Метформин рихтер: Метформин-Рихтер инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Metformin-Richter таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 60 шт. (47974)

0

Содержание

Метформин-Рихтер табл п о пленочн 850 мг x60

Код ATX: A10BA02 (Metformin)
Активное вещество: метформин (metformin)
Rec.INN зарегистрированное ВОЗ
Лекарственная форма
МЕТФОРМИН-РИХТЕР таб., покр. пленочной оболочкой, 850 мг: 10, 20, 30, 40 или 60 шт.
рег. №: ЛС-001149 от 21.06.10 - Действующее

Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе белого цвета.

1 таб.
метформина гидрохлорид 850 мг

Вспомогательные вещества: коповидон, поливидон, просолв (целлюлоза микрокристаллическая - 98%, кремния диоксид коллоидный - 2%), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 33G28523 белый (титана диоксид - 25%, триацетин - 6%, макрогол 4000 - 8%, гипромеллоза - 40%, лактозы моногидрат - 21%).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Пероральный гипогликемический препарат
Фармако-терапевтическая группа: Гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов

Показания
— сахарный диабет 2 типа без склонности к кетоацидозу (особенно у больных, страдающих ожирением) при неэффективности диетотерапии.
Коды МКБ-10 Код МКБ-10 Показание
E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет (сахарный диабет 2 типа)

Режим дозирования
Доза препарата устанавливается врачом индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови.

Таблетки 0.5 г: начальная доза составляет 0.5-1 г/сут. Через 10-15 дней возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови. Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1.5-2 г/сут. Максимальная доза - 3 г/сут.

Таблетки 0.85 г: начальная доза составляет 0.85 г/сут. Через 10-15 дней возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови. Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1.7 г/сут. Максимальная доза - 2.55 г/сут. У больных пожилого возраста рекомендуемая суточная доза не должна превышать 0.85 - 1 г.

Таблетки Метформин-Рихтер следует принимать целиком во время или непосредственно после еды, запивая небольшим количеством жидкости (стакан воды). Для уменьшения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта суточную дозу следует разделить на 2-3 приема.

Вследствие повышенного риска развития лактат-ацидоза дозу препарата необходимо уменьшить при тяжелых метаболических нарушениях.

Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, "металлический" привкус во рту, отсутствие аппетита, диарея, метеоризм, боли в животе.

Со стороны обмена веществ: редко - лактат-ацидоз (требует прекращения лечения), при длительном лечении - гиповитаминоз В12 (нарушение всасывания).

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - мегалобластная анемия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (при применении в неадекватных дозах).

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Противопоказания к применению
— диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома,

— выраженные нарушения функции почек,

— сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, дегидратация, хронический алкоголизм и другие состояния, которые могут способствовать развитию лактат-ацидоза,

— беременность и период грудного вскармливания,

— серьезные хирургические вмешательства и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии,

— нарушение функции печени,

— острое отравление алкоголем,

— лактат-ацидоз ( в т.ч. в анамнезе),

— соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут),

— повышенная чувствительность к препарату.

Противопоказано применение препарата в течение не менее 2-х дней до и в течение 2-х дней после проведения радиоизотопных и рентгенологических исследований с введением йодсодежащего контрастного вещества.

Не рекомендуется применять препарат лицам старше 60 лет, выполняющим тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактат-ацидоза.

Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан пациентам с нарушением функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

При нарушениях функции почек возможна кумуляция препарата. В период лечения необходимо контролировать функцию почек.

Применение у детей
Данные о применении препарата Метформин-Рихтер у детей не предоставлены.
Применение у пожилых пациентов
Не рекомендуется применять препарат лицам старше 60 лет, выполняющим тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактат-ацидоза.
Особые указания
В период лечения необходимо контролировать функцию почек. Содержание лактата в плазме крови следует определять не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии.

Возможно применение препарата Метформин-Рихтер в комбинации с производными сульфонилмочевины. В этом случае необходим особенно тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами.

При монотерапии препарат Метформин-Рихтер не влияет на способность управлять автотранспортом.

При сочетании метформина с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин и т.д.) возможно развитие гипогликемических состояний, при которых ухудшается способность к управлению автотранспортом и занятием другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Передозировка
При передозировке препарата Метформин-Рихтер возможно развитие лактат-ацидоза с фатальным исходом. Причиной развития лактат-ацидоза может также явиться кумуляция препарата вследствие нарушения функции почек. Ранними симптомами лактат-ацидоза являются тошнота, рвота, диарея, понижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, а дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Лечение: в случае появления признаков лактат-ацидоза лечение препаратом Метформин-Рихтер необходимо немедленно прекратить, больного срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата в крови, подтвердить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение. При комбинированной терапии препаратом Метформин-Рихтер с препаратами сульфонилмочевины может развиться гипогликемия.

Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, акарбозой, инсулином, НВПС, ингибиторами МАО, окситетрациклином, ингибиторами АПФ, производными клофибрата, циклофосфамидом, β-адреноблокаторами возможно усиление гипогликемического действия метформина.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, пероральными контрацептивами, эпинефрином, симпатомиметиками, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, тиазидными и "петлевыми" диуретиками, производными фенотиазина, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина.

