный эксперимент. N Engl J Med . 2011 Октябрь 20, 365 (16): 1509-19. [Медлайн].

  • Молариус А., Зейделл Дж. К., Санс С., Туомилехто Дж., Кууласмаа К. Варьирующаяся чувствительность уровней действия талии для выявления субъектов с избыточным весом или ожирением в 19 популяциях проекта ВОЗ MONICA. Дж. Клин Эпидемиол . 1999 Декабрь 52 (12): 1213-24. [Медлайн].

  • Молариус А., Сейделл Дж. К., Санс С., Туомилехто Дж., Кууласмаа К. Окружность талии и бедер, а также соотношение талии и бедер в 19 популяциях проекта ВОЗ MONICA. Int J Obes Relat Metab Disord . 1999 23 февраля (2): 116-25. [Медлайн].

  • Сотрудничество по факторам риска НИЗ. Мировые тенденции индекса массы тела, недостаточного веса, избыточного веса и ожирения с 1975 по 2016 год: объединенный анализ 2416 популяционных исследований из 128.9 миллионов детей, подростков и взрослых. Ланцет . 2017.10.10. [Полный текст].

  • McCall B. Ожирение у детей растет в 10 раз; С недостаточным весом это «двойное бремя». Медицинские новости Medscape . 11 октября 2017 г. [Полный текст].

  • Finucane MM, Стивенс GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ, et al. Национальные, региональные и глобальные тенденции индекса массы тела с 1980 года: систематический анализ обследований состояния здоровья и эпидемиологических исследований с участием 960 стран-лет и 9,1 миллиона участников. Ланцет . 2011 12 февраля. 377 (9765): 557-67. [Медлайн].

  • Neel СП. «Экономный генотип» 1998г. Нутр Рев . 1999 Май. 57 (5, часть 2): S2-9. [Медлайн].

  • Меткалф Б.С., Хоскинг Дж., Фремо А.Э., Джеффри А.Н., Фосс Л.Д., Уилкин Т.Дж. ИМТ с самого начала был прав: более высокие дети действительно толще (значение ИМТ в детстве не зависит от роста) EarlyBird 48. Int J Obes (Lond) . 2011 Апрель, 35 (4): 541-7. [Медлайн].

  • Н.С., Сучиндран С., Норт К.Э., Попкин Б.М., Гордон-Ларсен П. Ассоциация подросткового ожирения с риском тяжелого ожирения во взрослом возрасте. ЯМА . 10 ноября 2010 г. 304 (18): 2042-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Эллисон Д.Б., Фонтейн К.Р., Мэнсон Дж. Э., Стивенс Дж., Ван Италли ТБ. Ежегодные смерти от ожирения в США. ЯМА . 1999, 27 октября. 282 (16): 1530-8. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Группа экспертов по выявлению, оценке и лечению взрослых с избыточным весом.Клинические рекомендации по выявлению, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых: резюме. Группа экспертов по выявлению, оценке и лечению избыточной массы тела у взрослых. Ам Дж. Клин Нутр . 1998 Октябрь 68 (4): 899-917. [Медлайн].

  • Брей GA. Опасности ожирения для здоровья. Endocrinol Metab Clin North Am . 1996 25 декабря (4): 907-19. [Медлайн].

  • Flegal KM, Graubard BI, Williamson DF, Gail MH.Чрезмерная смертность, связанная с недостаточной массой тела, избыточной массой тела и ожирением. ЯМА . 2005 20 апреля. 293 (15): 1861-7. [Медлайн].

  • Чжэн В., Маклерран Д.Ф., Роллан Б., Чжан Х, Иноуэ М., Мацуо К. и др. Связь между индексом массы тела и риском смерти у более чем 1 миллиона азиатов. N Engl J Med . 2011 24 февраля. 364 (8): 719-29. [Медлайн].

  • Беррингтон де Гонсалес А., Хартге П., Серхан Дж. Р., Флинт А. Дж., Ханнан Л., Макиннис Р. Дж. И др.Индекс массы тела и смертность 1,46 миллиона взрослых белых. N Engl J Med . 2010 декабрь 2. 363 (23): 2211-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Боггс Д.А., Розенберг Л., Козье Ю.К., Вайз Л.А., Куган П.Ф., Руис-Нарваез Е.А. и др. Общее и абдоминальное ожирение и риск смерти среди чернокожих женщин. N Engl J Med . 2011 сентябрь 8. 365 (10): 901-8. [Медлайн].

  • Юнг Дж. Х., Ан С. В., Сонг Дж. М. и др. Ожирение как фактор риска увеличения предстательной железы: ретроспективное когортное исследование в Корее. Int Neurourol J . 2016 20 декабря (4): 321-328. [Медлайн].

  • Stessman J, Jacobs JM, Ein-Mor E, Bursztyn M. Нормальный индекс массы тела, а не ожирение, предсказывает большую смертность среди пожилых людей: продольное исследование в Иерусалиме. Дж. Ам Гериатр Соц . 2009 Декабрь 57 (12): 2232-8. [Медлайн].

  • Тамакоши А., Яцуя Х, Лин И, Тамакоши К., Кондо Т, Сузуки С. и др. ИМТ и смертность от всех причин среди пожилых людей в Японии: результаты совместного когортного исследования в Японии. Ожирение (Серебряная весна) . 2010 февраля 18 (2): 362-9. [Медлайн].

  • Wadden TA, Neiberg RH, Wing RR, Clark JM, Delahanty LM, Hill JO и др. Снижение веса за четыре года в исследовании Look AHEAD: факторы, связанные с долгосрочным успехом. Ожирение (Серебряная весна) . 2011 октября 19 (10): 1987-98. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Эльбель Б., Гьямфи Дж., Керш Р. Выбор фаст-фуда для детей и подростков и влияние маркировки калорий: естественный эксперимент. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 апр. 35 (4): 493-500. [Медлайн].

  • Waters E, de Silva-Sanigorski A, Hall BJ, et al. Вмешательства по профилактике ожирения у детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 7 декабря 2011 г. 12: CD001871. [Медлайн].

  • Заявление Американской ассоциации клинических эндокринологов по использованию A1C для диагностики диабета. Доступно на http://emedicine.medscape.com/article/117853-workup. Доступ: 6 августа 2012 г.

  • [Рекомендации] Диагностика и классификация сахарного диабета. Уход за диабетом . 2010, январь 33, приложение 1: S62-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al. Руководство AHA / ACC / TOS по лечению избыточной массы тела и ожирения у взрослых, 2013 г .: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям и Общества ожирения. Джам Колл Кардиол .2013. [Medline]. [Полный текст].

  • Наингголан Л. Новые рекомендации по ожирению: авторитетная «дорожная карта» лечения. Медицинские новости Medscape . 12 ноября 2013 г. [Полный текст].

  • Такер МЭ. Новые рекомендации США по ожирению. Сначала обработайте вес. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/838285.

  • Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, et al. Фармакологическое лечение ожирения: руководство по клинической практике эндокринного общества. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2015 Февраль 100 (2): 342-62. [Медлайн].

  • Джолли К., Льюис А., Бич Дж. И др. Сравнение ряда коммерческих программ или программ первичной медико-санитарной помощи по снижению веса с минимальным вмешательством для контроля потери веса при ожирении: рандомизированное контролируемое исследование Lighten Up. BMJ . 2011 г. 3 ноября. 343: d6500. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Брей GA. Лекарства для похудания. Мед Клин Норт Ам .2011 сентябрь 95 (5): 989-1008. [Медлайн].

  • Wing RR, Lang W., Wadden TA, Safford M, Knowler WC, Bertoni AG и др. Преимущества умеренной потери веса в снижении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей с избыточным весом и ожирением с диабетом 2 типа. Уход за диабетом . 2011 июл. 34 (7): 1481-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Столли М.Р., Фитцгиббон ​​М.Л., Шиффер Л., Шарп Л.К., Сингх В., Ван Хорн Л. и др. Исследование снижения ожирения черным (ORBIT): результаты за шесть месяцев. Ожирение (Серебряная весна) . 2009 17 января (1): 100-6. [Медлайн].

  • Ларсен TM, Далсков С.М., ван Баак М., Джебб С.А., Пападаки А., Пфайффер А.Ф. и др. Диеты с высоким или низким содержанием белка и гликемическим индексом для поддержания потери веса. N Engl J Med . 2010 25 ноября. 363 (22): 2102-13. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Блюхер М., Рудич А., Клотинг Н. и др. Две модели динамики адипокина и других биомаркеров при длительном вмешательстве по снижению веса. Уход за диабетом . 2012 Февраль 35 (2): 342-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, et al. Длительное сохранение гормональных адаптаций к похуданию. N Engl J Med . 2011 27 октября. 365 (17): 1597-604. [Медлайн].

  • Хэмди О., Мотталиб А., Морси А. и др. Долгосрочное влияние интенсивного изменения образа жизни на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом в реальной клинической практике: 5-летнее продольное исследование. BMJ Open Diabetes Res Care . 2017. 5: e000259. [Полный текст].

  • Маффейс К. Детское ожирение: генетический интерфейс. Baillieres Best Practices Clin Endocrinol Metab . 1999 г., 13 (1): 31-46. [Медлайн].

  • Проимос Дж., Сойер С. Ожирение в детском и подростковом возрасте. Врач Ост Фам . 2000 апреля, 29 (4): 321-7. [Медлайн].

  • Харша Д.В., Брей, Джорджия. Состав тела и детское ожирение. Endocrinol Metab Clin North Am . 1996 25 декабря (4): 871-85. [Медлайн].

  • Clement K, van den Akker E, Argente J, et al. Эффективность и безопасность сетмеланотида, агониста MC4R, у лиц с тяжелым ожирением из-за дефицита LEPR или POMC: одноранговые, открытые, многоцентровые испытания, фаза 3. Ланцет, диабет, эндокринол . 2020 Декабрь 8 (12): 960-70. [Медлайн].

  • Imcivree (сетмеланотид) [вставка в упаковку]. Бостон, Массачусетс: Rhythm Pharmaceuticals, Inc.Ноябрь 2020 г. Доступно в [Полный текст].

  • Пожилые и пожилые люди. В: Потребности человека в энергии: Отчет совместной консультации экспертов ФАО / ВОЗ / УООН. Рим, 17-24 октября 2001 г. Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН. Доступно по адресу http://www.fao.org/docrep/007/y5686e/y5686e09.htm#bm9.

  • Brooks M. Стандартное значение «1-MET» недействительно при избыточном весе / ожирении. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/821375.Доступ: 10 марта 2014 г.

  • Вильмс Б., Эрнст Б., Турнхеер М., Вайссер Б., Шультес Б. Поправочные коэффициенты для расчета метаболических эквивалентов (МЕТ) при избыточном весе у субъектов с крайне ожирением. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2014 7 февраля [Medline].

  • Foster GD, Wyatt HR, Hill JO, Makris AP, Rosenbaum DL, Brill C и др. Вес и метаболические исходы через 2 года на диете с низким содержанием углеводов по сравнению с диетой с низким содержанием жиров: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. .2010 3 августа. 153 (3): 147-57. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I, et al. Похудение с помощью низкоуглеводной, средиземноморской или обезжиренной диеты. N Engl J Med . 17 июля 2008 г., 359 (3): 229-41.

  • Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Сравнение диет Аткинса, Орниша, Weight Watchers и Zone для снижения веса и снижения риска сердечных заболеваний: рандомизированное исследование. ЯМА . 2005, 5 января. 293 (1): 43-53. [Медлайн].

  • Очень низкокалорийные диеты. Наркотики . 2012 май. 50 (5): 54-7. [Медлайн].

  • Van Nieuwenhove Y, Dambrauskas Z, Campillo-Soto A, van Dielen F, Wiezer R, Janssen I, et al. Предоперационная низкокалорийная диета и исход операции после лапароскопического обходного желудочного анастомоза: рандомизированное многоцентровое исследование. Arch Surg . 2011 ноябрь 146 (11): 1300-5. [Медлайн].

  • Деннис Э.А., Денго А.Л., Комбер Д.Л., Флэк К.Д., Савла Дж., Дэви К.П. и др.Потребление воды увеличивает потерю веса во время гипокалорийной диеты у людей среднего и пожилого возраста. Ожирение (Серебряная весна) . 2010 февраля 18 (2): 300-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Дубнов-Раз Г, Константини Н. В., Ярив Х, Ницца С., Шапира Н. Влияние питья воды на расход энергии в покое у детей с избыточным весом. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 окт. 35 (10): 1295-300. [Медлайн].

  • Wiesner S, Haufe S, Engeli S, Mutschler H, Haas U, Luft FC и др.Влияние тренировок на нормобарическую гипоксию на физическую подготовку и маркеры метаболического риска при избыточной массе тела у субъектов с ожирением. Ожирение (Серебряная весна) . 2010 января 18 (1): 116-20. [Медлайн].

  • Jakicic JM, Marcus BH, Lang W, Janney C. Влияние физических упражнений на поддержание потери веса в течение 24 месяцев у женщин с избыточным весом. Arch Intern Med . 28 июля 2008 г. 168 (14): 1550-9; обсуждение 1559-60. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ballor DL, Poehlman ET.Физические упражнения способствуют сохранению безжировой массы во время похудания, вызванного диетой: метааналитический результат. Int J Obes Relat Metab Disord . 1994 18 января (1): 35-40. [Медлайн].

  • Villareal DT, Chode S, Parimi N, Sinacore DR, Hilton T, Armamento-Villareal R, et al. Снижение веса, физические упражнения или и то, и другое, а также физическая функция у пожилых людей с ожирением. N Engl J Med . 2011 31 марта. 364 (13): 1218-29. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Goodpaster BH, Delany JP, Otto AD, Kuller L, Vockley J, South-Paul JE, et al.Влияние диет и вмешательств на физическую активность на факторы риска потери веса и кардиометаболизма у взрослых с тяжелым ожирением: рандомизированное исследование. ЯМА . 27 октября 2010 г. 304 (16): 1795-802. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Hankinson AL, Daviglus ML, Bouchard C, Carnethon M, Lewis CE, Schreiner PJ, et al. Поддержание высокого уровня физической активности более 20 лет и увеличение веса. ЯМА . 2010 15 декабря. 304 (23): 2603-10. [Медлайн].

  • Rejeski WJ, Brubaker PH, Goff DC Jr, Bearon LB, McClelland JW, Perri MG, et al.Внедрение программ снижения веса и физической активности в общину для сохранения подвижности пожилых людей с ожирением и плохим сердечно-сосудистым здоровьем. Arch Intern Med . 2011 г. 23 мая. 171 (10): 880-6. [Медлайн].

  • Ван Дорстен Б., Линдли Е.М. Когнитивные и поведенческие подходы в лечении ожирения. Мед Клин Норт Ам . 2011 Сентябрь 95 (5): 971-88. [Медлайн].

  • Морган П.Дж., Любанс Д.Р., Каллистер Р., Окели А.Д., Берроуз Т.Л., Флетчер Р. и др.Рандомизированное контролируемое исследование «Здоровые папы, здоровые дети»: эффективность программы здорового образа жизни для отцов с избыточным весом и их детей. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 марта, 35 (3): 436-47. [Медлайн].

  • Mozaffarian D, Hao T., Rimm EB, Willett WC, Hu FB. Изменения в диете и образе жизни и длительное увеличение веса у женщин и мужчин. N Engl J Med . 23 июня 2011 г. 364 (25): 2392-404. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Недельчева А.В., Килкус Ю.М., Империал Дж., Шёллер Д.А., Пенев П.Д.Недостаток сна подрывает диетические усилия по снижению ожирения. Энн Интерн Мед. . 2010 Октябрь 5. 153 (7): 435-41. [Медлайн]. [Полный текст].

  • FDA распространяет предупреждение для потребителей о испорченных таблетках для похудания. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 8 января 2009 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/2008/ucm116998.htm. Доступ: январь 2013 г.

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. BMPEA в диетических добавках.Доступно на http://www.fda.gov/Food/DietarySupplements/QADietarySupplements/ucm443790.htm. Дата обращения: 27 апреля 2015 г.

  • Буско М. FDA одобрило семаглутид «Gamechanger» для похудания. Медицинские новости Medscape . 2021 г. 4 июня [Полный текст].

  • Рубино Д., Абрахамссон Н., Дэвис М. и др. Эффект продолжающегося еженедельного подкожного введения семаглутида по сравнению с плацебо на поддержание потери веса у взрослых с избыточной массой тела или ожирением: рандомизированное клиническое испытание ШАГА 4. ЯМА . 2021 13 апреля. 325 (14): 1414-25. [Медлайн].

  • Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Семаглутид один раз в неделю для взрослых с избыточным весом или ожирением. N Engl J Med . 2021 18 марта. 384 (11): 989. [Медлайн].

  • Пресс-релиз FDA. FDA одобрило препарат Saxenda для контроля веса. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427913.htm. Доступ: 23 декабря 2014 г.

  • Хек А.М., Яновский Ю.А., Калис К.А.Орлистат, новый ингибитор липазы для лечения ожирения. Фармакотерапия . 2000 марта 20 (3): 270-9. [Медлайн].

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA требует отозвать с рынка препарат для похудания Belviq, Belviq XR (лорказерин). FDA. Доступно на https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-withdrawal-weight-loss-drug-belviq-belviq-xr-lorcaserin-market?utm_campaign=FDA%20requests% 20% 20при отмене% 20% 20% 20 потеря веса% 20% 20% 20% 20% 2C% 20% 20XR% 20% 28Лорказерин% 29 &.13 февраля 2020 г .; Доступ: 14 февраля 2020 г.

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобряет Belviq для лечения некоторых взрослых с избыточным весом или ожирением. 27 июня 2012 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm309993.htm. Доступ: 12 июля 2012 г.

  • Списки контролируемых веществ: включение лорказерина в Список IV. Отдел по борьбе с наркотиками. Доступно по адресу http://www.deadiversion.usdoj.gov/fed_regs/rules/2012/fr1219.htm. Доступ: 28 декабря 2012 г.

  • Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, Sanchez M, Chuang E, Stubbe S, et al. Многоцентровое плацебо-контролируемое исследование лорказерина для контроля веса. N Engl J Med . 15 июля 2010 г. 363 (3): 245-56. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Фидлер М.К., Санчес М., Рэтер Б., Вайсман Н.Дж., Смит С.Р., Шанахан В.Р. и др. Годичное рандомизированное исследование лорказерина для снижения веса у взрослых с ожирением и избыточным весом: исследование BLOSSOM. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2011 Октябрь 96 (10): 3067-77. [Медлайн].

  • O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M, Zhang J, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование лорказерина для снижения веса при сахарном диабете 2 типа: исследование BLOOM-DM. Ожирение (Серебряная весна) . 2012 июл.20 (7): 1426-36. [Медлайн].

  • Серретти А., Манделли Л. Антидепрессанты и масса тела: всесторонний обзор и метаанализ. Дж. Клиническая психиатрия . 2010 Октябрь 71 (10): 1259-72. [Медлайн].