Циметидин замедляет выведение метформина, вследствие чего увеличивается риск развития лактат-ацидоза.

Метформин может ослабить действие антикоагулянтов (производных кумарина).

При одновременном приеме алкоголя возможно развитие лактат-ацидоза.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения
Условия хранения

Список Б. Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

рихтер - 2 отзыва, инструкция по применению

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем уровня гликемии.

Комбинации, требующие особой осторожности

Хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, салицилатами, акарбозой, инсулином, НПВС, ингибиторами МАО, окситетрациклином, ингибиторами АПФ, производными фиброевой кислоты, циклофосфамидом, бета- адреноблокаторами возможно усиление гипогликемического действия метформина.

При одновременном применении с ГКС, пероральными контрацептивами, эпинефрином, симпатомиметиками, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, тиазидными и "петлевыми" диуретиками, производными фенотиазина, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина.

Нифедипин повышает абсорбцию и Сmax, замедляет выведение метформина.

Циметидин замедляет выведение метформина, вследствие чего увеличивается риск развития лактацидоза.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся почечными канальцами, конкурируют за канальцевые транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить Сmax метформина на 60%.

Метформин может ослабить действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина).

Риск развития лактацидоза усиливается при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае голодания, соблюдения низкокалорийной диеты или печеночной недостаточности.

Во время лечения следует воздерживаться от приема алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Возможна кумуляция метформина и развитие лактацидоза при внутрисосудистом введении йодсодержащих контрастных препаратов.

для чего нужен, можно ли пить, как принимать правильно, какой лучше

Автор Лист Лидер На чтение 5 мин. Просмотров 1 Обновлено

Стройная фигура – это не только красиво, это признак здоровья. Ведь лишний вес негативным образом сказывается на сердце и суставах, мешает работе и личной жизни. Доступный по цене препарат – метформин для похудения поможет избавиться от лишних килограммов даже тем, на кого не действует диета.

Как метформин помогает похудеть

Изначально средство было разработано для больных сахарным диабетом. Затем в ходе исследований выявились такие показания, как лишний вес и ожирение.

Лекарство относится к группе бигуанидов. Оно обладает сахароснижающим эффектом и не провоцирует стимуляцию секреции инсулина. Прием метформина вызывает следующие изменения:

  • уменьшение всасывание глюкозы;
  • снижение базального уровня сахара в кровяной жидкости;
  • повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину;
  • стимулирование депонирования глюкозы;
  • торможение синтеза сахара из жиров и белков;
  • повышение липопротеидов высокой плотности;
  • уменьшение количества холестерина.

Таким образом лекарство приводит к оптимальному поглощению глюкозы и не дает инсулину производиться в больших количествах. Это позволяет избавиться от лишнего жира. Таблетки также снижают аппетит. Метформин успешно применяют при метаболическом синдроме и для профилактики старения.

Метформин: что это такое?

Метформин – это соединение, что способствует снижению количества глюкозы в крови. Оно выпускается в виде лекарственного препарата, применяется для лечения сахарного диабета второго типа.

Особенно эффективно средство для людей с лишним весом и ожирением, поскольку способствует похудению даже в тех случаях, когда диета не эффективна. Если придерживаться схемы лечения, то побочных эффектов оно практически не вызывает, поэтому лекарство одобрено ВОЗ для диабетиков.

Соединение открыто еще в 1922 году. При лечении диабета было замечено его дополнительное положительное свойство: вес пациентов становился стабильным и постепенно снижался. Из-за этого его начали применять для похудения здоровых людей.

Это вещество из класса бигуанидов врачи планируют также использовать для терапии поликистоза яичников, тестируется оно как средство от онкологии, для замедления старения организма.

Метформин-Рихтер таблетки покрытые оболочкой 850мг N(купить по цене 254,руб

Характеристики

Минимальный возраст от. 10 лет
Способ применения Перорально
Количество в упаковке 60 шт
Срок годности 36 мес
Максимальная допустимая температура хранения, °С 25 °C
Условия хранения Беречь от детей
Форма выпуска Таблетки покрытые оболочкой
Страна-изготовитель Россия
Порядок отпуска По рецепту
Действующее вещество Метформин (Metformin)
Сфера применения Эндокринология
Фармакологическая группа A10BA02 Метформин

Инструкция по применению

Состав

В 1 таблетке содержится: Метформина гидрохлорид 850 мгВспомогательные вещества: коповидон, поливидон (повидон), просолв (целлюлоза микрокристаллическая – 98%, кремния диоксид коллоидный – 2%), магния оболочки: опадрай II 33G28523 белый (титана диоксид – 25%, триацетин – 6%, макрогол 4000 – 8%, гипромеллоза – 40%, лактозы моногидрат – 21%).

Фармакологический эффект

Гипогликемический препарат.

Тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает абсорбцию глюкозы из кишечника, усиливает периферическую утилизацию глюкозы, а также повышает чувствительность тканей к инсулину.

При этом не оказывает действие на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, не вызывает гипогликемических содержание общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП в крови.

Показания

– сахарный диабет 2 типа без склонности к кетоацидозу (особенно у больных, страдающих ожирением) при неэффективности диетотерапии.