  • Goldfield GS, Lorello C, Doucet E. Метилфенидат снижает потребление энергии и потребление жиров с пищей у взрослых: механизм снижения подкрепляющей ценности пищи ?. Ам Дж. Клин Нутр . 2007 августа 86 (2): 308-15. [Медлайн].

  • Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR 2nd, Krishnan KR. Зонисамид для снижения веса у взрослых с ожирением: рандомизированное контролируемое исследование. ЯМА .2003, 9 апреля. 289 (14): 1820-5. [Медлайн].

  • Lustig RH, Hinds PS, Ringwald-Smith K, Christensen RK, Kaste SC, Schreiber RE, et al. Октреотидная терапия детского гипоталамического ожирения: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2003 июнь 88 (6): 2586-92. [Медлайн].

  • Desilets AR, Dhakal-Karki S, Dunican KC. Роль метформина для контроля веса у пациентов без диабета 2 типа. Энн Фармакотер .2008 июн. 42 (6): 817-26. [Медлайн].

  • Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Влияние агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на потерю веса: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMJ . 2012, 10 января. 344: d7771. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Gadde KM, Xiong GL. Бупропион для похудания. Эксперт Rev Neurother . 2007 7 января (1): 17-24. [Медлайн].

  • Черный SC.Антагонисты каннабиноидных рецепторов и ожирение. Curr Opin Расследование наркотиков . 2004 г., 5 (4): 389-94. [Медлайн].

  • Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, et al. Влияние блокатора рецепторов каннабиноида-1 римонабанта на снижение веса и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с избыточной массой тела: 1-летний опыт исследования RIO-Europe. Ланцет . 16-22 апреля 2005 г. 365 (9468): 1389-97.

  • Cox SL. Римонабанта гидрохлорид: исследуемый агент для лечения сердечно-сосудистых факторов риска. Наркотики сегодня (Barc) . 2005 г., 41 (8): 499-508. [Медлайн].

  • Фернандес Дж. Р., Эллисон ДБ. Римонабант Санофи-Синтелабо. Curr Opin Расследование наркотиков . 2004 г., 5 (4): 430-5. [Медлайн].

  • Нагао Т., Мегуро С., Хасэ Т., Оцука К., Комикадо М., Токимицу И. и др. Напиток, богатый катехинами, улучшает контроль за ожирением и уровнем глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа. Ожирение (Серебряная весна) . 2009 17 февраля (2): 310-7.[Медлайн].

  • Дуникан К.С., Адамс Н.М., Десилетс АР. Роль прамлинтида в похудании. Энн Фармакотер . 2010 Март 44 (3): 538-45. [Медлайн].

  • Баттерхэм Р.Л., Коэн М.А., Эллис С.М., Ле Ру С.В., Уизерс Д.Д., Фрост Г.С. и др. Подавление приема пищи у пациентов с ожирением пептидом YY3-36. N Engl J Med . 2003 сентябрь 4. 349 (10): 941-8. [Медлайн].

  • Боггиано М.М., Чандлер П.К., Освальд К.Д., Роджерс Р.Дж., Бланделл Дж.Э., Исии Ю.PYY3-36 в качестве мишени для лечения ожирения. Obes Rev . 2005 г., 6 (4): 307-22. [Медлайн].

  • Roth CL, Enriori PJ, Harz K, Woelfle J, Cowley MA, Reinehr T. Пептид YY является регулятором энергетического гомеостаза у детей с ожирением до и после потери веса. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2005 декабрь 90 (12): 6386-91. [Медлайн].

  • Moon HS, Matarese G, Brennan AM, Chamberland JP, Liu X, Fiorenza CG, et al. Эффективность метрелептина у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа: клеточные и молекулярные пути, лежащие в основе толерантности к лептину. Диабет . 2011 июн. 60 (6): 1647-56. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ravussin E, Smith SR, Mitchell JA, Shringarpure R, Shan K, Maier H, et al. Повышенная потеря веса с помощью прамлинтида / метрелептина: интегрированный нейрогормональный подход к фармакотерапии ожирения. Ожирение (Серебряная весна) . 2009 Сентябрь 17 (9): 1736-43. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Tam CS, Lecoultre V, Ravussin E. Новая стратегия использования лептина для терапии ожирения. Экспертное мнение Biol Ther . 2011 Декабрь 11 (12): 1677-85. [Медлайн].

  • Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström CD, Karason K, Wedel H, et al. Бариатрическая хирургия и отдаленные сердечно-сосудистые события. ЯМА . 2012 г. 4 января. 307 (1): 56-65. [Медлайн].

  • Flum DR, Belle SH, King WC, Wahed AS, Berk P, Chapman W. и др. Периоперационная безопасность в продольной оценке бариатрической хирургии. N Engl J Med . 2009 30 июля.361 (5): 445-54. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Маггард М.А., Шугарман Л.Р., Сатторп М., Маглион М., Сугерман Х.Дж., Ливингстон Э.Х. и др. Метаанализ: хирургическое лечение ожирения. Энн Интерн Мед. . 2005 Apr 5. 142 (7): 547-59. [Медлайн].

  • Такер МЭ. Новые рекомендации по бариатрической хирургии отражают быстро развивающуюся область. Медицинские новости Medscape. 28 марта 2013 г. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/781619. Доступ: 3 апреля 2013 г.

  • Фиоре К.Новые рекомендации по обновлению рукава после операции по снижению веса. MedPage сегодня. Доступно по адресу http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Obesity/38112?utm_content=&utm_medium=email&utm_campaign=DailyHeadlines&utm_source=WC&xid=NL_DHE_2013-03-28&eun=g648601d6d03&use=g648601d1d03d03&eun=g648601d6d03&use=g648601d05d05d05d06d06d06e6 Доступ: 3 апреля 2013 г.

  • Mechanick JI, Youdim A, Jones DB, Garvey WT, Hurley DL, McMahon MM, et al. Руководство по клинической практике для периоперационной нутритивной, метаболической и нехирургической поддержки пациента, перенесшего бариатрическую операцию – обновление 2013 г.: спонсировано Американской ассоциацией клинических эндокринологов, Обществом ожирения и Американским обществом метаболической и бариатрической хирургии. Эндокр Практик . 2013 25 марта. E1-e36. [Медлайн].

  • Эшли С., Берд Д.Л., Сагден Дж., Ройстон С.М. Вертикально-полосатая гастропластика для лечения патологического ожирения. Br J Surg . 1993 ноябрь 80 (11): 1421-3. [Медлайн].

  • Фликингер Э.Г., Порис В.Дж., Мелхейм HD, Синар Д.Р., Блоуз Иллинойс, Томас Ф.Т. Обходной желудочный анастомоз по Гринвиллу. Отчет о проделанной работе за 3 года. Энн Сург . 1984 Май. 199 (5): 555-62. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Плекка Остлунд М., Марск Р., Расмуссен Ф., Лагергрен Дж., Нэслунд Э. Заболеваемость и смертность до и после бариатрической операции по поводу патологического ожирения по сравнению с населением в целом. Br J Surg . 2011 июн. 98 (6): 811-6. [Медлайн].

  • Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, Guidone C, Iaconelli A, Leccesi L, et al. Бариатрическая хирургия в сравнении с традиционной медикаментозной терапией диабета 2 типа. N Engl J Med . 2012 26 апреля.366 (17): 1577-85. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Søvik TT, Aasheim ET, Taha O, Engström M, Fagerland MW, Björkman S, et al. Потеря веса, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и качество жизни после обходного желудочного анастомоза и переключения двенадцатиперстной кишки: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. . 2011 сентября 6. 155 (5): 281-91. [Медлайн].

  • Hedberg J, Sundbom M. Превосходная потеря веса и более низкий HbA1c через 3 года после переключения на двенадцатиперстную кишку по сравнению с желудочным обходным анастомозом Roux-en-Y – рандомизированное контролируемое исследование. Surg Obes Relat Dis . 2012 май-июнь. 8 (3): 338-43. [Медлайн].

  • Schiavon CA, Bersch-Ferreira AC, Santucci EV, et al. Эффекты бариатрической хирургии у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией: рандомизированное исследование GATEWAY (желудочный обходной анастомоз для лечения пациентов с ожирением и устойчивой гипертензией). Тираж . 2017 г. 13 ноября [Medline].

  • Стайлз С. Бариатрическая хирургия может привести к «ремиссии» АГ при ожирении: GATEWAY. Medscape .2017 г. 13 ноября [Полный текст].

  • Cigaina V. Желудочная кардиостимуляция как терапия патологического ожирения: предварительные результаты. Obes Surg . 2002 г., 12 апреля, приложение 1: 12С-16С. [Медлайн].

  • Кляйн С., Фонтана Л., Янг В. Л. и др. Отсутствие влияния липосакции на действие инсулина и факторы риска ишемической болезни сердца. N Engl J Med . 17 июня 2004 г. 350 (25): 2549-57.

  • Koch TR, Finelli FC. Послеоперационные метаболические и пищевые осложнения бариатрической хирургии. Гастроэнтерол Clin North Am . 2010 марта 39 (1): 109-24. [Медлайн].

  • Powell-Wiley TM, Poirier P, Burke LE, et al. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж . 2021, 22 апреля. CIR0000000000000973. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Киркнер РМ. В заявлении AHA об ожирении подчеркивается абдоминальный жир, AFib. Кромка . 2021 22 апреля [Полный текст].

  • Мунирадж Т., Дэй Л.В., Тейген Л.М. и др.Руководство AGA по клинической практике использования внутрижелудочных баллонов при лечении ожирения. Гастроэнтерология . 2021 апр. 160 (5): 1799-1808. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Karon A. AGA Руководство по клинической практике: внутрижелудочные баллоны в лечении ожирения. Кромка . 2021 16 апреля [Полный текст].

  • Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Распространенность ожирения и тенденции в распределении индекса массы тела среди взрослого населения США, 1999-2010 гг. ЯМА . 2012 г., 1 февраля. 307 (5): 491-7. [Медлайн].

  • Огден КЛ, Кэрролл доктор медицины, Кит БК, Флегал КМ. Распространенность ожирения и тенденции изменения индекса массы тела среди детей и подростков в США, 1999-2010 гг. ЯМА . 2012 г., 1 февраля. 307 (5): 483-90. [Медлайн].

  • Abbott Laboratories соглашается отозвать свой препарат для лечения ожирения Meridia. FDA, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно по адресу http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm228812.htm. Доступ: 8 октября 2010 г.

  • Андерсон Дж. У., Джавери, Массачусетс. Сокращение приема лекарств при значительной потере веса с поведенческим вмешательством. Curr Clin Pharmacol . 2010 г., 5 (4): 232-8. [Медлайн].

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. FDA одобрило препарат Qsymia для контроля веса. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm312468.htm. Доступ: 7 августа 2012 г.

  • Grudell AB, Sweetser S, Camilleri M, Eckert DJ, Vazquez-Roque MI, Carlson PJ, et al.Контролируемое фармакогенетическое исследование сибутрамина по снижению веса и составу тела у взрослых с ожирением или избыточным весом. Гастроэнтерология . 2008 Октябрь 135 (4): 1142-54. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Джеймс В.П., Катерсон И.Д., Коутиньо В., Файнер Н., Ван Гал Л.Ф., Маггиони А.П. и др. Влияние сибутрамина на сердечно-сосудистые исходы у лиц с избыточным весом и ожирением. N Engl J Med . 2010 сентябрь 2. 363 (10): 905-17. [Медлайн].

  • Лайдман Дж.Пороги ожирения позволяют точно прогнозировать риск для здоровья подростков. Медицинские новости Medscape . 29 января 2014 г. [Полный текст].

  • Лаурсон К.Р., Велк Г.Дж., Эйзенманн Дж.С. Диагностические характеристики процентилей ИМТ для выявления подростков с метаболическим синдромом. Педиатрия . 2014 февраль 133 (2): e330-8. [Медлайн].

  • Makowski CT, Gwinn KM, Hurren KM. Налтрексон / бупропион: исследуемая комбинация для похудания и поддержания веса. Факты об ожирении . 2011. 4 (6): 489-94. [Медлайн].

  • Nainggolan L. Желудочный бандаж – это первая операция для подростков с болезненным ожирением. Медицинские новости Medscape . 29 мая 2014 г. [Полный текст].

  • Nainggolan L. FDA одобрило использование бупропиона / налтрексона (Contrave) для лечения ожирения. Медицинские новости Medscape. Доступно по адресу http://www.staging.medscape.com/viewarticle/831513. Доступ: 14 сентября 2014 г.

  • Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, Brethauer SA, Kirwan JP, Pothier CE, et al.Бариатрическая хирургия в сравнении с интенсивной медикаментозной терапией у пациентов с ожирением и диабетом. N Engl J Med . 2012 26 апреля. 366 (17): 1567-76. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, et al. Влияние бариатрической хирургии на смертность у шведских пациентов с ожирением. N Engl J Med . 2007 23 августа. 357 (8): 741-52. [Медлайн].

    • Гипертрофия и гиперплазия жировой ткани брюшной полости у женщин

    Целью настоящего исследования было изучить депо-специфические паттерны экспрессии выбранных генов, связанных с дифференцировкой адипоцитов или метаболизмом липидов в подкожной и сальниковой жировой ткани у женщин.Мы проверили гипотезу о том, что гиперплазия и гипертрофия жировых клеток, о чем свидетельствует экспрессия адипогенных генов и размер клеток, будут преобладать в подкожном, а не сальниковом жире в нашей выборке женщин. Как и ожидалось, настоящее исследование ясно показывает, что женщины с ожирением склонны к накоплению жира в подкожном отделе, а не во внутренних органах. С другой стороны, мы обнаружили, что размер клеток в обоих депо был связан с общей жировой массой с аналогичными наклонами регрессии, предполагая, что подкожная ткань характеризуется повышенной гиперплазией жировых клеток в дополнение к гипертрофии существующих клеток.Соответственно, уровни экспрессии адипогенных генов были выше в подкожном слое, чем в сальниковом жире, и только подкожные уровни этих генов отслеживались с ожирением. Эти результаты показывают, что у женщин с ожирением гиперплазия преобладает в подкожно-жировом депо, тогда как гипертрофия жировых клеток наблюдается как в сальниковом, так и в подкожном отделах. Это первое исследование, в котором изучаются паттерны экспрессии адипогенных генов сальника и подкожного жира в сочетании с компьютерной томографией распределения жира в организме и измерениями размера жировых клеток в обоих отделах.

    Увеличение массы жировой ткани является результатом увеличения размера клеток адипоцитов (гипертрофия), количества клеток адипоцитов (гиперплазия) или того и другого. 23 Объем адипоцитов отражает баланс между липогенезом и липолизом, тогда как количество адипоцитов определяется привлечением клеток-предшественников адипоцитов в зрелые, накапливающие липиды адипоциты. Наши результаты показали заметную разницу, с одной стороны, в регрессии размера адипоцитов к общей массе жира в организме, а с другой – в регрессии площади жировой ткани и общей массы жира в организме.Тот факт, что наклоны регрессии размера подкожных и сальниковых жировых клеток были параллельны, косвенно свидетельствует о том, что женщины с ожирением имеют пропорционально большие адипоциты в обоих отделах жира по сравнению с худыми женщинами. И наоборот, тот факт, что регресс области подкожной жировой ткани был намного круче, чем регресс области висцеральной жировой ткани с общей массой жира, предполагает, что подкожный жир гиперплазирован у полных женщин. Соответственно, мы обнаружили важные различия между сальниковой и подкожной экспрессией генов, связанных с дифференцировкой жировых клеток и липогенезом.Мы исследовали мРНК для 5 факторов транскрипции, которые, как известно, играют важную роль в дифференцировке адипоцитов (CEBPα, CEBPβ, CEBPδ, PPARγ и SREBP1c), и обнаружили более высокую экспрессию CEBPα, PPARγ2 и SREBP1c в подкожно-жировой клетчатке брюшной полости. Эти данные также согласуются с представлением о том, что рекрутирование новых жировых клеток происходит с большей скоростью в подкожном депо, чем в сальниковом жире. Профиль экспрессии шести генов, связанных с метаболизмом липидов (LPL, FABP4, DGAT1, DGAT2, PLIN и HSL) в подкожной жировой ткани и сальниковой жировой ткани, которые были значительно больше в подкожно-жировом компартменте, также подтверждает обнаружение адипогенной активности. подкожно-жировой клетчатки у женщин.

    Несколько исследований согласуются с нашими выводами. Tchkonia et al. 24 показали, что жировая ткань содержит две разные популяции адипоцитов, которые регионально различаются по своей репликативной способности и адипогенезу. Интересно, что подтип с более низкой способностью к репликации, накоплению липидов и экспрессии C / EBPα был наиболее распространен в популяции сальниковых преадипоцитов. У худых женщин процент коммитированных преадипоцитов в подкожном отделе достигал 30% фракции стромоваскулярных клеток, 25 , тогда как количество коммитированных преадипоцитов снижалось у полных женщин и составляло только 10% от общего количества стромоваскулярных клеток. . 26 Эти результаты предполагают, что доступность коммитированных преадипоцитов уменьшается по мере увеличения ожирения. 25 Уменьшение количества коммитированных преадипоцитов в подкожной клетчатке брюшной полости у женщин с ожирением может быть связано со скоростью дифференцировки существующих преадипоцитов и образованием новых жировых клеток при ожирении. Наши результаты согласуются с этой гипотезой.

    Депо-специфическая экспрессия генов, участвующих в дифференцировке адипоцитов и разрастании жировой ткани, изучалась в нескольких исследованиях.Giusti et al. 27 показали, что SREBP1c и CEBPα были значительно более многочисленными в подкожной жировой ткани, чем во висцеральной жировой ткани у женщин с ожирением. Однако та же группа также показала на выборке женщин с тяжелым ожирением, что только PPARγ1, а не PPARγ2, был более обильным в подкожном отделе. 11 Тот факт, что в наше исследование были включены женщины от худых до полных, может объяснить эту разницу. Также в соответствии с нашими результатами, Lefebvre et al. 12 показали, что уровень экспрессии PPARγ2 был вдвое выше в подкожном, чем в сальниковом жировом компартменте, у субъектов с ИМТ ниже 30 кг / м. 2 .

    В некоторых исследованиях также сообщалось, что экспрессия CEBPα и PPARγ была выше в преадипоцитах из подкожного депо, чем в преадипоцитах, выделенных из жира сальника. 28, 29, 30 Недавние исследования с использованием микроматричного анализа также показали, что жировая ткань или преадипоциты из депо сальника и подкожного жира имеют различные профили экспрессии. 30, 31 Различия в экспрессии адипогенных генов в жировых клетках из разных депо могут способствовать региональному распределению жира.

    PPARγ играет важную роль в развитии и распределении жировой ткани. У мышей с доминантно-негативной мутацией в PPARγ наблюдается измененное развитие подкожно-жировых подушечек, что указывает на роль PPARγ в контроле локализации и распределения жировой ткани. Удаление или нарушение функции PPARγ, особенно в жировой ткани, привело к инсулинорезистентному липодистрофическому фенотипу. 32 У людей агонисты PPARγ улучшают метаболический профиль, стимулируя рекрутирование жировых клеток, в частности, в подкожно-жировой компартмент. 33, 34 Наши результаты согласуются с этим эффектом агонистов PPARγ в подкожно-жировой клетчатке и косвенно предполагают, что внутренние депо-специфические свойства жировых тканей, такие как способность к гиперплазии, определяют их соответствующую реакцию на такую ​​стимуляцию.

    Клеточный состав жировой ткани изменяется по мере увеличения ожирения.Например, инфильтрация макрофагов более важна в сальниковом жире, чем в подкожном жире, и увеличивается с увеличением ИМТ. 35, 36 Принимая во внимание тот факт, что макрофаги могут составлять важный процент клеток у мужчин и женщин с ожирением, это может способствовать дифференциальной экспрессии генов, участвующих в адипогенезе или метаболизме липидов. В настоящем исследовании, однако, женщины охватывали широкий диапазон значений ИМТ, что должно ослабить возможный вклад макрофагов в изучаемые профили экспрессии.

    Подкожная и висцеральная жировая ткань различаются по своим физиологическим, метаболическим свойствам и потенциальному вкладу в факторы риска заболевания. Подкожный жир организован в виде плотно упакованных долек, тогда как жир во висцеральных депо находится в долях, которые имеют более неправильную форму и менее организованы. Подкожная жировая ткань относительно стабильна метаболически по сравнению с компартментом висцерального жира. Недавно мы предположили, что подкожное депо представляет собой первичное жировое депо. 37 Мы также предположили, что расширение депо подкожного жира происходило при гормональных и энергетических условиях, которые способствовали такому накоплению жира (например, половое созревание у женщин), и что, когда способность подкожного депо становилась ограничивающей, расширение вторичные жировые отложения, в том числе висцеральный жир. Количество адипоцитов и анатомическая локализация являются основными детерминантами метаболических последствий, связанных с ожирением. 38 Более высокая емкость подкожного отдела у женщин теоретически может предотвратить накопление жира в висцеральном отделе и объяснить более низкую распространенность метаболических нарушений у женщин по сравнению с мужчинами.

    В настоящем исследовании мы использовали компьютерную томографию для разделения глубоких и поверхностных участков жировой ткани. Эти анатомически различные компартменты брюшной подкожно-жировой клетчатки разделены фасциальной плоскостью (называемой поверхностной или подкожной фасцией), которая является периферической и сливается с подлежащей мышечной стенкой в ​​расходящихся прядях в определенных анатомических местах. 39, 40 Между этими двумя слоями жировой ткани наблюдались важные морфологические различия. 40 В настоящем исследовании не наблюдалось никаких различий в регрессии общей жировой массы в области поверхностной подкожной или глубокой подкожной жировой ткани. Эти результаты косвенно предполагают, что у полных женщин липиды накапливаются в обоих отделах жира с одинаковой скоростью, без различия между глубоким и поверхностным подкожным слоем. Наши образцы жировой ткани были взяты из поверхностного слоя в настоящем исследовании. Будущие исследования, изучающие оба подкожно-жировых отдела по отдельности, могут помочь в четком определении того, какой слой жира более склонен к гиперплазии жировых клеток: поверхностный или глубокий.

    Следует отметить некоторые ограничения настоящего исследования. Поперечный дизайн этого исследования не дает информации о направленности ассоциаций. Таким образом, невозможно определить, как прибавка или потеря веса влияют на экспрессию различных исследованных генов или как это может повлиять на размер и метаболизм жировых клеток в каждом депо. Учитывая тот факт, что для взятия пробы сальникового жира требуется общая анестезия, долгосрочные продольные исследования этого депо невозможны.Еще одним ограничением нашего исследования является тот факт, что уровень белка не измерялся. Это связано с ограниченным размером получаемой биопсии жира. Тем не менее, наше исследование включало множество показателей ожирения и функции жировых клеток, таких как томография, состав тела и размер жировых клеток или характеристики адипоцитов в каждом отделе. Кроме того, были исследованы несколько различных генов. Наблюдаемые очень последовательные модели корреляции подтверждают достоверность и актуальность наших результатов. Наконец, недостаток мужчин в нашей выборке также является ограничением.Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования на мужчинах, чтобы распространить нашу гипотезу на оба пола.

    Доказательства ранних изменений в биологии и функции жировой ткани и их связи с ожирением, воспалением и инсулинорезистентностью у детей тканевая (AT) дисфункция у взрослых. Здесь мы оценили ранние изменения в биологии и функции AT путем всесторонней экспериментальной и клинической характеристики 171 образца AT от худых и страдающих ожирением детей в возрасте от 0 до 18 лет.Мы показываем увеличение размера и количества адипоцитов у детей с ожирением по сравнению с худыми детьми, начиная с раннего детства. Эти изменения в составе AT у детей с ожирением сопровождались снижением базальной липолитической активности и значительным усилением пролиферации стромальных сосудистых клеток in vitro, что потенциально может лежать в основе гипертрофии и гиперплазии, наблюдаемых у детей с ожирением, соответственно. Кроме того, инфильтрация макрофагов, включая образование короноподобных структур, увеличивалась при АТ у детей с ожирением с 6 лет и была связана с более высокими уровнями в сыворотке hs-CRP.Клинически гипертрофия адипоцитов не только была связана с уровнями лептина в сыворотке крови, но и была высоко и независимо коррелирована с HOMA-IR как маркером инсулинорезистентности у детей. Таким образом, мы показываем, что гипертрофия адипоцитов связана с усилением воспаления при AT у детей с ожирением, тем самым предоставляя доказательства того, что связанная с ожирением дисфункция AT развивается в раннем детстве и связана с инсулинорезистентностью.

    Введение

    Ожирение характеризуется накоплением жировой массы и часто связано с дисфункцией жировой ткани (ЖТ) (1).Клинические данные показывают, что ожирение развивается уже в раннем детстве от 2 до 6 лет (2). Расширение АТ может быть достигнуто за счет гиперплазии (увеличение числа адипоцитов) или гипертрофии (увеличения размера адипоцитов) или их комбинации (3). Ранние исследования показали, что количество адипоцитов определяется в детстве и остается относительно постоянным в зрелом возрасте, подразумевая, что увеличение массы AT при ожирении (у взрослых) происходит за счет гипертрофии адипоцитов (4,5). С другой стороны, способность к обновлению клеток, достигаемая за счет дифференцировки преадипоцитов в зрелые адипоциты, сохраняется на протяжении всей жизни (6).Вопрос о том, происходит ли расширение AT в развитии ожирения в первую очередь из-за гиперплазии или гипертрофии, и момент, когда возникает дисфункция AT, все еще остаются предметом споров.

    Помимо простого накопления жировой массы, ожирение часто связано с изменениями биологии и функции AT, включая гибель клеток адипоцитов, аутофагию, гипоксию, изменение профиля адипокинов, ремоделирование внеклеточного матрикса и воспаление (7). Предполагается, что эта дисфункция AT является основным фактором неблагоприятных метаболических и сердечно-сосудистых последствий ожирения, наблюдаемых клинически (8).В частности, инфильтрация макрофагов в AT и связанная с этим организованная воспалительная реакция, по-видимому, играют роль в развитии инсулинорезистентности, связанной с ожирением, и сердечно-сосудистых заболеваний (9,10). Примечательно, что сопутствующие заболевания, связанные с ожирением, включая инсулинорезистентность, гипертензию и дислипидемию, уже проявляются у детей и подростков (2,11).

    До сих пор большинство исследований, посвященных дисфункции АТ, связанной с ожирением, проводилось на взрослых. Учитывая тот факт, что ожирение и возникновение первых сопутствующих заболеваний развиваются уже в детстве (2), исследования у детей могут позволить лучше понять ранние процессы, происходящие при нормальном развитии и прогрессировании ожирения на уровне АТ.Кроме того, дети обычно представляют собой более ранние стадии заболевания, и изучение основных механизмов менее предвзято из-за ранее существовавших сопутствующих заболеваний и их лечения.

    Целью данной работы было оценить связанные с ожирением изменения в биологии AT у детей и оценить их связь с клиническими параметрами. В частности, мы хотели проверить гипотезу о том, что накопление AT при детском ожирении в первую очередь связано с гипертрофией адипоцитов и приводит к воспалению AT и связаны ли эти изменения с ранним возникновением клинических сопутствующих заболеваний у детей.

    Дизайн и методы исследования

    Субъекты и образцы (когорта Leipzig Childhood AT)

    Образцы подкожных AT были получены от 171 ребенка европеоидной расы (0–18 лет), перенесших плановую ортопедическую операцию ( n = 98), грыжу / орхидопексию ( n = 54) или другие операции ( n = 19). Полученные образцы тканей весили от 0,04 до 16,4 г. У детей не было серьезных заболеваний и лекарств, потенциально влияющих на биологию AT. Применялись следующие критерии исключения: диабет, генерализованное воспаление, злокачественное заболевание, генетические синдромы или постоянно иммобилизованные дети.Письменное информированное согласие было получено от всех родителей. Исследование было одобрено местным этическим комитетом (265–08, 265–08-ff) и зарегистрировано в базе данных национальных клинических исследований (NCT02208141).

    Данные ИМТ были стандартизированы для немецких справочных данных по возрасту и полу и представлены как баллы ИМТ SD (SDS). Пороговые значения 1,28 и 1,88 SDS определяют избыточный вес и ожирение у детей (12). Кожные складки измеряли штангенциркулем Harpenden (Holtain Ltd., Crosswell, Crymych, Великобритания). Оценки процентного содержания жира в организме и общей массы АТ тела рассчитывались на основе трехглавой и подлопаточной кожных складок в соответствии с Slaughter et al.(13).

    Образцы крови натощак были взяты до операции. Уровни адипонектина, лептина, hs-CRP, фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6), глюкозы и инсулина измеряли в сертифицированной лаборатории. HOMA инсулинорезистентности (HOMA-IR) был рассчитан для оценки инсулинорезистентности (14). Недопустимые значения были исключены из анализа (лептин ≤0,2 нг / мл).

    Выделение адипоцитов и клеток стромальной сосудистой фракции из образцов АТ человека

    После иссечения во время операции образцы подкожных АТ трижды промывали PBS.Приблизительно 100 мг AT немедленно замораживали в жидком азоте для выделения РНК, а 50 мг фиксировали в 4% параформальдегиде для гистологического анализа. Остальную часть образца взвешивали и измельчали, а адипоциты и клетки стромальной сосудистой фракции (SVF) разделяли расщеплением коллагеназой (1 мг / мл). Клетки SVF мгновенно замораживали в жидком азоте для выделения РНК или подвергали анализу пролиферации и дифференцировки. Адипоциты непосредственно подвергали экспериментам по липолизу или фиксировали в четырехокиси осмия для анализа распределения клеток по размерам и их количества с использованием счетчика Коултера (Multisizer III; Beckmann Coulter, Крефельд, Германия) с апертурой 560 мкм (15,16).Эффективный диапазон анализируемых размеров ячеек составлял 50–250 мкм. Для каждого участника диаметр пика адипоцитов (диаметр, при котором частота адипоцитов достигает максимума) был получен из графика Multisizer согласно McLaughlin et al. (17). Мы решили использовать этот подход после методологического сравнения с ручным методом (Дополнительные данные). Общее количество адипоцитов оценивали путем деления количества адипоцитов на грамм образца на общую массу AT тела.

    Способность к пролиферации и дифференцировке

    Клетки SVF засевали без предварительного пассирования при 10000 клеток / см 2 для пролиферации или 33000 клеток / см 2 для анализа дифференцировки в 96- или 48-луночные планшеты, соответственно, и инкубировали в питательная среда (DMEM / F-12, 10% FBS, 100 единиц пенициллина, 0.1 мг / мл стрептомицина) при 37 ° C и 5% CO 2 . Клеточную пролиферацию оценивали путем подсчета ядер, окрашенных Hoechst 33342 (Sigma), на 2, 4, 6, 8 и 10 дни после посева с помощью флуоресцентной микроскопии. Дифференцировку адипоцитов проводили в соответствии с протоколом Poietics, полученным из жировой ткани человека, стволовыми клетками – адипогенезом (Lonza, Кельн, Германия). Эффективность дифференциации выражается в процентах клеток, дважды окрашенных по Нильскому красному / Hoechst, от общего числа Hoechst-положительных клеток и в виде поглощения O Oil Red O при 540 нм (FLUOstar OPTIMA; BMG LABTECH, Оффенбург, Германия) на лунку на 8-й день.Адипонектин в супернатантах дифференцированных клеток определяли с помощью ELISA (Mediagnost, Reutlingen, Германия).

    Липолитическая способность изолированных адипоцитов

    Свежевыделенные адипоциты (50 мкл) разводили в 250 мкл бессывороточной среды (DMEM / F-12, 0,8% BSA) с 10 мкмоль / л изопротеренола или без него в течение 20 часов (18 , 19). Количество глицерина, высвобожденного в среду, определяли с использованием реагента свободного глицерина (Sigma). Липолитическая активность была нормализована к количеству адипоцитов, определенному методом счетчика Коултера, и выражена как высвобождение глицерина в нг / мл на 1000 адипоцитов.

    Иммуногистохимический анализ

    Образцы тканей фиксировали в 4% параформальдегиде, заливали парафином и делали срезы (12 мкм). Иммуногистохимическое окрашивание проводили моноклональным антителом к ​​CD68 (1: 500; M0718, DAKO) с использованием иммунокомплексной системы DAKO REAL APAAP в соответствии с протоколом производителя.

    Выделение РНК и анализ экспрессии мРНК

    Выделение

    РНК и количественная ПЦР в реальном времени из целых образцов AT или выделенных клеток SVF были выполнены, как описано ранее (15).Последовательности праймеров и зондов перечислены в дополнительной таблице 1.

    Статистический анализ

    Данные, которые не соответствуют гауссовскому распределению, были преобразованы логарифмически перед анализом. Параметрические тесты (корреляционный анализ Пирсона, критерий Стьюдента t , односторонний дисперсионный анализ с апостериорным критерием Даннета) применяли для количественных признаков и критерий χ 2 для категориальных переменных. В случае уровней мРНК TNF-α и IL-6 и IL-6 в сыворотке лог-трансформация не привела к распределению по Гауссу, и были применены непараметрические тесты (корреляционный анализ Спирмена, критерий Манна-Уитни U ). .В группе стратификации по ожирению были объединены пациенты с избыточной массой тела и ожирением. Для множественного регрессионного анализа использовалась пошаговая модель. Статистический анализ выполнялся с помощью программы Statistica 7.1 (StatSoft, Tulsa, OK).

    Результаты

    Общие характеристики пациентов и выборки нашей когорты Leipzig Childhood AT приведены в таблице 1. Участники исследования в подгруппах худых и страдающих ожирением не различались по половому признаку и стадии полового созревания, хотя дети с ожирением были старше худощавых. дети (таблица 1).

    Таблица 1

    Характеристики когорты Лейпцигского детства AT ( n = 171)

    Размер и количество адипоцитов связаны с накоплением AT у детей

    Мы рассмотрели спорно обсуждаемый вопрос, является ли накопление жира результатом гипертрофии и / или или гиперплазия, оценивая потенциальную связь размера адипоцитов и общего количества адипоцитов с накоплением AT (5,20,21). По сравнению с худой контрольной группой размер адипоцитов и общее количество адипоцитов у детей с ожирением были значительно увеличены на 17 лет.2 и 164% соответственно (Таблица 1) и коррелировали с параметрами, связанными с ожирением, такими как ИМТ SDS (Рис.1 A и B ) и масса AT (Рис.1 C и D ). И размер адипоцитов, и общее количество адипоцитов увеличивались с возрастом в подгруппе худых (рис. 1 E и F ). Размер адипоцитов, но не количество адипоцитов, также коррелировал с возрастом в подгруппе пациентов с ожирением (рис. 1 E и F ).

    Рисунок 1

    Связь размера и количества клеток адипоцитов с возрастом и жировой массой.Средний диаметр адипоцитов и общее количество адипоцитов увеличиваются с увеличением ИМТ SDS ( A и B ) и массы AT ( C и D ). Диаметр адипоцитов был положительно связан с возрастом у худых и полных детей ( E ), тогда как только худые дети показали положительную связь между общим количеством адипоцитов и возрастом ( F ). Как размер клеток адипоцитов ( G ), так и количество адипоцитов ( H ) увеличиваются у людей с ожирением по сравнению с худыми детьми во всех возрастных группах от детства (6–8 лет) до раннего взросления (16–19 лет).Значение коэффициента корреляции Пирсона R и P дано на каждом графике рассеяния. Значимые значения P ( P < 0,05) выделены жирным шрифтом. В скобках указано количество предметов в каждой возрастной группе. Худые дети представлены в виде открытых кружков, а полные – в виде замкнутых кружков. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. * P <0,05; ** P <0,01.

    Для дальнейшего анализа мы стратифицировали детей по возрастным группам, представляющим различные стадии детского развития: 0–2 года (младенчество), 3–5 лет (раннее детство), 6–8 лет (препубертатный период), 9–11 лет (начало периода полового созревания), 12–15 лет (половое созревание) и 16–19 лет (подростковый возраст).Адипоциты у детей с ожирением были больше, чем адипоциты у детей без ожирения во всех возрастных группах, начиная с возраста 6 лет (рис. 1 G ). У детей с нормальным весом размер адипоцитов увеличивался с раннего детства до подросткового и взрослого возраста. У детей с ожирением размер адипоцитов в возрасте 6–8 лет уже был значительно увеличен, а затем оставался относительно постоянным до раннего взросления, что указывает на то, что размер адипоцитов может достигать плато в детском возрасте, которое выше у детей с ожирением (рис.1 G ). Во всех возрастных группах мы наблюдали примерно двукратное увеличение общего количества адипоцитов у детей с ожирением по сравнению с худыми детьми (рис. 1 H ). Как у худых, так и у тучных детей количество адипоцитов выходит на плато с 9-11 лет, что потенциально указывает на то, что индивидуальное количество адипоцитов определяется этим возрастом. Не было значительных половых различий в размере или количестве адипоцитов между худыми девочками и мальчиками (данные не показаны).

    В ходе множественного регрессионного анализа мы подтвердили, что общее количество адипоцитов и размер адипоцитов являются независимыми предикторами массы AT, составляющей 68 и 3% вариабельности окружности талии, соответственно (Таблица 2).Мы выбрали окружность талии, потому что, помимо ИМТ, он считается хорошим показателем ожирения у детей, но математически не связан напрямую с переменными в модели. Аналогичные результаты были получены для массы AT (таблица 2).

    Таблица 2

    Множественный регрессионный анализ антропометрических параметров во всей когорте Leipzig Childhood AT

    У детей с ожирением увеличивается пролиферация, но не дифференциация клеток SVF

    Наблюдаемое увеличение числа адипоцитов может быть результатом усиленной пролиферации адипогенных клеток-предшественников и последующего дифференцировка в зрелые адипоциты.Поэтому мы проанализировали потенциал пролиферации и дифференцировки адгезивных клеток SVF, выделенных из образцов AT in vitro. Выход полученных SVF-клеток был сопоставим между худыми и тучными детьми (9,7 ± 1,0 против 9,9 ± 1,4 × 10 4 клеток SVF на г АТ; P = 0,680), как и процент прикрепившихся клеток SVF (23,6 ± 6,6 против 21,2 ± 5,6%; P = 0,570).