Меры предосторожности

У пациентов пожилого возраста рекомендуемая суточная доза не должна превышать 1 повышенного риска развития лактацидоза дозу препарата необходимо уменьшить при тяжелых метаболических нарушениях.

Применение при беременности и кормлении грудью

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне применения метформина, препарат следует отменить и назначить инсулинотерапию.Т.к. данных о выделении метформина с грудным молоком нет, препарат противопоказан в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь, во время или непосредственно после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости (стакан воды). Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу следует разделить на 2-3 препарата устанавливается врачом индивидуально в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

Таблетки 0.5 г: начальная доза составляет г/сут. Через 10-15 дней возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови. Поддерживающая доза препарата обычно составляет г/сут. Максимальная доза – 3 г/ г: начальная доза составляет г/сут.

Через 10-15 дней возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови. Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1.7 г/сут. Максимальная доза – г/сут.У пациентов пожилого возраста рекомендуемая суточная доза не должна превышать 1 г.

Вследствие повышенного риска развития лактацидоза дозу препарата необходимо уменьшить при тяжелых метаболических нарушениях.

Отпуск по рецепту

Что лучше – Глюкофаж, Сиофор или Метформин

Когда возникает вопрос о необходимости приёма лекарств с метформином, пациенты оказываются перед выбором аналогов разных производителей.

  1. Первым лекарственным средством на основе метформина был французский Глюкофаж, это оригинальный препарат.
  2. Аналог под торговым наименованием Сиофор производится в Германии в дозировках 500, 850 и 1000 мг в пересчёте на метформин.
  3. Аналоги под названием Метформин (Рихтер, Акрихин, ВЕРТЕКС, Канон) производятся в России в разных дозировках.

Препараты могут несущественно различаться составом вспомогательных веществ. К примеру, в составе Метформин Рихтер (1000 мг) содержится лактозы моногидрат. Это является препятствием для применения у лиц, страдающих непереносимостью лактозы.

Многие пациенты считают, что Глюкофаж лучше, чем его аналоги. Если сравнивать лекарства по отзывам потребителей, то наибольшее количество положительных отзывов обнаружится именно у французских таблеток Глюкофаж – 89%.

Сиофор, немецкий аналог препарата Глюкофаж, рекомендуют к употреблению 73% потребителей. У российского Метформина 78% рекомендаций, из чего напрашивается вывод, что он лучше немецкого Сиофора. Однако в данном случае немаловажна доступность. Российские препараты метформина стоят дешевле, из-за чего и пользуются популярностью.

Аналоги гипогликемического препарата

Для замены данного лекарства можно подобрать взаимозаменяемые по характеру воздействия препараты. К таким относятся Глиформин, Багомет, Формин Плива, НовоФормин, Глюкофаж, Метадиен и некоторые другие. Применение аналогов следует обязательно согласовать со специалистом.

Лидирующим средство при диабете второго типа остается гипогликемическое лекарство Метформин-Рихтер. Препарат первой линии используется как самостоятельное лекарство либо в качестве дополнения. Учитывая широкий перечень противопоказаний, требуется консультация лечащего врача.

все, что известно о лекарстве от старости

Старости боятся миллионы жителей планеты, а борьбу с этим, казалось бы, природным явлением, ведут ученые многих стран. Разработкой омолаживающих препаратов занимались специалисты древности, а нашим современникам удалось в данной отрасли достичь определенного успеха. На полках аптек в наше время можно встретить немало лекарств, которые якобы замедляют старение организма. Одно из них — Метформин. Но действительно ли это работает?

Метформин был изобретен около 60 лет назад. Активным веществом препарата выступает гидрохлорид метформина, который способен замедлить возрастные изменения в организме человека. Препарат прописывали ранее людям с сахарным диабетом второго типа, но позже ученые установили — люди, принимающие препарат, живут на 25% дольше, чем те, кто вообще не болел диабетом или принимал другие лекарства.

Метформин — лекарство от старости?

По данным ученых, препарат действительно продлевает жизнь организма. Правда, эксперименты в данной отрасли велись пока только на животных. Но статистические данные о количестве больных диабетом, которым лекарство помогло отсрочить старость, поразили ученых.

Изучение влияния препарата на организм продолжается — ученые смогли установить, что он помогает защититься от рака. Риск заболеть онкологией при приеме лекарства снижается на 25-40%, и этот факт подтвердили ученые всего мира.

Официально Метформин продолжает оставаться лекарством, предназначенным для больных сахарным диабетом. В инструкции об омолаживающем эффекте нет ни слова, и это не удивительно — официально старение не признано болезнью, хотя многие ученые уже готовы заставить общество пересмотреть свое отношение к данному вопросу, а потому включать старость в список «диагнозов» никто не может.

Как Метформин действует на организм?

Метформин позволяет снизить холестерин, восстанавливает работу системы кровообращения, предотвращает тромбоз и сужение сосудов. Нормальная циркуляция крови в организме человека способствует приливам энергии и, соответственно, накоплению жизненных сил.

Проще сказать, Метформин отвечает за молодость сердца и сосудов, и именно на этом основаны его омолаживающие свойства.

Лекарство за счет снижения холестерина помогает улучшить обменные процессы в организме — сниженная нагрузка на все жизненно важные системы организма позволяет человеку болеть реже и жить, соответственно, дольше.