    Наклон увеличения числа клеток в культуре клеток оказался более крутым у детей с ожирением по сравнению с худыми детьми, что привело к пятикратному увеличению числа клеток на 10-й день после посева у детей с ожирением (рис.2 А ). В соответствии с этим время удвоения SVF-клеток было ускорено у детей с ожирением (Таблица 1) и отрицательно коррелировало с ИМТ SDS (Рис. 2 B ). Не было никакой связи между временем удвоения SVF-клеток с возрастом ни во всей когорте (рис. 2 C ), ни только у худых детей ( R = 0,157; ​​ P = 0,547). Кроме того, время удвоения клеток SVF не было связано с размером адипоцитов (рис. 2 D и таблица 3).

    Рисунок 2

    У детей с ожирением наблюдается повышенная пролиферация клеток SVF, но не изменяется процент дифференцированных клеток.( A ) Количество клеток SVF на 10 день после посева было увеличено у детей с ожирением по сравнению с детьми с нормальным весом. Прилипшие клетки SVF подсчитывали на 2, 4, 6, 8 и 10 дни после посева. Скорость пролиферации выражается в виде кратного изменения числа клеток, подсчитанного на 2 день, и отображается как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного теста Даннета. Количество образцов указано в скобках. ( B ) Время удвоения SVF-клеток отрицательно коррелировало с BMI SDS.Не было никакой связи между временем удвоения SVF-клеток и возрастом ( C ) или диаметром адипоцитов ( D ) у детей. Значение коэффициента корреляции Пирсона R и P показано на каждом графике разброса. Дифференцировку адипоцитов определяли in vitro путем количественного определения процента дифференцированных адипоцитов и поглощения Oil Red O (540 нм) через 8 дней после индукции адипогена. Никаких значительных различий в скорости дифференциации и абсорбции Oil Red O между худыми и тучными детьми не наблюдалось ( E и F ).Кроме того, не наблюдалось значительных различий в количестве выделяемого адипонектина у худых и страдающих ожирением детей ( G ). Количество дифференцированных клеток документировали двойным окрашиванием по Нильскому красному / Хёхсту ( H ). Значимые значения P ( P < 0,05) выделены жирным шрифтом. Худые дети представлены в виде открытых кружков, а полные – в виде замкнутых кружков. ** P <0,01.

    Таблица 3

    Анализ функциональных параметров после стратификации по тертилям диаметра адипоцитов

    Процент дифференцированных клеток SVF не отличался у детей с ожирением по сравнению с худыми детьми (Таблица 1 и Рис.2 E ) или в образцах малых адипоцитов по сравнению с большими адипоцитами (таблица 3), что подтверждается аналогичными уровнями поглощения Oil Red O (рис. 2 F ) и концентрацией адипонектина в супернатантах дифференцированных клеток (рис. G ). Репрезентативные изображения дифференцированных клеток у худощавого и тучного ребенка показаны на рис. 2 H и дополнительном рис. 2.

    Повышенная инфильтрация макрофагов при АТ у детей с ожирением

    Для оценки воспаления при АТ у детей мы исследовали инфильтрация макрофагов в AT и взаимосвязь с размером адипоцитов.Количество макрофагов CD68 + было удвоено у детей с ожирением по сравнению с худыми детьми (таблица 1), и была обнаружена слабая, но значимая положительная корреляция с ИМТ SDS (рис. 3 A ) и возрастом (рис. 3 B). ). Когда мы ограничили корреляционный анализ только худыми детьми, связь между количеством макрофагов и возрастом была потеряна ( R = 0,177; P = 0,100). Аналогичные результаты были получены для экспрессии CD68 (таблица 1). Поскольку предполагается, что гипертрофия адипоцитов вызывает инфильтрацию макрофагов (10,20), мы проанализировали взаимосвязь между размером адипоцитов и количеством макрофагов CD68 + и подтвердили положительную связь (рис.3 С ). Когда мы стратифицировали образцы AT по тертилям в соответствии с размером адипоцитов, мы наблюдали трехкратное увеличение количества макрофагов в образцах, содержащих большие адипоциты, по сравнению с образцами, содержащими маленькие адипоциты (Таблица 3).

    Рисунок 3

    Инфильтрация макрофагов связана с ожирением и диаметром адипоцитов. Количество макрофагов AT положительно коррелировало с ИМТ SDS ( A ), возрастом ( B ) и размером клеток адипоцитов ( C ). Значение коэффициента корреляции Пирсона R и P показано на каждом графике разброса.Значимые значения P ( P < 0,05) выделены жирным шрифтом. Худые дети представлены в виде открытых кружков, а полные – в виде замкнутых кружков. D : Типичные изображения инфильтрации макрофагов на различных тертилях размера адипоцитов. CD68-положительные клетки обозначены черными стрелками. CLS были идентифицированы по типичному расположению CD68-положительных макрофагов, окружающих адипоциты.

    Мы также задокументировали усиление воспаления AT у детей с ожирением за счет значительного увеличения присутствия короноподобных структур (CLS; CD68 + макрофагов, окружающих адипоцит) (рис.3 D ), который мы обнаружили почти у половины детей с ожирением, но менее чем у 10% худых детей (таблица 1). Кроме того, присутствие CLS увеличивалось с увеличением размера адипоцитов (таблица 3).

    Затем мы проанализировали связь инфильтрации макрофагами в AT с воспалительными маркерами, такими как hs-CRP, TNF-α или IL-6. Мы наблюдали значительно повышенные уровни hs-CRP в сыворотке у детей с ожирением по сравнению с худыми детьми (таблица 1). Однако у детей с ожирением не было выявлено ни повышенных уровней TNF-α или IL-6 в сыворотке, ни экспрессии TNF-α или IL-6 в AT (Таблица 1).В корреляционном анализе количество макрофагов не было четко связано с hs-CRP ( R = 0,165; P = 0,085), TNF-α ( R = -0,097; P = 0,312) или IL-6. ( R = -0,001; P = 0,990) уровни сыворотки или TNF-α ( R = 0,015; P = 0,860) и IL-6 ( R = -0,067; P = 0,440) выражение. Только уровни hs-CRP в сыворотке показали значительное увеличение с увеличением размера адипоцитов (таблица 3).

    Базальный липолиз снижается в адипоцитах у детей с ожирением

    Затем мы охарактеризовали метаболическую функцию адипоцитов, оценив липолитическую активность изолированных адипоцитов. Мы наблюдали значительное снижение базальной липолитической активности у детей с ожирением по сравнению с худыми детьми (Таблица 1 и Рис. 4 A ). Стимуляция β-агонистом изопротеренола приводила к значительному увеличению липолитической активности адипоцитов как у худых, так и у тучных детей (рис. 4 A ).Однако существенной разницы в величине липолитической активности, стимулированной изопротеренолом, между двумя группами не было (таблица 1). Базальная липолитическая активность (рис. 4 B ), но не стимулированный изопротеренолом липолиз ( R = -0,184; P = 0,424), была отрицательно связана с ИМТ SDS. Более того, базальный липолиз отрицательно коррелировал с размером адипоцитов (рис. 4 C и таблица 3), который, однако, был утрачен после корректировки на SDS ИМТ ( R = -0.11; P = 0,643). Ни базальная, ни стимулированная липолитическая активность не изменялась с возрастом ни во всей когорте (рис. 4 D ), ни в подгруппе худых ( R = -0,059; P = 0,863).

    Рисунок 4

    Базальная липолитическая активность адипоцитов отрицательно связана с ИМТ, SDS и диаметром адипоцитов. A : Изолированные адипоциты детей с ожирением (черные столбцы) показали сниженную способность к базальному липолизу по сравнению с худыми детьми (белые столбцы). Добавление 10 мкмоль / л изопротеренола стимулировало липолитическую активность у худых и тучных детей, хотя не наблюдалось значительных различий между адипоцитами худых и тучных детей.Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. ** P <0,01. Базальная липолитическая активность отрицательно коррелировала с ИМТ SDS ( B ) и размером адипоцитов ( C ), но не с возрастом ( D ). Значения коэффициента корреляции Пирсона R и P показаны на каждом графике разброса. Значимые значения P ( P < 0,05) выделены жирным шрифтом. Худые дети представлены в виде открытых кружков, а полные – в виде замкнутых кружков.

    Гипертрофия адипоцитов связана с повышенным уровнем лептина в сыворотке и резистентностью к инсулину

    Наконец, мы оценили сывороточные уровни адипокинов, адипонектина и лептина на предмет их связи с изменениями биологии адипоцитов, связанными с ожирением.

    Как и ожидалось, мы наблюдали снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у детей с ожирением по сравнению с худыми детьми и отрицательную связь адипонектина с ИМТ SDS (таблица 1 и рис. 5 A ) и возрастом ( R = -0,503; P ). <0,001). Уровни адипонектина не различались между образцами с маленькими или большими адипоцитами (таблица 3), а также не показали корреляции с размером адипоцитов (рис. 5 B ) или количеством ( R = -0,311; P = 0,875). . Однако мы наблюдали отрицательную связь с инфильтрацией макрофагов (рис.5 C ), присутствие CLS (11,03 ± 0,83 против 5,34 ± 0,37 нг / мл; P <0,001) и hs-CRP ( R = -0,256; P = 0,003). С другой стороны, уровни адипонектина не коррелировали с уровнями IL-6 в сыворотке ( R = -0,042; P = 0,640) и экспрессией IL-6 AT ( R = 0,076; P = 0,391. ) ни с экспрессией TNF-α ( R = -0,042; P = 0,640), но с уровнями TNF-α в сыворотке ( R = 0.316; P <0,001).

    Рисунок 5

    Связь уровней адипокина в сыворотке и HOMA-IR с ИМТ SDS, диаметром адипоцитов и инфильтрацией макрофагов. Уровни адипонектина в сыворотке снижаются при SDS ИМТ ( A ), тогда как никакой связи с диаметром адипоцитов не наблюдалось ( B ). Кроме того, мы наблюдали отрицательную связь с инфильтрацией макрофагов ( C ). Уровни лептина в сыворотке были положительно связаны с ИМТ SDS ( D ), диаметром адипоцитов ( E ) и инфильтрацией макрофагов ( F ).Маркер инсулинорезистентности HOMA-IR показал положительную корреляцию с ИМТ SDS ( G ), размером адипоцитов ( H ) и инфильтрацией макрофагов ( I ). Значения коэффициента корреляции Пирсона R и P приведены на каждом графике рассеяния. Значимые значения P ( P < 0,05) выделены жирным шрифтом. Худые дети представлены в виде открытых кружков, а полные – в виде замкнутых кружков.

    Уровень лептина в сыворотке положительно коррелировал со степенью ожирения у детей (таблица 1 и рис.5 D ) и возраст ( R = 0,477; P <0,001). Кроме того, уровни лептина значительно увеличивались с увеличением размера адипоцитов (рис. 5 E и таблица 3), количества макрофагов (рис. 5 F ), наличия CLS (9,99 ± 1,70 против 28,44 ± 4,65 нг / мл у детей. с или без CLS; P <0,001) и уровни hs-CRP в сыворотке ( R = 0,591; P <0,001). Размер адипоцитов был самым сильным предиктором уровней лептина в многофакторном анализе (таблица 2).

    Как и в случае с адипонектином, корреляции лептина в сыворотке крови с циркулирующим ИЛ-6 ( R = 0,185; P = 0,059) и TNF-α ( R = -0,118; P = 0,231) не выявлено, а также с экспрессией TNF-α в AT ( R = 0,009; P = 0,920). В отличие от этого, мы наблюдали слегка отрицательную связь уровней лептина в сыворотке и уровней мРНК IL-6 в AT ( R = -0,195; P = 0,045).

    Наконец, нас интересовало, как связанные с ожирением изменения в биологии AT связаны с HOMA-IR как клиническим маркером инсулинорезистентности.Уровни HOMA-IR показали положительную связь не только с ИМТ SDS (таблица 1 и рис. 5 G ) и возрастом ( R = 0,634; P <0,001), но и размером адипоцитов (рис. 5 H). ) и были в четыре раза выше в образцах пациентов, содержащих большие адипоциты, по сравнению с маленькими адипоцитами (таблица 3). В дополнение к ассоциации с гипертрофией адипоцитов, HOMA-IR был связан с инфильтрацией макрофагов (рис.5 I ) и увеличивался в AT, содержащем CLS (3.67 ± 0,41 против 1,34 ± 0,14; P <0,001).

    Несмотря на наличие корреляции HOMA-IR с уровнями hs-CRP ( R = 0,286; P = 0,001) и IL-6 ( R = 0,220; P = 0,013) в сыворотке крови, мы не выявили значимых ассоциаций HOMA-IR с экспрессией AT TNF-α ( R = 0,071; P = 0,422) или IL-6 ( R = -0,115; P = 0,194 ). Неожиданно мы обнаружили отрицательную связь уровней HOMA-IR и TNF-α в сыворотке ( R = -0.396; P <0,001). В многофакторном анализе HOMA-IR наиболее сильно зависел от гипертрофии адипоцитов (таблица 2).

    Обсуждение

    В этом исследовании мы показываем, что количество адипоцитов и размер адипоцитов увеличиваются с накоплением жировой массы у нормальных худых детей. У детей с ожирением уже с раннего детства наблюдается гипертрофия и гиперплазия адипоцитов. В частности, гипертрофия адипоцитов связана с повышенной инфильтрацией макрофагов и наличием CLS в AT.Эта дисфункция AT у детей с ожирением напрямую соответствует изменениям уровней адипонектина и лептина в сыворотке крови и маркера инсулинорезистентности HOMA-IR.

    У людей масса AT увеличивается от рождения до подросткового возраста с двумя периодами ускоренного накопления – в раннем детстве и в период полового созревания. Биологически накопление AT может быть достигнуто за счет увеличения числа клеток и / или увеличения существующих адипоцитов. Мы демонстрируем увеличение размера адипоцитов и, в частности, их количества с возрастом у нормальных худых детей в возрасте от 3 до 5 лет.Наши данные дополняют более ранние исследования у детей, предполагающие два временных интервала, важных в онтогенетическом развитии AT. В возрасте до 2 лет размер клеток быстро увеличивается, в то время как количество адипоцитов увеличивается слабее, а во время всплесков роста в подростковом возрасте, когда люди, не страдающие ожирением, достигают размера взрослых клеток и количество клеток увеличивается (4,22).

    До сих пор не совсем ясно, когда происходит отклонение от этой нормальной динамики расширения AT в развитии ожирения и вызвано ли это гипертрофией или гиперплазией (7).И размер адипоцитов, и общее количество адипоцитов уже были значительно выше у детей с ожирением в возрасте 6 лет и увеличивались с увеличением степени ожирения в нашей когорте, что указывает на то, что как гипертрофический, так и гиперпластический рост AT вносят вклад в развитие ожирения у детей. Интересно, что общее количество адипоцитов было самым сильным предиктором массы AT у детей.

    Основными процессами, участвующими в образовании новых и новых адипоцитов, являются пролиферация и дифференцировка клеток-предшественников, находящихся в SVF AT (23).В соответствии с другими исследованиями (24) мы показываем, что количество адгезивных / пролиферирующих клеток не отличалось в SVF у тучных детей по сравнению с худыми детьми. Напротив, скорость пролиферации и время удвоения клеток SVF in vitro были увеличены у детей с ожирением в тесной зависимости от степени ожирения. Точно так же положительная корреляция между ИМТ и пролиферативной способностью подкожных жировых клеток-предшественников была показана у людей (25) и в ответ на диету с высоким содержанием жиров у грызунов (20,26,27). Согласно существующим гипотезам, пролиферация предшественников усиливается, когда достигается критически достижимый размер клеток адипоцитов, позволяющий дальнейшее размножение AT (28).Из нашего исследования мы не можем предоставить доказательства потенциальной прямой связи пролиферативной способности клеток-предшественников и размера адипоцитов. В отличие от повышенной скорости пролиферации, мы не наблюдали изменений дифференцировочного потенциала SVF-клеток у детей с ожирением. Это согласуется с некоторыми исследованиями у взрослых (29,30), тогда как другое исследование показало, что дифференциация подкожных преадипоцитов обратно коррелирует со степенью ожирения (31).

    Одним из ограничений нашего исследования является то, что наш экспериментальный подход был основан на количестве клеток прилипших клеток SVF, а не на заранее выбранных преадипоцитах.Следовательно, мы не можем сделать прямой вывод о скорости пролиферации и дифференцировки преадипоцитов. Однако предыдущие исследования обнадеживают, что клетки-предшественники жировой ткани представляют собой наиболее многочисленную субпопуляцию, составляющую 67,9% клеток в SVF подкожного AT человека. Более того, они показали, что эти клетки обладают самой высокой способностью к пролиферации и дифференцировке по сравнению со всеми другими популяциями (32).

    Способность АТ к ремоделированию посредством гипертрофии и гиперплазии физиологически важна для ответа на изменения в энергетическом балансе.Патологическое ускорение ремоделирования AT при ожирении (7) связано с множеством эффектов, таких как гипоксия, гибель клеток, измененный профиль адипокина и воспаление, и способствует клиническим неблагоприятным последствиям ожирения (8). В частности, воспаление AT считается основным патологическим фактором (10,33). Мы наблюдали, что связанная с ожирением инфильтрация макрофагов в подкожную АТ уже усиливается у маленьких детей, подобно тому, что было описано ранее (34). Более того, характерное расположение макрофагов в CLS происходит уже в возрасте от 6 до 8 лет.Это было показано для взрослых (34–36), но не для детей ранее. Предполагается, что эту инфильтрацию макрофагов в AT и образование CLS привлекают большие гипертрофированные адипоциты (7). Наши данные подтверждают эту гипотезу, показывая, что размер адипоцитов тесно связан с количеством макрофагов в AT. Однако мы не наблюдали ассоциации инфильтрации макрофагов с циркулирующими воспалительными цитокинами TNF-α или IL-6. Оба цитокина экспрессируются не только подкожным AT, но также висцеральной тканью AT и другими клетками (37).Следовательно, сывороточные уровни TNF-α и IL-6 могут не напрямую соответствовать экспрессии в подкожном AT. В соответствии с этим предположением корреляция между уровнями в сыворотке и экспрессией AT IL-6 и TNF-α была слабой или отсутствовала. Недавнее исследование Zhang et al. (38) получили сопоставимые результаты, показывающие, что экспрессия провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6 при АТ у детей с ожирением не связана с размером адипоцитов, в отличие от исследований взрослых.