Препарат состоит как из натуральных, так и из синтетических химических добавок. В его составе есть крахмал, козья рута, экстракт сирени. Соединение двух последних компонентов в химической реакции и дает тот самый эликсир молодости — метформина гидрохлорид.

Как принимать Метформин от старости

Метформин в качестве лекарства от старости противопоказан пациентам младше 30 лет, а также тем, кто страдает от лишнего веса. Таблетку запивают водой, принимая ее сугубо после еды — продукты, содержащие клетчатку, нивелируют работу препарата.

Важно помнить, что, как и каждое лекарство, Метформин может вызвать побочные реакции. К таковым можно отнести анорексию, расстройство пищеварительной системы, боль в желудке, тошноту и рвоту, анемию.

Метформин регулирует уровень сахара в крови, а потому при неправильной дозировке может вызвать слабость и головокружение.

Несмотря на доказанную относительную безопасность препарата, назначать его самостоятельно нельзя. В Сети можно встретить инструкции, в которых указано, что для борьбы со старостью человек должен принимать дозы Метформина вдвое меньше, чем при сахарном диабете, — верить таким «специалистам» не стоит. Безопаснее будет, если перед приемом лекарства вы проконсультируетесь с врачом.

Хотите читать больше интересных и познавательных статей для женщин? Подписывайтесь в наши группы!

FacebookКрасотка в 30, 40, 50 и старше

ОдноклассникиКрасотка в 30, 40, 50 и старше

Метформин для профилактики / замедления развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и связанных с ним осложнений у лиц с повышенным риском развития СД2

Обзорный вопрос

Способен ли метформин противодиабетический препарат предотвращать или задерживать развитие диабета 2 типа и связанные с этим осложнения у людей с умеренно повышенным уровнем сахара в крови?

Общие сведения

Считается, что люди с умеренно повышенным уровнем сахара в крови (часто называемым «преддиабетом») имеют повышенный риск развития диабета.Метформин - это лекарство, снижающее уровень сахара в крови, которое долгое время использовалось для лечения людей с диабетом 2 типа. Диабет 2 типа, также известный как диабет у взрослых, является наиболее распространенным типом диабета и препятствует правильному использованию инсулина организмом (инсулинорезистентность). Диабет 2 типа может иметь негативные последствия для здоровья в долгосрочной перспективе (диабетические осложнения), например, тяжелые заболевания глаз или почек или «диабетические стопы», что в конечном итоге приводит к язвам стопы.

Мы исследовали, можно ли использовать метформин для предотвращения или замедления развития диабета 2 типа у людей с повышенным риском.Мы изучили влияние метформина на важные для пациента исходы, такие как осложнения диабета, смерть от любой причины, качество жизни, связанное со здоровьем, и побочные эффекты препарата.

Характеристики исследования

Для включения в исследование люди должны были иметь уровень сахара в крови выше нормы, но ниже уровней, используемых для диагностики диабета. Мы нашли 20 рандомизированных контролируемых испытаний (клинических исследований, в которых людей случайным образом распределяли в одну из двух или более групп лечения) с общим количеством участников 6774 человек.Группа сравнения состояла из диеты и физических упражнений, интенсивной диеты и физических упражнений или другого препарата, снижающего уровень сахара в крови. Одно исследование преобладало над доказательствами (48% от общего числа всех участников). Двенадцать исследований были выполнены в Китае. Мы включили только исследования с продолжительностью лечения один год и более. Продолжительность лечения во включенных исследованиях варьировала от одного до пяти лет.

Эти данные актуальны на март 2019 года.

Ключевые результаты

Пятнадцать исследований сравнивали метформин с диетой и физическими упражнениями.В восьми исследованиях сравнивали метформин с интенсивной диетой и упражнениями, а в трех исследованиях сравнивали метформин плюс интенсивная диета и упражнения с интенсивной диетой и только упражнениями. По сравнению со стандартной диетой и физическими упражнениями метформин немного снижает или задерживает развитие диабета. Однако по сравнению с интенсивной диетой и физическими упражнениями метформин не дает дополнительных преимуществ в снижении или замедлении развития диабета.

В семи исследованиях сравнивали метформин с другим сахароснижающим препаратом: в трех исследованиях сравнивали метформин с акарбозой.В трех исследованиях сравнивали метформин с тиазолидиндионом (например, пиоглитазоном). При сравнении метформина с этими препаратами в отношении развития диабета не было ни преимуществ, ни недостатков. В одном исследовании сравнивали метформин с сульфонилмочевиной (глимепиридом). В исследовании не сообщалось о важных для пациента результатах.

В целом о серьезных побочных эффектах сообщалось немного. Несколько участников умерли, и мы не обнаружили четкой разницы между группой вмешательства и группой сравнения.Мы также не обнаружили преимуществ или недостатков метформина в отношении качества жизни, связанного со здоровьем. В наших включенных исследованиях не сообщалось о сердечных приступах, инсультах или осложнениях диабета, таких как болезни почек или глаз, без смертельного исхода. Немногие исследования оценивали прямые медицинские расходы. По сравнению с диетой и физическими упражнениями метформин был дороже. По сравнению с интенсивной диетой и физическими упражнениями метформин был дешевле.

Мы определили 11 текущих исследований, которые потенциально могут предоставить данные для этого обзора.Эти исследования добавят в общей сложности 17 853 участника в будущие обновления нашего обзора.

В будущих исследованиях следует изучить более важные для пациента исходы, такие как осложнения диабета и особенно побочные эффекты лекарств. Мы не знаем, является ли «предиабет» просто состоянием, определенным лабораторными измерениями, или же он действительно является фактором риска развития диабета. Также неизвестно, приводит ли лечение этого состояния к лучшим результатам, важным для пациента.

Достоверность доказательств

Во всех включенных исследованиях были проблемы в том, как они проводились или сообщались.

Ретроспективное исследование in vitro воздействия антидиабетических и кардиоселективных лекарственных средств на рак молочной железы

Реферат

Предпосылки: В ретроспективном контролируемом исследовании был определен противоопухолевый эффект в отношении рака груди для лекарств метформин и глитазон (противодиабетические), бисопролол и пропранолол (кардиоселективные антагонисты адренорецепторов β1).Наша главная цель состояла в том, чтобы предоставить доказательства, демонстрирующие противоопухолевые эффекты бета-блокаторов и противодиабетических средств с помощью исследований in vitro. Материалы и методы. На культурах клеток были протестированы четыре различных лекарства: пропранолол: 2,4 мг / мл и 0,3 мг / мл; бисопролол: 0,1 мг / мл и 0,05 мг / мл; метформин: 7,5 мг / мл, 2,5 мг / мл и 0,15 мг / мл; и глитазон: 2,5 мг / мл, 0,15 мг / мл и 0,05 мг / мл. Использовали клеточные линии рака молочной железы человека MCF7 и BT20 (положительные и отрицательные по рецепторам эстрогена; ATCC; плотность клеток: 5 × 10 5 клеток / мл).Обе клеточные линии культивировали в стерильных условиях в инкубаторах при 37 ° C и увлажненной атмосфере с 5% CO 2 . Влияние препаратов определяли с помощью анализов цитотоксичности и пролиферации, а также анализа пероксида водорода. Также были выполнены морфологические наблюдения (световая микроскопия) и метаболические исследования (значение pH, глюкоза). Результаты: Применение бета-блокатора пропранолола привело к сильному цитотоксическому эффекту (> 90%) в обеих клеточных линиях.Напротив, бисопролол не оказал никакого эффекта ни в тестах на цитотоксичность, ни в тестах на пролиферацию клеток. Антидиабетический метформин имел более сильное цитотоксическое влияние на BT20, чем на линию клеток MCF7. Клеточная пролиферация BT20 значительно ингибировалась после добавления 2,5 мг / мл метформина и 2,5 мг / мл глитазона. Применение глитазона также привело к увеличению перекиси водорода и снижению значения pH. Заключение: наиболее сильный цитотоксический эффект наблюдался у пропранолола, что позволяет предположить, что в клинической практике этот фармацевтический препарат можно применять у пациентов с раком груди, страдающих гипертонией.Конкретная клиническая рекомендация для антидиабетиков пока невозможна.

Пропранолол - один из старейших липофильных препаратов. Это неселективный β-адреноблокатор, который выводится печенью; его биодоступность составляет около 30%. Бисопролол - более молодой селективный блокатор β1-адренорецепторов. Противоопухолевые эффекты пропранолола известны не менее трех лет; Наблюдалась регрессия детской гемангиомы, одной из наиболее распространенных детских опухолей (1). Механизмы действия, связанные с пропранололом, включают сужение сосудов, подавление ангиогенных факторов, усиление апоптоза эндотелиальных клеток капилляров и ингибирование инвазии и миграции, а также ингибирование провоспалительных цитокинов (2- 5).Описаны дополнительные противоопухолевые и противовоспалительные эффекты бета-адреноблокаторов (6-8). Powe et al. (9) документально подтвердили, что пациенты, получавшие бета-блокаторы, демонстрируют значительное снижение развития метастазов и снижение смертности от рака груди на 71% через 10 лет. Кроме того, предполагается, что противодиабетический метформин действует против рака. Сообщалось о снижении заболеваемости раком поджелудочной железы у хомяков (10) и уменьшении роста клеток рака груди (11). Были представлены доказательства того, что метформин участвует в активации AMP-зависимых протеинкиназ (11-13).Однако для противоопухолевой терапии предлагается не только метформин, но и другие антидиабетические препараты. Поэтому мы исследовали эффекты хорошо известного фармацевтического метформина и недавно созданного глитазона. Глитазон является синтетическим агонистом активированного гамма-рецептора пролиферирующих пероксисом (PPARγ) (14). Ядерный рецептор PPARγ экспрессируется по всему телу (15, 16) и, как было установлено, сверхэкспрессируется при многих типах рака, включая рак груди (17).

Наша цель заключалась в том, чтобы по-новому взглянуть на лечение рака груди у пациентов с одновременной гипертонией или диабетом.По этой причине мы использовали известные лекарства, которые в настоящее время применяются при сердечно-сосудистых заболеваниях или диабете.