    Измененный метаболизм, особенно липолиз, является еще одним признаком дисфункции АТ (7) и может способствовать увеличению массы АТ во время развития детского ожирения (7,39). У взрослых было показано усиление базальной липолитической активности (40,41) и снижение липолитического эффекта катехоламинов при ожирении (42–44). В отличие от исследований на взрослых, мы обнаружили снижение базальной липолитической активности адипоцитов у детей с ожирением, но сохраненную реакцию на катехоламины. Однако наши данные дополняют клинические исследования мобилизации липидов у детей in vivo, показывающие более низкую липолитическую активность AT у детей с ожирением (39), что может способствовать гипертрофии AT при ожирении.

    Нас наконец заинтересовало, как изменения в биологии AT, которые мы обнаружили экспериментально, связаны с уровнями адипокина в сыворотке крови и первыми клиническими неблагоприятными явлениями, связанными с ожирением (2,11). В дополнение к хорошо известным изменениям лептина и адипонектина, связанных с ожирением (45,46), и лептин, и адипонектин были связаны с воспалительной АТ и параметрами сыворотки. Однако только лептин показал независимую корреляцию с размером адипоцитов и, следовательно, может указывать на гипертрофию адипоцитов.

    Кроме того, мы выявили сильные и независимые ассоциации увеличения размера адипоцитов с HOMA-IR, что указывает на то, что порочная связь между гипертрофией адипоцитов и инсулинорезистентностью (47) уже эффективна в детстве.

    Одна потенциальная ошибка, связанная с параметрами сыворотки, может быть связана с отбором образцов сразу после того, как у пациентов была начата анестезия. Предыдущие исследования пропофола и фентанила не предоставили убедительных доказательств влияния на уровни лептина (48,49), а подтверждение ожидаемой связи уровней лептина с ожирением было обнадеживающим в нашем исследовании. Основным ограничением нашего исследования является ограничение подкожных депо AT. К сожалению, другие депо были недоступны из-за характера и места проведения операции.В частности, желательны образцы висцерального жира, поскольку это обсуждается как серьезный фактор риска развития заболеваний, связанных с ожирением, таких как инсулинорезистентность и диабет (33). Кроме того, иногда небольшие объемы образцов <1 г не позволяли нам выполнять более подробные функциональные анализы, которые были бы желательны, чтобы сделать выводы о патомеханизме. Наконец, определение состава тела на основе измерений кожной складки и HOMA-IR представляют собой принятые, но не идеальные маркеры инсулинорезистентности у детей.Использование более сложных измерений состава тела и инсулинорезистентности и / или дополнительных показателей, связанных с инсулинорезистентностью, таких как высокомолекулярный адипонектин, а не общий уровень адипонектина (50), было невозможно в нашем исследовании, но может представлять интерес в будущем. исследования. Тем не менее, мы считаем, что наше исследование позволяет по-новому взглянуть на ранние изменения биологии AT при раннем ожирении у детей.

    Здесь мы показываем, что связанная с ожирением дисфункция AT возникает в раннем возрасте и характеризуется гипертрофией и гиперплазией AT, которые особенно сопровождались усилением воспаления.Эта дисфункция AT уже связана с клинически слабым воспалением и инсулинорезистентностью у детей с ожирением.

    Информация о статье

    Благодарности. Авторы выражают признательность за сотрудничество с отделениями детской ортопедической хирургии и детской хирургии университетской клиники Лейпцига, которые внесли значительный вклад в сбор образцов AT.

    Финансирование. Эта работа была поддержана грантами Немецкого исследовательского совета Центра клинических исследований «Механизмы ожирения» CRC1052 / 1 C05 и Федерального министерства образования и исследований Германии, FKZ, 01EO1001 (Центр комплексных исследований и лечения IFB Adiposity Diseases ADI K7 -10 и ADI K7-11 до A.К.).

    Двойственность интересов. О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

    Авторские взносы. К.Л. и Д. задумал и спланировал эксперименты, провел эксперименты, проанализировал данные, написал рукопись, участвовал в обсуждениях, а также отредактировал и одобрил рукопись. I.V.W., S.W., J.T.S., U.B., M.W., H.T., J.K., W.K. и M.B. набирал пациентов, собирал образцы AT, собирал клинические данные, участвовал в обсуждениях, а также отредактировал и одобрил рукопись.R.T. и Д. проводил эксперименты, участвовал в обсуждениях, отредактировал и одобрил рукопись. А.К. задумал и спланировал эксперименты, проанализировал данные, написал рукопись, участвовал в обсуждениях, а также отредактировал и одобрил рукопись. А.К. является гарантом этой работы и, как таковой, имеет полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

    Предварительная презентация. Эта работа была представлена ​​в абстрактной форме и в качестве устного доклада на 12-м Международном конгрессе по ожирению, Куала-Лумпур, Малайзия, 17–20 марта 2014 г., и на 74-й научной сессии Американской диабетической ассоциации, Сан-Франциско, Калифорния, 13–19. 17 июня 2014 г.

    • Получено 19 мая 2014 г.
    • Принято 1 ноября 2014 г.
    • © 2015 Американской диабетической ассоциацией. Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена.

    Ожирение в детстве | Американская академия педиатрии

    1. Майкл Розенбаум
    2. Рудольф Л. Лейбель
    1. Научный сотрудник, Лаборатория человеческого поведения и метаболизма, Рокфеллеровский университет, Нью-Йорк
    2. Доцент лаборатории метаболизма человека , Университет Рокфеллера.Доктор Лейбель является признанным исследователем Американской кардиологической ассоциации

    Abstract

    По оценкам, 25% детей и 30% взрослых в США страдают ожирением. Клиницистам не нужно напоминать о трудноизлечимой природе этого расстройства и о необходимости более эффективных и длительных методов лечения. Ожирение в детстве может заложить основу дегенеративных сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут или не могут быть явно очевидными до взрослого возраста.У детей с ожирением проявляются многие из тех же нарушений (например, гиперинсулизм, гиперлипидемия и гипертония), что и у взрослых с ожирением. Отслеживающие исследования ожирения, гипертонии и показателей липидов в сыворотке от детства до взрослого возраста показали, что эти переменные хорошо отслеживаются, т.е. что ребенок с ожирением, гипертонией и гиперлипидемией, вероятно, останется тучным, гипертоническим и гиперлипидемическим в течение многих лет. Наблюдение за тем, что гиперлипидемия, ожирение и другие факторы, связанные с повышенным риском последующего сердечно-сосудистого заболевания, которые отмечаются в детстве, как правило, сохраняются и во взрослом возрасте, подчеркивает важность скрининга отобранных детей для выявления тех, кто подвержен риску последующей заболеваемости.Педиатры должны признать ожирение серьезным заболеванием, имеющим как немедленные, так и отдаленные последствия.

    ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОЖИРЕНИЯ У ДЕТЕЙ

    Ожирение – это неадаптивное увеличение количества энергии, запасенной в виде жира. «Оптимальные» запасы жира в организме для данного человека зависят от таких факторов, как возраст, сопутствующее состояние здоровья, генотип и окружающая среда.

    • Copyright © 1989 Американской педиатрической академией

    Снижение TLR3 в гиперпластической жировой ткани, крови и воспаленных адипоцитах связано с метаболическим воспалением – FullText – Cellular Physiology and Biochemistry 2018, Vol.51, № 3

    Аннотация

    Предпосылки / цели: Ожирение характеризуется активацией иммунной системы, которая в конечном итоге снижает чувствительность к инсулину и изменяет метаболизм. В этом исследовании изучается влияние различных воспалительных / противовоспалительных парадигм на экспрессию толл-подобных рецепторов (TLR), обнаруженных в культурах адипоцитов, жировой ткани и крови. Методы: Мы оценили с помощью ПЦР в реальном времени влияние острого хирургического стресса in vivo (жировая ткань) и макрофагов (MCM) in vitro (адипоциты).Потеря веса была выбрана в качестве противовоспалительной модели, поэтому TLR были проанализированы в образцах жира, собранных до и после потери веса, вызванной бариатрической операцией. Связь с воспалительными и метаболическими параметрами анализировалась у субъектов, не страдающих ожирением и ожирением, параллельно с измерениями экспрессии генов в крови и изолированных адипоцитах / стромально-сосудистых клетках (SVC). Лечение агонистом TLR3 проводили на культурах адипоцитов человека в нормальных условиях и в условиях, имитирующих хроническое воспалительное состояние ожирения низкой степени тяжести. Результаты: Хирургический стресс увеличивал TLR1 и TLR8 в подкожной (SAT) и TLR2 в SAT и висцеральной (VAT) жировой ткани, одновременно снижая VAT TLR3 и TLR4. MCM приводил к увеличению TLR2 и снижению экспрессии TLR3, TLR4 и TLR5 в адипоцитах человека. Противовоспалительное действие потери веса сопровождалось снижением TLR1, TLR3 и TLR8 в SAT. Поперечные ассоциации подтвердили увеличение V / SAT TLR1 и TLR8 и снижение TLR3 у пациентов с ожирением по сравнению с субъектами без ожирения.Как и ожидалось, TLR преобладали в SVC и клетках-предшественниках адипоцитов, хотя экспрессия всех из них, кроме TLR8 (очень низкие уровни), также была обнаружена в выделенных ex vivo и in vitro дифференцированных адипоцитах. Среди SVC макрофаги CD14 + показали увеличение TLR1, TLR2 и TLR7, но снижение мРНК TLR3. Противоположные паттерны, показанные для TLR2 и TLR3 в V / SAT, SVC и воспаленных адипоцитах, также наблюдались в крови, поскольку TLR3 более вероятно связан с лимфоцитами, а не с количеством нейтрофилов.С другой стороны, снижение TLR3 в адипоцитах, зараженных MCM, подавляло липогенез и воспалительный ответ на Poly (I: C). Заключение: Функциональные вариации экспрессии TLR, обнаруженные в крови и гипертрофированных жировых депо, а именно снижение TLR3 в лимфоцитах и ​​воспаленных адипоцитах, связаны с метаболическим воспалением.

    © 2018 Автор (ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель

    Введение

    Толл-подобные рецепторы (TLR) – это эволюционно консервативные рецепторы, которые играют ключевую роль во врожденном иммунном ответе на вторжение патогенов, воспринимая сигналы микроорганизмов или опасности [1].TLR также связаны с неинфекционными воспалительными состояниями, такими как ожирение, и инициация и поддержание врожденных иммунных ответов, проводимых в ожирении жировой ткани (AT) [2, 3]. Фактически, связанная с ожирением структура слабого воспаления часто наблюдается при метаболических заболеваниях, и считается, что это связано с повышенной проницаемостью кишечника и влиянием структурных мотивов, высвобождаемых микробными патогенами, которые могут активировать TLR, обнаруженные в кровообращении [4 -6] и АТ депо [7]. Таким образом, специфический груз различных TLR, обнаруженный в иммунных клетках крови и адипоцитах, может изменять периферический метаболизм, отвечая на различные молекулярные паттерны, связанные с патогенами, и способствуя переходу от анаболических к катаболическим процессам, направленным на обеспечение энергией иммунной системы [8, 9].

    Передача сигналов с помощью TLR приводит к большому разнообразию клеточных ответов, включая (но не ограничиваясь) выработку цитокинов и хемокинов, ответственных за воспалительную реакцию и иммунную атаку против инфекции [10]. Стимуляция TLR соответствующими молекулярными мотивами инициирует сигнальные каскады, ведущие к активации факторов транскрипции и других молекул, участвующих в воспалении [11]. В целом, TLR активирует адаптерные белки, которые приводят к передаче сигналов NFκB после образования IL-1R-ассоциированной киназы (IRAK) -1, IRAK-4, фактора, ассоциированного с фактором некроза опухоли (TRAF) -6, и комплексов IκB [12].TLR1 является важным паралогом TLR6, который демонстрирует гетеродимеризацию с TLR2 и активность рецепторов трансмембранной передачи сигналов, которая опосредует врожденные иммунные ответы на бактериальные липопептиды, ведущие к воспалительной реакции, активации NFκB и секреции цитокинов [13]. TLR2 необходим для распознавания грамположительных бактерий посредством обнаружения бактериальных липопротеинов, липоманнанов и липотейхоевых кислот [14], и сообщалось, что он тесно связан с инсулинорезистентностью и дисфункцией β-клеток [15, 16], включая избыточную экспрессию, обнаруженную в AT и мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с ожирением и диабетом вместе с TLR4 [17].TLR3 участвует в вирусной двухцепочечной РНК, высоко экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы и был функционально связан с метаболическим воспалением и нарушением толерантности к глюкозе с помощью модели мышей с нокаутом TLR3 [18]. Кроме того, TLR4, который преимущественно активируется липополисахаридом [19], может быть связан с негативным влиянием повышенных уровней свободных жирных кислот и активацией иммунометаболической регуляторной способности патоген-чувствительных систем ниже NFκB при непатологических обстоятельствах [20, 21]. ], что приводит к метаболическому воспалению [22].Подтверждая это наблюдение, мыши с дефицитом TLR4 показали защиту от ожирения, вызванного диетой, и инсулинорезистентности [23], в то время как полиморфизмы, влияющие на человеческий TLR4, были связаны с риском диабета 2 типа [24]. Со своей стороны, TLR5 обнаруживает бактериальный флагеллин [25], димеры TLR6 и TLR2 или TLR4 необходимы для проведения ответа на липопротеины во время метаболической эндотоксемии [26], TLR9 важен для распознавания неметилированной ДНК CpG [27], а TLR7 и TLR8 может перехватывать одноцепочечные и короткие двухцепочечные молекулы РНК, высвобождаемые в эндосомных компартментах [25], будучи в основном ответственными за провоспалительные цитокины, которые секретируются активированными моноцитами и лимфоцитами [28, 29].В согласии с такими воспалительными сигнатурами и активацией иммунной системы, повышенная экспрессия AT TLR8 также сообщается у субъектов с метаболическими нарушениями [30]. Наконец, TLR10 считался единственным сиротским TLR человека без подтвержденного лиганда или биологической функции до тех пор, пока Сун Цзян и его коллеги не обнаружили, что TLR10 может проявлять некоторые противовоспалительные свойства [31], и подход, недавно реализованный в человеческий АТ Syndhu et al. . [32], что указывает на связь с метаболическим воспалением.

    За последние годы постоянный поток клинических и экспериментальных данных позволил понять взаимосвязь между увеличенными жировыми отложениями, активизацией врожденного иммунитета, усилением воспаления, нарушением метаболизма, системной инсулинорезистентностью и повышенным риском диабета 2 типа у людей с ожирением. пациенты [33]. Однако иммунометаболическая способность патоген-чувствительных систем, активируемых при ожирении, до сих пор полностью не изучена [13, 34]. Здесь мы провели четыре ассоциативных исследования, пытаясь определить вариации в экспрессии гена TLR, которые могут изменить риск заболевания у пациентов с ожирением.Сначала мы искали TLR, которые дифференциально экспрессировались в AT у пациентов с болезненным ожирением после потери веса, вызванной хирургическим вмешательством [35]. Из первоначального списка из десяти TLR мы сосредоточились на рецепторах, которые показали значительную модуляцию после противовоспалительного эффекта потери веса (например, TLR1-8). Затем мы исследовали влияние различных воспалительных парадигм на паттерны экспрессии подкожной и висцеральной АТ и цельной крови. Среди первых мы оценили эффекты кондиционированной макрофагами среды in vitro (культуры адипоцитов человека) и стресса при острой хирургии in vivo (человеческий AT).Мы также оценили ассоциации TLR с воспалительными параметрами, показателями экспрессии в крови и изменениями, выявленными в ex vivo изолированных адипоцитах / стромально-сосудистых клетках. Мы сообщаем здесь о снижении TLR3 в тучных AT, крови и воспаленных адипоцитах, параллельно с иммунными и воспалительными сигналами, которые могут нарушать метаболизм в дифференцированных адипоцитах, что дополнительно продемонстрировано лечением агонистами TLR3.

    Материалы и методы

    Набор субъектов

    Отбор кандидатов в толл-подобные рецепторы (TLR) был проведен на основе доступного транскриптомного профилирования, направленного на идентификацию генов, дифференциально экспрессируемых в жировой ткани человека после потери веса.Подробно исследование описано в [35]. Мы сосредоточили наши исследования на TLR, которые сообщили о значительных вариациях в этой противовоспалительной модели (например, TLR1-8, рис. 1A). Затем мы исследовали влияние различных воспалительных парадигм на характер экспрессии подкожной (SAT) и висцеральной (VAT) жировой ткани и цельной крови. Среди первых мы оценили влияние на экспрессию TLR острого хирургического стресса in vivo . Таким образом, парные пробы SAT и VAT до и после операции были получены от 32 женщин с тяжелым ожирением (индекс массы тела (ИМТ) = 46.4 ± 5,6 кг / м 2 , возраст = 48 ± 10 лет [среднее значение ± стандартное отклонение]) после плановых хирургических процедур в отделении общей, бариатрической и метаболической хирургии больницы Universitari de la Vall d’Hebron (Барселона, Испания) ), как объяснялось ранее [36]. Мы также оценили поперечные ассоциации мРНК SAT и VAT TLR с антропометрическими, метаболическими, иммунными и воспалительными параметрами, характерными для генов, регулируемых ожирением, в расширенной выборке из 80 субъектов (28% мужчин, ИМТ = 38,9 ± 7.3 кг / м 2 , возраст = 47 ± 12 лет) набраны в отделении диабета, эндокринологии и питания (UDEN) и хирургическом отделении больницы Жироны «Dr Josep Trueta» (Жирона, Испания). Параллельно 5 мл цельной крови от 72 независимых доноров (27% мужчин, ИМТ = 38,8 ± 11 кг / м 2 2 , возраст = 47 ± 10 лет) были собраны в пробирки PAXgene Blood RNA (Qiagen, Hilden, Германия). . Стандартные процедуры сбора крови выполняла медсестра больницы Жироны «доктор Хосеп Труэта» после того, как информация об объекте исследования и форма согласия были рассмотрены и одобрены соответствующими комитетами.Образцы и данные пациентов, включенных в это исследование, были частично предоставлены платформой FATBANK, продвигаемой CIBEROBN, координированной биобанком IDIBGI (Biobanc IDIBGI, B.0000872) и интегрированными в Испанскую национальную сеть биобанков, и были обработаны в соответствии со стандартными операциями. процедуры, включая соответствующее одобрение комитетов по этике, внешнего научного комитета и внутреннего научного комитета FATBANK. Все участники были выходцами из европеоидной расы, не были инфицированы в течение предыдущего месяца и сообщили, что их масса тела была стабильной в течение как минимум трех месяцев до включения в исследование.О системных заболеваниях, кроме диабета 2 типа (35% участников) и ожирения, не сообщалось. Дисфункция печени и щитовидной железы была исключена биохимическим исследованием. Другие критерии исключения включали: 1) клинически значимое печеночное, неврологическое или другое серьезное системное заболевание, включая злокачественные новообразования, 2) злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе или активность трансаминаз сыворотки более чем в два раза выше верхнего предела нормы, 3) повышенная концентрация креатинина в сыворотке. , 4) острое серьезное сердечно-сосудистое событие в предыдущие 6 месяцев, 5) острые заболевания и текущие доказательства хронических воспалительных или инфекционных заболеваний высокой степени тяжести, и 6) психическое заболевание, из-за которого субъекты не могут понять природу, масштабы и возможные последствия этого. изучение.Мы подтверждаем, что в ходе этого исследования соблюдались все институциональные нормы, касающиеся этического использования информации и образцов, полученных от людей.