Материалы и методы

Клеточные линии и культура клеток. Клеточные линии рака груди человека MCF7 и BT20 были получены из Департамента культуры клеток человека и животных (Брауншвейг, Германия). Клетки MCF7 культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM), тогда как клетки BT20 выращивали в среде Roswell Park Memorial Institute (среда RPMI) с добавлением 10% инактивированной фетальной сыворотки теленка, 1% пенициллина / стрептомицина и 0. 5% амфотерицин B, в физиологических условиях при 37 ° C, во влажной атмосфере с 5% CO 2 .

Приготовление лекарств. Пропранолол (гидрохлорид пропранолола; Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия) растворяли и разбавляли этанолом и хранили при -20 ° C до использования. Бисопролол (гемифумарат бисопролола), метформин (гидрохлорид 1,1-диметилбигуанида) и глитазон (2,4-тиазолидиндион; все Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия) растворяли и разбавляли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и хранили при -20 ° C. ° C до использования.

Клеточная пролиферация и цитотоксичность. Клеточная пролиферация и цитотоксичность клеточных линий рака молочной железы человека MCF7 и BT20, обработанных различными концентрациями бисопролола, пропранолола, метформина и глитазона, были проанализированы с использованием пролиферации клеток 5-бром-2'-дезоксиуридина (BrdU). набор для твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) (колориметрический) и набор для определения цитотоксичности (набор ЛДГ для лактатдегидрогеназы) в соответствии с рекомендациями производителя (Roche, Mannheim, Germany).Оптимальное количество клеток составило 5 × 10 5 клеток / мл. Для обоих тестов клетки выращивали в 96-луночных тканевых планшетах в течение 24 часов в увлажненной атмосфере. Затем добавляли агенты и контроли, и клетки инкубировали в течение 24 часов при 37 ° C с 5% CO 2 . Отрицательным контролем были клетки в среде (контроль 1) и клетки в среде с этанолом или ДМСО (конечная концентрация: 1%; контроль 2). Положительными контролями были 17β-эстрадиол (10 -9 M) и тамоксифен (10 -4 M), которые растворяли в этаноле (конечная концентрация: 1%).Все эксперименты проводились в четырех повторностях и повторялись не менее трех раз. Тест BrdU: После метки BrdU в течение 3 часов клетки фиксировали и измеряли включение BrdU в ДНК при 450 нм (эталонная длина волны: 620 нм).

Тест LDH: После инкубации с агентами активность LDH в супернатантах измеряли при 492 нм (эталонная длина волны: 620 нм). Дополнительно добавляли контроль Triton X-100 в конечной концентрации 1% для определения максимального высвобождения активности ЛДГ.

Анализ перекиси водорода. Набор для анализа на перекись водорода (BioVision, Гейдельберг, Германия) - это высокочувствительный колориметрический анализ для измерения перекиси водорода (H 2 O 2 ). В присутствии пероксидазы хрена зонд реагирует с H 2 O 2 и дает продукт розового цвета. Мы следовали протоколу производителя: через 24 часа после нанесения супернатант клеток собирали и центрифугировали в течение 15 минут при 1000 × g ; 50 мкл каждого образца переносили в 96-луночный планшет; К образцам и стандартам добавляли 50 мкл реакционной смеси и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре; О.D. измеряли при 570 нм на микропланшет-ридере (R680; Biorad, Мюнхен, Германия).

Метаболическое исследование: значения pH и определение глюкозы. Через 24 часа после нанесения агентов определяли значения pH клеточных супернатантов (pH-метр Orion3Star; Thermo Scientific, Schwerte, Германия) и конверсию глюкозы (BIOSEN 5140; EKF Diagnostic, Магдебург, Германия).

Статистический анализ. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (n≥3).Статистический анализ был выполнен с использованием теста Стьюдента t для сравнения средних значений. Значение p≤ 0,01 считалось статистически значимым и отмечено звездочкой.

Результаты

Цитотоксичность и пролиферация клеток. Тест LDH был проведен для измерения цитотоксичности (Рисунок 1). Применение пропранолола привело к значительной гибели примерно 45% (2,4 мг / мл) и 90% (0,3 мг / мл) популяций клеток MCF7 и BT20 соответственно.Второй бета-блокатор, бисопролол, не действует так токсично; погибло менее 10% клеток рака груди. Для противодиабетических средств метформина и глитазона были определены незначительные цитотоксические эффекты. Метформин показал дозозависимые эффекты, доставляя от 3% до 38% мертвых клеток BT20, тогда как в клетках MCF7 эффекты были намного ниже (от 4% до 17%). Ответ клеток MCF7 на глитазон составлял около 30%. Было обнаружено, что глитазон в конечной концентрации 2,5 мг / мл проявляет некоторую цитотоксичность по отношению к клеткам BT20.