    Рис. 1.

    A. Результаты микроматрицы, показывающие связанные с потерей веса изменения в толл-подобных рецепторах (TLR), выраженные в подкожной жировой ткани брюшной полости на исходном уровне и через ~ 2 года после желудочного обходного анастомоза (Post-GBP) у 16 ​​пациентов. женщины с патологическим ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе (NGT) или диабетом 2 типа (T2D, n = 7) [35]. B. Результаты микроматрицы, показывающие влияние среды, кондиционированной LPS макрофагов (14%), на экспрессию TLR дифференцированными адипоцитами SGBS [51].

    Клинические измерения

    Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как квадрат веса (в килограммах) и роста (в метрах). Процентную массу жира измеряли с использованием шкалы Tanita BIA (Tanita Corporation, Токио, Япония). Образцы крови брали после ночного голодания с 8:00 до 9:00 утра. Глюкозу измеряли глюкозооксидазным методом с использованием анализатора глюкозы 2 Beckman (Beckman Instruments, Бреа, Калифорния). Липидный профиль (триглицериды, общий холестерин и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛВП) измеряли обычными ферментативными методами на приборе Hitachi 917 (Roche, Mannheim, Germany).HbA1c измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (Bio-Rad, Мюнхен, Германия). Коэффициенты вариации внутри анализа и между анализами были менее 4% для всех этих тестов.

    Анализы в изолированных фракциях AT-клеток и эксперименты in vitro

    Для анализов изолированных стомно-сосудистых клеток (SVC) и зрелых адипоцитов ∼5 г VAT и SAT от 32 женщин с ожирением (ИМТ = 43,2 ± 6,3 кг / м) 2 , возраст = 45 ± 7 лет [среднее значение ± стандартное отклонение]) были изолированы, и вся видимая соединительная ткань была удалена.Тонко измельченные образцы подвергали процессу разложения в течение 1 часа при 37 ° C на водяной бане со встряхиванием. Буфер для переваривания включал 100 мМ HEPES, содержащий 120 мМ NaCl, 50 мМ KCl, 5 мМ D-глюкозу, 1 мМ CaCl2, 1,5% бычий сывороточный альбумин типа V, 2% пенициллин / стрептомицин (Sigma Aldrich, Сент-Луис, Миссури). и 0,075% (1,5 мг / мл) раствора коллагеназы типа I (Worthington Biochemical Corp, Лейквуд, штат Нью-Джерси). Остальные процедуры были аналогичны ранее описанным методикам [37]. После дезагрегации расщепленную ткань AT центрифугировали и клеточные фракции собирали в 20 мл PBS 2% пенициллина / стрептомицина.Затем клетки пропускали через стерильные нейлоновые сетчатые фильтры для удаления оставшихся остатков ткани. Выделенные SVC и адипоциты центрифугировали в течение 1 мин при 400 g и удаляли воду. Макрофаги CD14 + выделяли из других SVC в подвыборке из 6 остатков жировых клеток (3 из НДС и 3 из депо SAT) с помощью технологии магнитной изоляции клеток в соответствии с инструкциями производителя (Miltenyi Biotec, Мадрид, Испания). Образцы клеток и жира хранили при -80 ° C до последующего анализа.

    Клеточная линия человеческих моноцитов THP-1 (ATCC, LGC Standards, Барселона, Испания) культивировалась в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 5 мМ глюкозы, 2 мМ L-глутамина, 50 мг / мл гентамицина и 20 мМ. мМ HEPES при 37 ° C в атмосфере увлажненного воздуха с 5% CO 2 /95 ° C, как подробно описано ранее [38]. Состояние, подобное зрелому макрофагу 1-го типа, индуцировали 24-часовой обработкой 0,162 мМ форбол 12-миристат 13-ацетатом (PMA, Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури). Дифференцированные прилипшие к пластику клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором Дульбекко (Sigma) и инкубировали со свежей средой без PMA.Затем дифференцированные макрофаги M1 инкубировали в течение 24 ч в среде, содержащей 10 нг / мл липополисахарида (LPS, Sigma). Стимулированную ЛПС кондиционированную среду макрофагов (MCM) собирали и центрифугировали при 400 g в течение 5 минут и разбавляли средой для адипоцитов (ZenBio, Inc., Research Triangle Park, NC) для создания условий адипоцитов, направленных на имитацию хронического низкого давления. воспалительное состояние степени ожирения [35].

    Человеческие подкожные преадипоциты мужчины европеоидной расы с ИМТ <30 кг / м 2 и возрастом <40 лет (ZenBio, Research Triangle Park, NC) культивировали со средой преадипоцитов в увлажненном инкубаторе при 37 ° C с 5% CO 2 .Через 24 часа после посева клетки проверяли на полное слияние и дифференцировали с использованием среды для дифференцировки, следуя инструкциям производителя. Через две недели после начала дифференцировки клетки выглядели округлыми с большими липидными каплями, заметными в цитоплазме, считались дифференцированными зрелыми адипоцитами и инкубировались со свежей средой для адипоцитов в качестве контроля или со свежей средой для адипоцитов, содержащей 2% MCM. После 24 часов обработки клетки собирали и хранили при -80ºC для будущего анализа.Синтетический аналог двухцепочечной РНК Poly (I: C) (Bio-Techne Europe Ltd., Абингдон, Великобритания) добавляли в среду (20 мкг / мл, 6 ч обработки) в дифференцированные адипоциты человека в нормальных условиях и после вызванное MCM воспалительное состояние активации.

    Экстракция РНК и меры экспрессии гена

    Общую РНК очищали из крови, образцов AT и клеточных остатков с использованием miRNeasy® Mini Kit (QIAgen, Gaithersburg, MD). AT (~ 150 мкг) и клетки гомогенизировали в 0,6 мл QIAzol® Lysis Reagent (QIAgen).После добавления хлороформа (0,4 объема) гомогенат разделяли на водную и органическую фазы центрифугированием (15 мин при 12 000 g и 4ºC). Затем выделяли верхнюю водную фазу, богатую РНК, и добавляли абсолютный этанол (1,5 объема) для обеспечения соответствующих условий связывания для молекул РНК. Образец наносили на спин-колонку RNeasy® Mini (QIAgen), где РНК связывается с мембраной, а фенолы и другие соединения вымываются. Наконец, высококачественную РНК элюировали 30 мкл воды, свободной от РНКазы.Концентрации РНК оценивали с помощью спектрофотометра Nanodrop ND-1000 (Thermo Fischer Scientific, Wilmington, DE). Целостность проверяли с помощью анализа Nano lab-on-a-chip для общей эукариотической РНК с использованием Bioanalyzer 2100 (Agilent Technologies, Пало-Альто, Калифорния). Три мкг РНК подвергали обратной транскрипции в кДНК с использованием набора High Capacity cDNA® Archive Kit в соответствии с протоколом производителя (Applied Biosystems, Дармштадт, Германия). Для определения экспрессии генов (Applied Biosystems) использовали коммерчески доступные и предварительно проверенные наборы праймеров / зондов TaqMan®, которые оценивали с помощью ПЦР в реальном времени с использованием системы LightCycler® 480 Real-Time PCR System (Roche Diagnostics, Барселона, Испания) и технология, подходящая для измерения экспрессии генов.Реакцию ПЦР проводили в конечном объеме 7 мкл. Программа цикла включала начальную фазу активации 10 минут при 95 ° C и 45 циклов по 15 секунд фазы денатурирования при 92 ° C и 1 минуту отжига и удлинения кДНК при 60 ° C. Значения точек пересечения (Cp) оценивали для каждой кривой амплификации методом максимума второй производной. Значение ∆Cp рассчитывали путем вычитания значения Cp соответствующих эндогенных контролей (пептидилпролилизомераза A, также известная как циклофилин A) в каждом образце из значения Cp для каждого целевого гена.Изменения складчатости по сравнению с эндогенным контролем определяли путем расчета 2 -∆Cp , поэтому результаты экспрессии генов выражаются как коэффициент экспрессии относительно этого предварительно выбранного и проверенного домашнего хозяйства. Включены реплики, а также положительный и отрицательный контроли.

    Статистические методы

    Описательные результаты непрерывных переменных выражаются как среднее ± стандартное отклонение ( оценка in vivo ) или среднее ± стандартная ошибка ( in vitro измерений).Перед статистическим анализом нормальное распределение и однородность дисперсий оценивали с помощью критерия Левена. ANOVA, критерий Стьюдента или парные t-тесты были выполнены для изучения различий по количественным переменным. Полуколичественная экспрессия различных TLR коррелировала (тесты Пирсона и / или Спирмена) с клиническими параметрами и экспрессией других генов в человеческих АТ и крови. Статистический анализ выполняли с помощью статистического программного обеспечения SPSS (SPSS V12.0, Inc., Чикаго, Иллинойс).

    Результаты

    Изменения в паттернах экспрессии AT TLR во время воспаления

    Широкое транскриптомное профилирование брюшной подкожной жировой ткани (SAT) до и после потери веса [35] показало значительные изменения в 7 из 10 toll-подобных рецепторов (TLR).Измерения микрочипов указали на TLR1 (-44%), TLR2 (-36%), TLR5 (-35%), TLR6 (-34%), TLR7 (-47%) и TLR8 (-53%) как наиболее значимые. (скорректированное значение p <0,01) снижение TLR в SAT человека после потери веса (фиг. 1A). Также было выявлено незначительное снижение TLR3 (-12%, скорректированное значение p = 0,046), в то время как AT TLR4 (скорректированное значение p = 0,07), TLR9 и TLR10 не продемонстрировали значительной модуляции при бариатрической хирургии. Затем мы исследовали учет динамических адаптаций во время острого хирургического стресса в TLR, демонстрируя значительную модуляцию после потери веса.Мы проверили влияние острой хирургической активации врожденной иммунной системы, ведущей к воспалению (т.е. усиление экспрессии IL-6, IL-8, TNF и LBP в жировых депо [36]). Результаты подтвердили различные реакции в отношении хирургического стресса, подтверждая воспалительные механизмы, приводящие к изменениям в TLR человека, что подтверждается результатами экспрессии генов в SAT и висцеральной (VAT) жировой ткани (Таблица 1). Повышенный TLR2 (1,6-кратное, p = 0,044 и 2,1-кратное изменение, p = 0,003, в SAT и VAT, соответственно) и TLR1 (1.В 2 раза, p = 0,047), TLR4 (в 1,2 раза, p = 0,002) и TLR8 (в 1,3 раза, p = 0,009, только в SAT) мРНК была идентифицирована, в то время как TLR3 снизился в депо VAT у пациентов после желудочного обходного анастомоза ( -23%, p <0,0001, таблица 1). Учитывая изменения, выявленные в экспрессии AT TLR при потере веса и остром воспалении, мы предположили, что специфичный для адипоцитов TLR может влиять на местную воспалительную среду, способствуя вариациям в их ответе. Мы использовали модель in vitro дифференцированных адипоцитов человека, обработанных макрофагальной липополисахаридной (LPS) -кондиционированной средой (MCM, 2%), имитирующей условия, обнаруженные в гиперпластических депо AT, включая сверхэкспрессию провоспалительных цитокинов и снижение производительности адипоцитов [35, с. 38].Мы измерили уровни мРНК кандидатов TLR в этой модели и в недифференцированных клетках-предшественниках адипоцитов. Примечательно, что мРНК TLR8 не обнаруживалась ни в адипоцитах, ни в преадипоцитах, в то время как остальные кандидаты TLR демонстрировали сниженные уровни экспрессии в зрелых липидсодержащих адипоцитах по сравнению с недифференцированными клетками-предшественниками (рис. 2). Частично согласуясь с изменениями, наблюдаемыми при остром хирургическом стрессе, MCM в некоторой степени спасал снижение TLR2 в зрелых адипоцитах, при дальнейшем уменьшении TLR3, TLR4 и TLR5 в дифференцированных (но не в недифференцированных) адипоцитах (Таблица 1).Примечательно, что LPS повышал экспрессию как TLR2, так и TLR3 в дифференцированных макрофагах THP-1 (Таблица 1). Также представляет интерес, что TLR2 и TLR3 в активированных макрофагах и жировых клетках-предшественниках были параллельны повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и интерлейкин 6 (IL-6), и были связаны со снижением субстрата рецептора инсулина. 1 (IRS1), транспортер глюкозы 4 (GLUT4) и адипонектин (ADIPOQ) в зрелых адипоцитах (таблица 1). Наконец, лечение, направленное на подтверждение функциональной значимости снижения TLR3 в дифференцированных адипоцитах при воспалении, показало, что ответ на синтетический аналог двухцепочечной РНК Poly (I: C) был значительно ниже в MCM-активированных клетках (рис.3). В настоящее время снижение ответа на этот специфический агонист TLR3 включает не только изменения, влияющие на воспалительный профиль (т.е. более низкую экспрессию IL-6, TNFα или LBP), но также отсутствие (AQP9) или даже инверсию (FASN, ELOVL6) метаболических процессов. особенности зрелых адипоцитов, отвечающих на агонист TLR3, включая вариации, влияющие на липолиз и липогенез (рис. 3).

    Таблица 1.

    Отношения, оцененные для показателей экспрессии генов, полученные в подкожной (SAT) и висцеральной (VAT) жировой ткани после / до хирургических процедур, макрофагах THP-1 (M1) после обработки липополисахаридом (LPS) и в преадипоцитах. (PA) и зрелые адипоциты (MA) после обработки макрофагами LPS-кондиционированной средой (MCM).нет данных не обнаруживается, нет данных нет данных

    Рис. 2.

    Экспрессия толл-подобных рецепторов (TLR) в зрелых адипоцитах (MA) и стромо-сосудистых клетках (SVC), выделенных из подкожной (SAT) и B. висцеральной (VAT) жировой ткани (n = 22 парных образца). C. Экспрессия TLR в преадипоцитах (Pre. Ad.) И зрелых адипоцитах (Mat. Ad.), Культивируемых и дифференцированных in vitro. По оси ординат отложена экспонента относительной экспрессии гена. Планки погрешностей представляют собой стандартную ошибку ± 2. * обозначает p-значения <0.05 и # для значений p <0,0001.

    Рис. 3.

    Иммуномодулирующий потенциал и метаболическая способность in vitro культивируемых и дифференцированных адипоцитов, отвечающих на агонисты TLR3, притупляются воспалительными событиями (MCM) до лечения Poly (I: C). Графики показывают вариации экспрессии провоспалительных цитокинов (IL-6: интерлейкин 6, TNFα: фактор некроза опухоли альфа, LBP: липополисахаридсвязывающий белок) и генов, связанных с липолитической и липогенной способностью (AQP9: аквапорин 9, FASN: синтаза жирных кислот, ACACA: ацетил-CoA-карбоксилаза-A, ELOVL6: элонгаза жирных кислот 6, FABP4: белок, связывающий жирные кислоты 4) в адипоцитах человека при нормальных условиях (MA) и при MCM (Inflamed MA).По оси ординат отложена относительная экспрессия гена (отн. Ед.) Для каждого гена.

    Паттерны экспрессии AT TLR связаны с клиническими и воспалительными эффектами

    Мы проверили результаты микроматрицы с помощью ПЦР в реальном времени на расширенной выборке из 22 женщин с ожирением, у которых потеря веса привела к значительному снижению TLR1 (-51%, p <0,0001), TLR3 (-18%, p = 0,01) и TLR8 (-65%, p <0,0001), работающие параллельно с ослаблением системного воспаления (снижение количества лейкоцитов в крови и мРНК TNFα и IL-6) и улучшением метаболизма глюкозы и липидов, поскольку показано уровнями глюкозы натощак, триглицеридов натощак, холестерина ЛПВП и экспрессией генов, кодирующих IRS1, GLUT4 и ADIPOQ (таблица 2).В качестве дополнительного подтверждения этих результатов, экспрессия предварительно выбранных TLR была количественно определена в образцах SAT и VAT от 80 участников, включая пациентов с ожирением, включенных в наше продольное исследование. Антропометрические, биохимические результаты и результаты экспрессии генов участников представлены в таблице 3. В ходе валидационного анализа были включены пять TLR, которые значительно различались между пациентами с морбидным ожирением (ИМТ ≥40 кг / м2) с диабетом 2 типа (T2D) или без него, а также полом и возрастом. -соответствующий контроль с ИМТ <30 кг / м2 и нормальной толерантностью к глюкозе (NGT).В соответствии с продольными результатами, TLR1 (58%, p = 0,002 и 28%, p = 0,015) и TLR8 (57%, p = 0,003 и 32%, p = 0,026) были увеличены в SAT и НДС лиц с ожирением. , соответственно. Напротив, TLR3 демонстрирует пониженную экспрессию в SAT (но не в VAT) у участников с ожирением и диабетом по сравнению с худыми и тучными субъектами с NGT (Таблица 3). В этой расширенной выборке мы также выявили значительные различия в отношении SAT TLR5 и TLR6 (снижение у пациентов с ожирением и T2D), а также VAT TLR5, TLR7 (увеличение у субъектов с ожирением с NGT) и TLR6 (снижение у пациентов с T2D по сравнению с полом, возрастом. , и испытуемые с таким же весом).Частично согласуясь с предыдущими данными [3], мы обнаружили устойчивое увеличение TLR1, TLR3, TLR5 и TLR7 в VAT по сравнению с парными образцами SAT от пациентов с ожирением, но не у участников без ожирения (Таблица 3). Сопутствующие групповые различия, SAT и VAT TLR1 (p = 0,013 и p = 0,004), TLR5 (p = 0,025 и p = 0,046), TLR7 (p = 0,049 и p = 0,02) и TLR8 (p = 0,022, только в SAT) были связаны с ИМТ (Таблица 4), и отдельные корреляции выявили положительную связь с провоспалительными генами, такими как TNFα (TLR1, TLR4 и TLR7) и IL-6 (TLR2 и TLR6) в SAT и TLR1. , TLR2, TLR6 и TLR8 в НДС (Таблица 4).Примечательно, что в обоих депо TLR4 был связан с ADIPOQ и TNFα, указывая на его связь с макрофагами и воспалительным / метаболическим состоянием дифференцированных адипоцитов, тогда как SAT TLR3 коррелировал с количеством лейкоцитов (обратно) и количеством лимфоцитов (положительно, таблица 4). Что касается изолированных фракций AT-клеток, стромально-сосудистые клетки (SVC) в основном ответственны за TLR, экспрессируемые в SAT и VAT, с небольшими различиями между проанализированными членами TLR (рис. 2). Примечательно, что анализ субфракций SVC показал, что экспрессия TLR1 (2.В 4 раза, p = 0,024), TLR2 (3,8 раза, p <0,0001) и TLR7 (изменение в 3,9 раза, p = 0,002) увеличивалось в клетках CD14 +, в основном состоящих из макрофагов, в то время как мРНК TLR3 была значительно ниже в клетках. CD14 + клеток (-70%, p = 0,001), чем в остальных клетках, обнаруженных во фракциях SVC (данные не показаны). Среди всех TLR особый интерес представляла относительно низкая экспрессия TLR8 как в SVC, так и в зрелых адипоцитах из депо SAT и VAT. Следует также отметить, что все результаты TLR (кроме TLR3) проходили параллельно с уровнями экспрессии TNFα (27-кратное и 9-кратное изменение в SAT и VAT, соответственно) и макрофаг-специфической экспрессии лизоцима (LYZ, также известная как мурамидаза или N-ацетилмурамидгликангидролаза, с 13-кратным и 7-кратным изменением SVC по сравнению с адипоцитами из того же образца), в то время как мРНК маркера адипоцитов ADIPOQ была уменьшена в SVC по сравнению с депо-специфическим фракция адипоцитов (-98 и -99% в SAT и VAT, соответственно, p-значения <0.0001 для всех сравнений, данные не показаны).