В соответствии с высоким цитотоксическим действием пропранолола, для этого бета-блокатора в обеих клеточных линиях наблюдалось сильное снижение пролиферации клеток (> 85%) (рис. 2). Интересно, что пропранолол 2,4 мг / мл подавлял больше, чем 0,3 мг / мл. Применение бисопролола уменьшало рост клеток BT20 примерно на 10%, в то время как рост клеток MCF7 не влиял. Метформин незначительно увеличивал пролиферацию клеток MCF7 на 20% в концентрациях 2.5 мг / мл и 7,5 мг / мл. При использовании метформина 2,5 мг / мл рост клеток BT20 был значительно снижен на 40%. Метформин в концентрации 0,15 мг / мл не влиял ни на клетки MCF7, ни на BT20. Добавление глитазона в концентрациях 0,05, 0,15 и 2,5 мг / мл не влияло на рост клеток MCF7. Напротив, пролиферация клеток BT20 была снижена до 70% при применении 2,5 мг / мл глитазона.

Метаболические исследования (значения pH). После 24-часовой инкубации с различными препаратами супернатанты клеточных культур исследовали, чтобы определить различия в значениях pH (рис. 3).Значения pH для контролей составляли 8,15 (MCF7) и 7,9 (BT20). Никаких измеримых различий зарегистрировано не было, за исключением глитазона, для которого значения pH изменились до 7,65 (MCF7) и 7,25 (BT20) при концентрации 2,5 мг / мл.

Анализ перекиси водорода. После инкубации клеток с бета-блокаторами и антидиабетическими средствами мы измерили окислительный стресс в обеих клеточных линиях (рис. 4). Перекись водорода (H 2 O 2 ) концентрации составляли 2,7 пмоль / мкл и 1.4 пмоль / мкл для необработанных MCF7 и BT20 в клетках соответственно. Ни одна из линий клеток не показала значительных различий в концентрациях H 2 O 2 после применения пропранолола, бисопролола или метформина. Напротив, обработка 2,5 мг / мл глитазона приводила к удвоению концентраций H 2 O 2 как в клетках MCF7 (6,0 мг / мл), так и в клетках BT20 (3,3 мг / мл).

Рисунок 1.

Влияние пропранолола (Pro), бисопролола (Bis), метформина (Met) и глитазона (Gli) на цитотоксичность клеточных линий MCF7 и BT20.Данные (среднее ± стандартное отклонение) представляют собой относительную цитотоксичность по сравнению с отрицательным контролем 2 и контролем Triton X-100 (100%), полученными по меньшей мере в трех экспериментах. Звездочки указывают на значительные различия между обработанными клетками и отрицательным контролем 2 (р <0,01). E: 17β-эстрадиол; Т: тамоксифен.

Фигура 2.

Влияние пропранолола (Pro), бисопролола (Bis), метформина (Met) и глитазона (Gli) на пролиферацию клеток линий клеток MCF7 и BT20. Данные (среднее ± стандартное отклонение) представляют относительное поглощение BrdU по сравнению с отрицательным контролем 2 (100%), полученное по меньшей мере в трех экспериментах.Звездочки указывают на значительные различия между обработанными клетками и отрицательным контролем 2 (р <0,01). E: 17β-эстрадиол; Т: тамоксифен.

Определение глюкозы. Концентрация глюкозы была снижена в линиях клеток MCF7 и BT20 после обработки лекарством (рис. 5). В начале испытаний концентрация в необработанных клетках MCF7 составляла около 24,2 ммоль / л. После 24-часовой инкубации с препаратами значения снизились во всех проанализированных образцах. Для клеток BT20 концентрация глюкозы начинается с 27.2 ммоль / л и метаболизируется до 17,7 ммоль / л, в зависимости от применяемого препарата и его концентрации.

Обсуждение

В этом исследовании мы стремились изучить противоопухолевые эффекты лекарств бисопролол и пропранолол (бета-блокаторы) и метформина и глитазона (противодиабетические) в отношении рака груди in vitro .

Существующие исследования описали противораковые свойства пропранолола. Guo et al. (18) предложили использовать этот бета-блокатор для химиопрофилактики рака поджелудочной железы.Положительные результаты пропранолола были продемонстрированы на раковых клетках яичников (2). В этом исследовании мы смогли показать различные эффекты двух бета-адреноблокаторов. Пропранолол - неселективный антагонист бета-адренорецепторов. Бисопролол - селективный блокатор β1-адренорецепторов. Пропранолол обладал сильным цитотоксическим действием на обе исследованные линии клеток рака груди, MCF7 и BT20. Напротив, бисопролол не оказал никакого действия. Результатом его токсическое влияние, пролиферация клеток MCF7 и BT20 снижалась после инкубации с пропранололом.Опять же, бисопролол не влияет на рост клеток. Однако нам не удалось обнаружить различия, связанные с этими тестируемыми веществами, в отношении значений pH и концентраций H 2 O 2 . Мы предполагаем, что пропранолол оказывает свое действие путем связывания с β 2 -адренорецептором. Badino et al. (19) идентифицировали бета-адренорецепторы в клетках рака молочной железы CG-5, вариант MCF7 (20). В клетках CG-5 концентрация β 2 -адренорецептора значительно выше, чем концентрация β 1 -адренорецептора, и, кроме того, их функциональность была продемонстрирована (19).Присутствие β-адренорецепторов в клетках рака молочной железы предполагает возможную адренергическую регуляцию клеточных процессов, например. пролиферация или апоптоз. Более высокая концентрация β 2 -адренорецептора может объяснить гораздо лучший эффект пропранолола.

Рисунок 3.