    Таблица 2.

    Антропометрические, биохимические данные и данные экспрессии генов 22 женщин с морбидным ожирением до (исходный уровень) и ~ 2 года после (после похудания) бариатрической операции. Значения представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение. ИМТ: индекс массы тела; САД: систолическое артериальное давление; ДАД: диастолическое артериальное давление; HbA1C: гликированный гемоглобин; ЛПВП: липопротеины высокой плотности; ЛПНП: липопротеины низкой плотности; WBC: лейкоциты. a Результаты после похудания vs.исходные данные сравнивались с помощью парного t-критерия

    Таблица 3.

    Антропометрические, биохимические данные и данные по экспрессии генов у пациентов с морбидным ожирением (ИМТ ≥ 40 кг / м2) с (n = 30) или без (n = 30) диабетом 2 типа (T2D) и 20 контролей с ИМТ <30 кг / м2 и нормальной толерантностью к глюкозе (NGT). Значения представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение. a Односторонний дисперсионный анализ ANOVA; b t-критерий Стьюдента для субъектов, не страдающих ожирением, в сравнении с пациентами с болезненным ожирением с НГТ; c t-критерий Стьюдента для субъектов без ожирения с NGT vs.пациенты с болезненным ожирением и ИР; d t-критерий Стьюдента для добровольцев с ожирением с NGT по сравнению с пациентами с ожирением с IR. † Для значимых различий VAT и SAT в каждой группе

    Таблица 4.

    Частичная корреляция (Пирсон) между экспрессией толл-подобных рецепторов (TLR) в подкожной (верхняя панель) и висцеральной (нижняя панель) жировой ткани и изученные переменные

    Паттерны экспрессии TLR в крови

    Предыдущие исследования указали на использование клеток крови (а именно моноцитов / макрофагов, В- и Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров) в качестве модели для изучения воспалительных процессов и нарушений системного энергетического гомеостаза [ 39-41].Здесь мы стремились проанализировать дополнительные ассоциации между TLR, экспрессируемыми в периферической крови, что может соответствовать предыдущим наблюдениям в отношении РНК цельной крови как маркера геномных изменений в других тканях [42, 43]. В этой независимой выборке из 72 участников общее количество лейкоцитов, нейтрофилов и моноцитов было увеличено у субъектов с ожирением, а общее количество лейкоцитов значительно связано с инсулинорезистентностью. Только мРНК TLR8 в клетках крови была значимо связана с обоими индексами массы тела (r = 0.26, p = 0,028) и нарушение обмена веществ (Таблица 5), причем эта взаимосвязь в основном связана с связью между повышенным числом нейтрофилов и массой. Интересно, что экспрессия почти всех TLR (TLR4, TLR5, TLR6 и TLR8) была положительно связана с нейтрофилами, но обратно пропорциональна количеству лимфоцитов (TLR2, TLR4 и TLR6, таблица 5). В образцах крови, а также в человеческом AT, только TLR3 показал противоположные паттерны в отношении ассоциации с лейкоцитами, будучи положительно связанными с лимфоцитами, а не с количеством нейтрофилов (таблица 5).

    Таблица 5.

    Частичная корреляция (Спирмена) между экспрессией толл-подобных рецепторов (TLR) в целом и изученными переменными в независимой поперечной выборке (n = 72)

    Обсуждение

    Борьба с инфекцией требует больших усилий оборот. Таким образом, клетки, способные высвобождать энергию для иммунологического использования после инфицирования и восстановления тканей, должны быть очень чувствительны к повреждениям и молекулярным структурам, связанным с патогенами. В этом контексте появляются новые данные, подтверждающие идею высокой степени интеграции иммунной и метаболической систем.Действительно, увеличение количества активированных иммунных клеток в подкожной (SAT) и висцеральной (VAT) жировой ткани сопровождается важными изменениями в поведении адипоцитов [38, 44], изменяя состояние дифференцировки, а также экспрессию и секрецию адипокинов, которые, в свою очередь, может регулировать метаболизм в AT и многих других периферических тканях [45]. Таким образом, рецепторы распознавания паттернов врожденного иммунитета и сигнальные пути, опосредованные толковыми рецепторами (TLR), действуют как прямые сенсоры клеточной активации, что приводит к важным изменениям гомеостаза глюкозы и липидов [46].Люди обладают 10 членами семьи толл-подобных рецепторов (TLR). TLR1, 2, 4, 5 и 6 перемещаются к плазматической мембране, воспринимают компоненты микробных клеток и молекулярные паттерны, связанные с патогенами, и стимулируют выработку провоспалительных молекул. TLR 3, 7, 8 и 9 расположены в эндосомных компартментах, перехватывают вирусные и бактериальные нуклеиновые кислоты и наиболее известны своей способностью стимулировать продукцию интерферонов 1 типа [47]. Настоящее исследование показывает сопутствующие изменения, влияющие на уровни экспрессии TLR, обнаруженные при АТ с ожирением и изменяющиеся после вызванного хирургическим вмешательством воспаления и потери веса.Текущие наблюдения указывают на то, что активированное состояние адипоцитов и инфильтрирующих иммунных клеток, обнаруженное при AT, тесно связано со степенью ожирения, воспаления и метаболических нарушений.

    Воспаление, вызванное стрессом, способствует сдвигу TLR, экспрессируемого адипоцитами

    Воспалению, вызванному присутствием и активацией инфильтрирующих иммунных клеток, предшествует перемещение лейкоцитов [48, 49], открывая путь для рекрутирования макрофагов и воспалительное состояние активации зрелых адипоцитов [50].Здесь мы обнаружили снижение уровней экспрессии гена TLR3, сопровождающее увеличение TLR2 в зрелых адипоцитах с ожирением / воспалением. Противоположный паттерн экспрессии, идентифицированный для TLR3 и TLR2, подтверждается i) снижением TLR3, но увеличением экспрессии гена TLR2 в VAT во время острого хирургического воспаления, ii) отрицательным ответом TLR3 на среду, обусловленную макрофагами, и положительным влиянием на мРНК TLR2 в адипоциты человека и дифференцированные клетки SGBS (рис. 1B, согласно результатам микроматрицы ссылки [51]); iii) снижение уровней экспрессии SAT TLR3 у лиц с ожирением с диабетом 2 типа (T2D) и без него по сравнению с худыми аналоги с нормальной толерантностью к глюкозе, и iv) положительная ассоциация TLR2 с воспалением и сниженной толерантностью к глюкозе (рис.4). Текущие результаты подтверждают синергетическое влияние воспаления, связанного с ожирением, и снижения потребления глюкозы на TLR2, что положительно связано с физиологическими вариациями, такими как количество лейкоцитов / нейтрофилов, воспалительная активация жировых клеток и гликемия натощак после потери веса [52, 53], в то время как TLR3 в зрелых адипоцитах отрицательно реагировал на воспалительные стимулы. Интересно, что среди значимых значений корреляции, обнаруженной в AT, субъединица альфа-катомерного белка (COPA) и член 2 семейства растворенных носителей 11 (SLC11A2, также известный как природный ассоциированный с резистентностью белок макрофагов 2 или NRAMP2) показали положительную корреляцию с TLR2, в то время как рецептор лептина (LEPR) был связан с экспрессией гена TLR3 в человеческом AT (таблица 6 и рис.5). Следует отметить, что белки COPA участвуют в регуляции образования липидных капель, устанавливая связи с эндоплазматическим ретикулумом, что позволяет делокализовать ферменты, участвующие в метаболизме триацилглицерина [54, 55]. С другой стороны, SLC11A2 участвует в регуляции клеточного метаболизма железа [56], что приводит к правильному функционированию и активации макрофагов AT [57]. Что касается TLR3 AT / адипоцитов, ассоциация LEPR указывает на важную информацию о регуляторных механизмах, ведущих к воспалению, метаболизму и иммунным нарушениям, осуществляемым через изменения в жировых клетках [58].В соответствии с этим, Strodthoff et al . [18] представили доказательства, показывающие, что TLR3 регулирует метаболизм глюкозы посредством модуляции уровня инсулина, но не посредством изменения веса или периферической чувствительности к инсулину. Чтобы определить, связан ли TLR3 с метаболическим воспалением помимо жирных кислот и модуляции глюкозы другими TLR, эти авторы исследовали физиологические изменения у мышей Tlr3 – / – и влияние генетических вариантов, влияющих на TLR3 и инсулино-зависимые черты. Они пришли к выводу, что отсутствие функционального TLR3 «защищает» от метаболических нарушений из-за изменений потребления жиров и метаболизма липидов, несмотря на системное воспаление, обнаруженное у мышей Tlr3 – / – [18].С другой стороны, Poly (I: C) усиливал дифференцировку in vitro культивируемых мезенхимальных стволовых клеток в направлении липидсодержащих зрелых адипоцитов [59]. Текущее исследование тканеспецифического воспаления, связанного с ожирением, и инсулинорезистентности при АТ человека показывает снижение TLR3 в адипоцитах, что связано со снижением рецептора лептина при ожирении / воспалении, что может влиять на гомеостаз глюкозы и метаболизм жирных кислот, что дополнительно продемонстрировано лечением с помощью агонисты TLR3.Таким образом, снижение TLR3 в адипоцитах с ожирением может нарушить ответ на двухцепочечную РНК и синтез молекул, которые участвуют в регуляции и поддержании состояния дифференцировки, вместе с иммуносупрессивной способностью зрелых адипоцитов и стволовых клеток-предшественников [60].

    Таблица 6.

    Отдельные ассоциации для Спирмена между толл-подобными рецепторами 2 (TLR2) и 3 (TLR3) и другими генами, экспрессируемыми в жировой ткани на исходном уровне (PRE) и через ~ 2 года после бариатрической операции (POST)

    Инжир.4.

    Интегрированная сводка результатов, наблюдаемых in vivo (подкожная (SAT) и висцеральная (VAT) жировая ткань) и in vitro (дифференцированные адипоциты человека). Одна, две или три стрелки указывают степень изменения, влияющего на значительные вариации в отдельных сравнениях. ↑ ∼ для номинальных незначительных различий (0,1> p-значение> 0,05) и ∼, когда были показаны одинаковые уровни экспрессии. нет данных означает, что не обнаруживается.

    Рис. 5.

    Графики, показывающие корреляцию между мРНК TLR2 и TLR3 и уровнями экспрессии, оцененными для других кодирующих и некодирующих РНК, измеренными с помощью микроматрицы в жировой ткани человека 16 женщин на исходном уровне (PRE) и через ~ 2 года после желудочного обходного анастомоза (POST) [35].COPA: субъединица альфа-белкового комплекса катомера, SLC11A2: член 2 семейства 11 растворенных носителей, LEPR: рецептор лептина.

    Динамические изменения TLR связаны с типом клеток и состоянием активации

    Хотя исследования транскриптомики на основе тканей и крови имеют большой потенциал в клинических применениях, они имеют свой собственный набор ограничений. Например, отбор проб цельной крови и тканей знакомит с распределением клеток и вариациями в клеточной популяции. Таким образом, динамический состав гетерогенных образцов в ответ на колебания окружающей среды или болезни может демонстрировать некоторую степень изменчивости, не репрезентативную для молекулярных изменений в самих клетках.Одобрение результатов различных экспериментальных планов и образцов может перекрывать этот недостаток. Таким образом, в то время как специфические особенности межличностных вариаций в паттернах экспрессии генов могут быть связаны с вариациями в процентах подмножеств клеток [42, 61], другие особенности могут быть связаны с изменениями в метаболизме и состоянием активации определенных клеток [44] . Жировые депо находятся в постоянном движении с изменением клеточных популяций. Ожирение может склонить чашу весов к накоплению одних популяций клеток и нарушению регуляции других.Например, циркулирующие иммунные клетки, такие как макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы, составляют фракцию стромально-сосудистых клеток (SVC) [62] и, как полагают, способствуют местному воспалению и пагубным последствиям гиперпластического AT [44]. При ожирении содержание макрофагов AT увеличивается с 10-15% до 50-60% от общего количества клеток SVC и выше во висцеральном, чем в подкожном AT, что согласуется с гипотезой о том, что висцеральный жир играет более заметную роль в резистентности к инсулину и воспалении [63 ].В соответствии с этим, величина индуцированной ожирением активации многих TLR была больше при висцеральной, чем при подкожной AT, влияя как на диету, так и на мышей с генетически индуцированным ожирением [3], и была связана с массой тела и степенью воспаления и нарушение обмена веществ. Точнее, динамические изменения, наблюдаемые в TLR, экспрессируемых ожирением / воспалением AT у мужчин и мышей, можно назвать ремоделированием AT в ходе ожирения, при котором SVC резко изменяется по количеству и типу клеток, превращаясь в провоспалительные сигнальные каскады.В этом контексте изменения в экспрессии TLR, обнаруженные в человеческих AT, особенно во время хронической иммунной активации, связанной с ожирением, и вызванного хирургическим вмешательством острого воспаления, отраженного увеличением TLR1, TLR2 и TLR8, с большей вероятностью были связаны с клетками из SVC и были более заметен в VAT, чем в SAT, в то время как снижение TLR3 при ожирении SAT отражает биологические вариации, влияющие на дифференцированные адипоциты как наиболее распространенные виды клеток в этом депо. Также интересно, что динамические изменения, отраженные результатами, оцененными в различных образцах, указывают на тесную связь показателей цельной крови и AT TLR3 с лимфоцитами, указывая на уникальную особенность этого TLR.Пытаясь поддержать эту концепцию, мы оценили r и p-значения Спирмена, полученные на основе измерений уровня значимости корреляций, обнаруженных между кандидатами в ген AT TLR и значениями экспрессии микроматрицы. Вычисленные значимые значения корреляции на исходном уровне и после потери веса определили список из 15 и 28 кодирующих и некодирующих транскриптов, связанных с TLR2 и TLR3, соответственно (таблица 6). Здесь измерения SAT TLR3 коррелируют с экспрессией рецепторов на поверхности Т-клеток и основных факторов спецификации лимфоцитов, таких как FOXP3, TRAV8-1 (обратно) и TRAJ2 (напрямую связаны).Примечательно, что ранее сообщалось об уменьшении популяции регуляторных Т-клеток у мышей с генетическим ожирением, что противоречит количеству макрофагов, воспалению и метаболическим нарушениям [64, 65].

    Заключение

    Мы подтверждаем значительные колебания в паттернах TLR в человеческих AT, а именно висцеральных TLR1, 2, 3, 5, 7 и 8, которые связаны с воспалительными и метаболическими проблемами, связанными с ожирением AT. Хотя TLR1 и 8, по-видимому, связаны с составом фракции SVC, специфические связанные со стрессом изменения, влияющие на уровни экспрессии TLR2 и 3 в адипоцитах, были идентифицированы во всех образцах.Это наблюдение согласуется с предыдущими исследованиями, демонстрирующими, что повышенная экспрессия всех TLR, кроме TLR3, связана с ожирением, вызванным диетой, в тесной связи с воспалением и снижением чувствительности к инсулину [3]. Таким образом, помимо их защитной функции по предупреждению иммунной системы о присутствии микроорганизмов, TLR, экспрессируемый в клетках-накопителях, таких как адипоциты, может представлять большой интерес для понимания метаболического воспаления и связанных с ним заболеваний. Текущие данные указывают на снижение экспрессии TLR3 в адипоцитах на переднем крае изменений, влияющих на гомеостаз AT при воспалительных состояниях, связанных с ожирением.Очевидно, этот вывод нуждается в дальнейшем подтверждении в дополнительных исследованиях, включая взаимодействие штамма и расы / этнической принадлежности в ответе врожденного иммунитета на риск нарушения метаболизма в условиях, которые вызывают снижение TLR3 в жировых клетках. Однако с клинической точки зрения наши результаты представляют собой новое понимание роли регуляции TLR в AT для дальнейшего усиления динамических механизмов, связывающих воспаление и метаболизм, которые могут выявить новые терапевтические цели в будущем.

    Выражение признательности

    Эта работа была частично поддержана CIBER de la Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBEROBN) и Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), а также грантами правительства Govern de la Generalitat (Pla Estratègic de Re i Innovació en Salut, PERIS 2016) и от Fundació La Marató de TV3 (440 / C / 2016) (в FJO), а также докторскую стипендию (AGAUR FI-DGR 2015) от Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris de Ресерка (Дж. Л.).CIBEROBN – это инициатива Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Мы также хотим поблагодарить пациентов, платформу FATBANK, продвигаемую CIBEROBN и IDIBGI Biobank (Biobanc IDIBGI, B.0000872), интегрированную в Испанскую национальную сеть биобанков, за их сотрудничество и координацию. Все авторы этой рукописи участвовали в выполнении исследования, и мы подтверждаем, что нечего раскрывать в отношении материала, обсуждаемого в этой рукописи. FJO разработала исследование, проанализировала биохимические параметры, выполнила статистический анализ и написала рукопись.JL, JMM-N, MS и MB проанализировали биохимические параметры. JIR-H, JG, JMF, RV, RS и WR получили образцы человеческого жира и крови, антропометрические характеристики и письменное согласие участников. JMF-R отредактировал рукопись и предоставил важное интеллектуальное содержание. Все авторы осведомлены о содержании рукописи и согласны с ней, одобрили окончательную версию и свое указание в качестве авторов в рукописи. Содержание этой рукописи не было защищено авторским правом и ранее нигде не публиковалось.Ни эта рукопись, ни любая подобная рукопись, полностью или частично, не будет защищена авторским правом, не будет отправлена ​​или опубликована где-либо одним или несколькими авторами этой рукописи.

    Заявление о раскрытии информации

    Конфликт интересов отсутствует.

    Список литературы

    1. Кук Д. Н., Писецкий Д. С., Шварц Д. А.: Толл-подобные рецепторы в патогенезе болезней человека.Нат Иммунол 2004; 5: 975-979.
    2. Дасу М.Р., Деварадж С., Парк С., Джиалал I. Повышенная активация толл-подобных рецепторов (TLR) и лигандов TLR у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа. Уход за диабетом 2010; 33: 861-868.
    3. Kim SJ, Choi Y, Choi YH, Park T: Ожирение активирует опосредованные toll-подобным рецептором провоспалительные сигнальные каскады в жировой ткани мышей.J Nutr Biochem 2012; 23: 113-122.
    4. Манузак Дж., Диллон С., Уилсон С.: Дифференциальная продукция интерлейкина-10 (ИЛ-10) и ИЛ-23 моноцитами крови человека и дендритными клетками в ответ на комменсальные кишечные бактерии. Clin Vaccine Immunol 2012; 19: 1207-1217.
    5. Wykes MN, Liu XQ, Jiang S, Hirunpetcharat C, Good MF: Фактор системного некроза опухоли, образующийся во время летальных инфекций Plasmodium, ухудшает функцию дендритных клеток.J Immunol 2007; 179: 3982-3987.
    6. Zuberi RI, Ge XN, Jiang S, Bahaie NS, Kang BN, Hosseinkhani RM, Frenzel EM, Fuster MM, Esko JD, Rao SP, Sriramarao P: Дефицит эндотелиального гепарансульфата ослабляет аллергическое воспаление дыхательных путей. J Immunol 2009; 183: 3971-3979.
    7. Delzenne NM, Neyrinck AM, Backhed F, Cani PD: Нацеливание на микробиоту кишечника при ожирении: эффекты пребиотиков и пробиотиков.Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 639-646.
    8. Lombardo E, DelaRosa O, Mancheno-Corvo P, Menta R, Ramirez C, Buscher D: передача сигналов, опосредованная Toll-подобным рецептором, в стволовых клетках, полученных из жировой ткани человека: значение для иммуногенности и иммуносупрессивного потенциала. Tissue Eng Part A 2009; 15: 1579-1589.
    9. Pietsch J, Batra A, Stroh T, Fedke I, Glauben R, Okur B, Zeitz M, Siegmund B: Экспрессия толл-подобных рецепторов и ответ на специфическую стимуляцию в адипоцитах и ​​преадипоцитах: о роли жира в воспалении. Ann N Y Acad Sci 2006; 1072: 407-409.
    10. Меджитов Р., Престон-Херлберт П., Джейнвей, Калифорния, мл.: Человеческий гомолог белка Toll дрозофилы сигнализирует об активации адаптивного иммунитета. Nature 1997; 388: 394-397.
    11. Фресно М., Альварес Р., Куэста Н.: Толл-подобные рецепторы, воспаление, метаболизм и ожирение. Arch Physiol Biochem 2011; 117: 151-164.
    12. Baccala R, Hoebe K, Kono DH, Beutler B, Theofilopoulos AN: TLR-зависимые и TLR-независимые пути индукции интерферона типа I при системном аутоиммунитете.Nat Med 2007; 13: 543-551.
    13. Акира С., Уэмацу С., Такеучи О: Распознавание патогенов и врожденный иммунитет. Cell 2006; 124: 783-801.
    14. Zahringer U, Lindner B, Inamura S, Heine H, Alexander C: TLR2 – беспорядочные или специфические связи? Критическая переоценка рецептора, выражающего очевидную широкую специфичность.Иммунобиология 2008; 213: 205-224.
    15. Карицилли AM, Насименто PH, Паули Дж. Р., Цукумо Д. М., Веллосо Л. А., Карвалейра Дж. Б., Саад М. Дж.: Ингибирование экспрессии толерантного рецептора 2 улучшает чувствительность к инсулину и передачу сигналов в мышцах и белой жировой ткани мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров.J Endocrinol 2008; 199: 399-406.
    16. Ehses JA, Meier DT, Wueest S, Rytka J, Boller S, Wielinga PY, Schraenen A, Lemaire K, Debray S, Van Lommel L, Pospisilik JA, Tschopp O, Schultze SM, Malipiero U, Esterbauer H, Ellingsgaard H, Rutti S, Schuit FC, Lutz TA, Boni-Schnetzler M et al.: Мыши с дефицитом Toll-подобного рецептора 2 защищены от инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток, вызванных диетой с высоким содержанием жиров. Диабетология 2010; 53: 1795-1806.29.
    17. Ахмад Р., Аль-Масс А., Атизадо В., Аль-Хубайль А., Аль-Гимлас Ф, Аль-Арудж М., Беннахи А., Дермим С., Бехбехани К.: Повышенная экспрессия толчковых рецепторов 2 и 4 у лиц с ожирением: его значение для воспаления, вызванного ожирением.J Inflamm (Лондон) 2012; 9: 48.
    18. Strodthoff D, Ma Z, Wirstrom T, Strawbridge RJ, Ketelhuth DF, Engel D, Clarke R, Falkmer S, Hamsten A, Hansson GK, Bjorklund A, Lundberg AM: толл-подобный рецептор 3 влияет на гомеостаз глюкозы и секрецию бета-клеточного инсулина . Диабет 2015; 64: 3425-3438.
    19. Саад М.Дж., Сантос А., Прада П.О.: Связь кишечной микробиоты и воспаления с ожирением и резистентностью к инсулину. Physiology (Bethesda) 2016; 31: 283-293.
    20. Синдху С., Аль-Руб А., Коши М., Томас Р., Ахмад Р.: Индуцированная пальмитатом экспрессия MMP-9 в моноцитарных клетках человека опосредуется через механизм, зависимый от TLR4-MyD88.Cell Physiol Biochem 2016; 39: 889-900.
    21. Кочумон С., Уилсон А., Чанди Б., Шенуда С., Туомилехто Дж., Синдху С., Ахмад Р. Пальмитат активирует экспрессию CCL4 в моноцитарных клетках человека через TLR4 / MyD88-зависимую активацию сигнальных систем NF-kappaB / MAPK / PI3K. Cell Physiol Biochem 2018; 46: 953-964.
    22. Ахмад Р., Аль-Руб А., Кочумон С., Актер Н., Томас Р., Кумари М., Коши М.С., Тисс А., Ханнун Ю.А., Туомилехто Дж., Синдху С., Розен Э.Д .: Синергия между пальмитатом и TNF-альфа для производства CCL2 В зависимости от пути TRIF / IRF3: последствия для метаболического воспаления. J Immunol 2018; 200: 3599-3611.
    23. Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I., Yin H, Flier JS: TLR4 связывает врожденный иммунитет и резистентность к инсулину, индуцированную жирными кислотами. J Clin Invest 2006; 116: 3015-3025.
    24. Колек MJ, Карлквист JF, Muhlestein JB, Whiting BM, Horne BD, Bair TL, Anderson JL: Полиморфизм Asp299Gly гена Toll-подобного рецептора 4 связан с уменьшением сосудистого воспаления, ангиографической болезни коронарной артерии и клинического диабета.Am Heart J 2004; 148: 1034-1040.18.
    25. Савва А., Роджер Т.: Нацеливание на толл-подобные рецепторы: многообещающие терапевтические стратегии для лечения патологии, связанной с сепсисом, и инфекционных заболеваний. Фронт Иммунол 2013; 4: 387.
    26. Rocha DM, Caldas AP, Oliveira LL, Bressan J, Hermsdorff HH: Насыщенные жирные кислоты запускают TLR4-опосредованную воспалительную реакцию.Атеросклероз 2016; 244: 211-215.
    27. Ашкар А.А., Розенталь К.Л.: Toll-подобный рецептор 9, CpG ДНК и врожденный иммунитет. Curr Mol Med 2002; 2: 545-556.
    28. Gorden KB, Gorski KS, Gibson SJ, Kedl RM, Kieper WC, Qiu X, Tomai MA, Alkan SS, Vasilakos JP: синтетические агонисты TLR обнаруживают функциональные различия между человеческими TLR7 и TLR8.J Immunol 2005; 174: 1259-1268.
    29. Hemmi H, Kaisho T, Takeuchi O, Sato S, Sanjo H, Hoshino K, Horiuchi T, Tomizawa H, Takeda K, Akira S: небольшие противовирусные соединения активируют иммунные клетки через TLR7 MyD88-зависимый сигнальный путь. Nat Immunol 2002; 3: 196-200.
    30. Ахмад Р., Кочумон С., Томас Р., Атизадо В., Синдху С.: Повышенная экспрессия TLR8 в жировой ткани у тучных людей с диабетом 2 типа или без него: значение в метаболическом воспалении.J Inflamm (Лондон) 2016; 13:38.
    31. Jiang S, Li X, Hess NJ, Guan Y, Tapping RI: TLR10 является отрицательным регулятором как MyD88-зависимой, так и -независимой сигнализации TLR. J Immunol 2016; 196: 3834-3841.
    32. Синдху С., Ахтер Н., Кочумон С., Томас Р., Уилсон А., Шенуда С., Туомилехто Дж., Ахмад Р.: Повышенная экспрессия врожденного иммунного рецептора TLR10 при ожирении и диабете 2 типа: связь с окислительным стрессом, опосредованным АФК.Cell Physiol Biochem 2018; 45: 572-590.
    33. Фернандес-Реал Дж. М., Пикап Дж. К.: Врожденный иммунитет, инсулинорезистентность и диабет 2 типа. Диабетология 2012; 55: 273-278.
    34. Айер А., Браун Л., Уайтхед Дж. П., Принс Дж. Б., Фэрли Д. П.: Питательные вещества и иммунная чувствительность являются обязательными путями метаболизма, иммунитета и болезней.Faseb J 2015; 29: 3612-3625.
    35. Ортега Ф. Дж., Меркадер Дж. М., Морено-Наваррете Дж. М., Нонелл Л., Пучдеканет Е., Родрикес-Эрмоса Дж. Tinahones FJ, Torrents D, Malagon MM, Fernandez-Real JM: потеря веса, вызванная хирургическим вмешательством, связана с подавлением генов, на которые нацелены микроРНК в жировой ткани.J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: E1467-1476.
    36. Ortega FJ, Vilallonga R, Xifra G, Sabater M, Ricart W, Fernandez-Real JM: Бариатрическая хирургия резко меняет экспрессию воспалительных и липогенных генов в жировой ткани с ожирением. Surg Obes Relat Dis 2016; 12: 357-362.
    37. Bunnell BA, Flaat M, Gagliardi C, Patel B, Ripoll C: Полученные из жировой ткани стволовые клетки: выделение, распространение и дифференциация.Методы 2008; 45: 115-120.
    38. Bassols J, Ortega FJ, Moreno-Navarrete JM, Peral B, Ricart W, Fernandez-Real JM: Исследование провоспалительной роли дифференцированных сальниковых адипоцитов человека. J Cell Biochem 2009; 107: 1107-1117.
    39. Burczynski ME, Dorner AJ: Транскрипционное профилирование клеток периферической крови в клинических фармакогеномных исследованиях.Фармакогеномика 2006; 7: 187-202.
    40. Caimari A, Оливер P, Keijer J, Palou A: Мононуклеарные клетки периферической крови как модель для изучения реакции генов, связанных с энергетическим гомеостазом, на резкие изменения в условиях питания. Omics 2010; 14: 129-141.
    41. Caimari A, Оливер П., Роденбург В., Кейджер Дж., Палоу А. Экспрессия Slc27a2 в мононуклеарных клетках периферической крови как молекулярный маркер развития избыточной массы тела.Int J Obes (Лондон) 2010; 34: 831-839.
    42. Мор С., Лев CC: Транскриптом периферической крови: новый взгляд на болезнь и оценку риска. Тенденции Мол Мед 2007; 13: 422-432.
    43. Chaussabel D: Оценка иммунного статуса с использованием транскриптомики крови и потенциальные последствия для глобального здравоохранения.Семин Иммунол 2010; 27: 58-66.
    44. Capel F, Klimcakova E, Viguerie N, Roussel B, Vitkova M, Kovacikova M, Polak J, Kovacova Z, Galitzky J, Maoret JJ, Hanacek J, Pers TH, Bouloumie A, Stich V, Langin D: Макрофаги и адипоциты в организме человека ожирение: экспрессия генов жировой ткани и чувствительность к инсулину при ограничении калорийности и стабилизации веса.Диабет 2009; 58: 1558-1567.
    45. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H: хроническое воспаление жира играет решающую роль в развитии инсулинорезистентности, связанной с ожирением. . J Clin Invest 2003; 112: 1821-1830.
    46. Woolard MD, Kevil CG: Плата за регулирование уровня глюкозы: центральная роль TLR3. Диабет 2015; 64: 3345-3346.
    47. Гей NJ, Symmons MF, Gangloff M, Bryant CE: Сборка и локализация сигнальных комплексов Toll-подобных рецепторов.Нат Рев Иммунол 2014; 14: 546-558.
    48. Эльгазар-Кармон В., Рудич А., Хадад Н., Леви Р.: Нейтрофилы временно инфильтрируют внутрибрюшной жир на ранних этапах кормления с высоким содержанием жиров. J Lipid Res 2008; 49: 1894–1903.
    49. Kintscher U, Hartge M, Hess K, Foryst-Ludwig A, Clemenz M, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P, Barth TF, Dragun D, ​​Skurk T, Hauner H, Bluher M, Unger T, Wolf AM, Knippschild U, Hombach V, Marx N: инфильтрация Т-лимфоцитами висцеральной жировой ткани: первичное событие при воспалении жировой ткани и развитии инсулинорезистентности, опосредованной ожирением.Артериосклер Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1304-1310.
    50. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW, Jr .: Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани. J Clin Invest 2003; 112: 1796-1808.
    51. O’Hara A, Lim FL, Mazzatti DJ, Trayhurn P: Анализ микроматрицы идентифицирует матриксные металлопротеиназы (MMP) как ключевые гены, экспрессия которых в адипоцитах человека повышается с помощью среды, кондиционированной макрофагами.Pflugers Arch 2009; 458: 1103-1114.
    52. Дасу М.Р., Деварадж С., Чжао Л., Хван Д.Х., Джиалал I. Высокий уровень глюкозы индуцирует экспрессию толл-подобных рецепторов в моноцитах человека: механизм активации. Диабет 2008; 57: 3090-3098.
    53. Jiang SY, Wei CC, Shang TT, Lian Q, Wu CX, Deng JY: Высокий уровень глюкозы индуцирует воспалительный цитокин через индуцированный протеинкиназой C путь толл-подобного рецептора 2 в фибробластах десен.Biochem Biophys Res Commun 2012; 427: 666-670.
    54. Wilfling F, Thiam AR, Olarte MJ, Wang J, Beck R, Gould TJ, Allgeyer ES, Pincet F, Bewersdorf J, Farese RV, Jr., Walther TC: оборудование Arf1 / COPI действует непосредственно на липидные капли и обеспечивает их соединение с ER для нацеливания на белок.Elife 2014; 3: e01607.
    55. Уилфлинг Ф., Ван Х., Хаас Дж. Т., Крамер Н., Гулд Т. Дж., Учида А., Ченг Дж. Х, Грэм М., Кристиано Р., Фролих Ф, Лю Х, Бухман К. К., Коулман Р. А., Беверсдорф Дж., Фарезе Р. В., младший, Уолтер Т. К. : Ферменты синтеза триацилглицерина опосредуют рост липидных капель, перемещаясь из ER в липидные капли.Dev Cell 2013; 24: 384-399.
    56. Чуа А.С., Грэм Р.М., Триндер Д., Олиник Дж. К.: Регулирование клеточного метаболизма железа. Crit Rev Clin Lab Sci 2007; 44: 413-459.
    57. Хаблер М.Дж., Петерсон К.Р., Хэсти А.Х .: Гомеостаз железа: новая работа для макрофагов в жировой ткани? Trends Endocrinol Metab 2015; 26: 101-109.
    58. Abella V, Scotece M, Conde J, Pino J, Gonzalez-Gay MA, Gomez-Reino JJ, Mera A, Lago F, Gomez R, Gualillo O: лептин во взаимодействии воспаления, метаболизма и нарушений иммунной системы. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 100-109.
    59. Chen X, Zhang ZY, Zhou H, Zhou GW: Характеристика мезенхимальных стволовых клеток при стимуляции агонистами Toll-подобных рецепторов.Dev Growth Differ 2014; 56: 233-244.
    60. Waterman RS, Tomchuck SL, Henkle SL, Betancourt AM: новая парадигма мезенхимальных стволовых клеток (MSC): поляризация в провоспалительный MSC1 или иммуносупрессивный фенотип MSC2. PLoS One 2010; 5: e10088.
    61. Whitney AR, Diehn M, Popper SJ, Alizadeh AA, Boldrick JC, Relman DA, Brown PO: Индивидуальность и вариации в паттернах экспрессии генов в крови человека.Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 1896-1901.
    62. Ортега Ф. Дж., Фернандес-Реал Дж. М.: Воспаление жировой ткани и анаболизм жирных кислот: когда достаточно! Horm Metab Res 2013; 45: 1009-1019.
    63. Камей Н., Тобе К., Сузуки Р., Осуги М., Ватанабэ Т., Кубота Н., Оцука-Коватари Н., Кумагаи К., Сакамото К., Кобаяси М., Ямаути Т., Уэки К., Оиси Й, Нисимура С., Манабэ И., Хашимото Х, Охниши Й., Огата Х., Токуяма К., Цунода М. и др.: Сверхэкспрессия моноцитов хемоаттрактантного белка-1 в жировой ткани вызывает рекрутирование макрофагов и резистентность к инсулину. J Biol Chem 2006; 281: 26602-26614.
    64. Feuerer M, Herrero L, Cipolletta D, Naaz A, Wong J, Nayer A, Lee J, Goldfine AB, Benoist C, Shoelson S, Mathis D: худой, но не страдающий ожирением, жир обогащен уникальной популяцией регуляторных Т-клеток влияющие на параметры обмена веществ.Nat Med 2009; 15: 930-939.
    65. Cipolletta D, Feuerer M, Li A, Kamei N, Lee J, Shoelson SE, Benoist C, Mathis D: PPAR-гамма является основным фактором накопления и фенотипа Treg-клеток жировой ткани. Природа 2012; 486: 549-553.

    Автор Контакты

    Дж.М. Фернандес-Реаль, доктор медицины, доктор философии и Ф.Дж. Ортега, доктор философии.

    Отделение диабета, эндокринологии и питания (UDEN), Institut d’Investigació Biomédica de Girona (IdIBGi),

    Больница Жироны «Dr Josep Trueta», Carretera de França s / n, 17007 Girona (Испания)

    . +34 628 86 14 78, факс +34 972 94 02 70, электронная почта [email protected]; [email protected]

    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Поступила: 23 марта 2018 г.
    Дата принятия: 16 ноября 2018 г.
    Опубликована онлайн: 26 ноября 2018 г.
    Дата выпуска: декабрь 2018 г.

    Количество страниц для печати: 18
    Количество рисунков: 5
    Количество столов: 6

    ISSN: 1015-8987 (печатный)
    eISSN: 1421-9778 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CPB

    Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

    Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.

    Related Posts

    Развитие речи у детей 3-4 лет: особенности, советы и признаки отставания

    07.11.2024

    Развитие ребенка в 7 месяцев: важные этапы и советы родителям

    06.11.2024

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    2024 © Все права защищены.