значений pH после инкубации с пропранололом (Pro), бисопрололом (Bis), метформином (Met) и глитазоном (Gli) в клеточных линиях MCF7 и BT20. Данные (среднее ± стандартное отклонение) представляют собой значения pH супернатанта клеточной культуры, полученные по меньшей мере в трех экспериментах.EtOH: этанол; ДМСО: диметилсульфоксид; E: 17β-эстрадиол; Т: тамоксифен.

Рисунок 4.

Отображение концентрации перекиси водорода (H 2 O 2 ) после инкубации с пропранололом (Pro), бисопрололом (Bis), метформином (Met) и глитазоном (Gli) в линиях клеток MCF7 и BT20. Данные (среднее ± стандартное отклонение) представляют концентрацию перекиси водорода в супернатанте клеточной культуры, полученную по меньшей мере в трех экспериментах. EtOH: этанол; ДМСО: диметилсульфоксид; E: 17β-эстрадиол; Т: тамоксифен.

Рисунок 5.

Отображение концентрации глюкозы после инкубации с пропранололом (Pro), бисопрололом (Bis), метформином (Met) и глитазоном (Gli) в клеточных линиях MCF7 и BT20. Данные представляют собой концентрацию глюкозы в супернатанте клеточной культуры. E: 17β-эстрадиол; Т: тамоксифен.

Что касается антидиабетических средств, различные исследования описали их защитный эффект против раковых клеток. Аль-Алем и др. (17) документально подтвердили ингибирование пролиферации клеток рака яичников после инкубации этих клеток с тиазолидиндионами, возможно, через PPARγ-зависимые и независимые пути.Влияние метформина было также продемонстрировано в когортном исследовании среди людей с диабетом 2 типа (21). Было показано снижение риска рака после приема метформина (21). В этом исследовании мы исследовали противодиабетические препараты метформин и глитазон. Метформин оказывает незначительное токсическое действие на клетки BT20, но ограничивает их пролиферацию. Клетки MCF7 не ингибируются метформином. Глитазон оказывает токсическое влияние в основном на клетки MCF7, но также снижает рост клеток BT20 до 70%.Для глитазона мы смогли измерить различия в значениях pH после 24-часовой инкубации и удвоения H 2 O 2 в супернатанте клеточной культуры. Триггеры окислительного стресса включают так называемые активные формы кислорода (АФК), такие как O 2 • - , H 2 O 2 и • радикалы OH. Когда возможности антиоксидантов в клетках исчерпаны, дальнейшее поступление АФК может привести к необратимым повреждениям, например, повреждение клеточных мембран или ДНК, что впоследствии может привести к мутагенным и канцерогенным явлениям и апоптозу (22, 23). Различные исследования документально подтвердили корреляцию между высоким содержанием АФК и повышенным риском рака (24-26). Мы измерили концентрацию глюкозы в питательной среде исследуемых клеток, чтобы определить метаболическую активность клеток. Мы показали снижение концентрации глюкозы в супернатанте клеточной культуры. Поэтому мы предполагаем, что клетки способны к метаболизму. И метформин, и глитазон подавляют рост клеточных линий рака молочной железы дозозависимым образом, но этот эффект сильнее в клетках BT20 (отрицательных по рецепторам эстрогена (ER)), чем в клетках MCF7 (ER-положительных).

В заключение, самый сильный цитотоксический эффект наблюдался у пропранолола. Для клинической практики это говорит о том, что данное фармацевтическое средство можно использовать для пациентов с раком груди, страдающих гипертонией. Применение у пациентов без артериальной гипертензии все еще вызывает сомнения, но его следует рассмотреть. Конкретная клиническая рекомендация для антидиабетиков пока невозможна. Получены некоторые доказательства ингибирующего эффекта, который особенно выражен в ER-отрицательных клетках рака молочной железы.Повышение окислительного стресса, вызванное глитазоном, является предметом дальнейших детальных исследований.

Благодарности

Эта работа была поддержана Deutsche Krebshilfe, проект № 107820. Авторы благодарят г-жу Эрику Грешковиц за техническую помощь.

  • Получено 14 февраля 2012 г.
  • Исправление получено 12 апреля 2012 г.
  • Принято 17 апреля 2012 г.
  • Copyright © 2012 Международный институт противораковых исследований (Dr.John G. Delinassios), Все права защищены

Лечение метформином связано с замедленным когнитивным снижением

Резюме: Метформин, препарат, обычно используемый для лечения диабета, замедляет снижение когнитивных функций и снижает риск деменции у пожилых людей с диабетом.

Источник: Институт медицинских исследований Гарвана

Метформин является препаратом первой линии для большинства случаев диабета 2 типа и одним из наиболее часто назначаемых лекарств во всем мире, и миллионы людей используют его для оптимизации своего уровень глюкозы в крови.

Новое исследование, проведенное в течение шести лет в рамках Сиднейского исследования памяти и старения с участием 1037 австралийцев (исходный возраст от 70 до 90 лет), выявило дополнительный эффект: у людей с диабетом 2 типа, принимавших метформин, когнитивные способности замедлялись. снижается с более низким уровнем деменции, чем у тех, кто не принимал лекарство.

Полученные данные дают новую надежду на средства снижения риска деменции у людей с диабетом 2 типа и, возможно, без диабета, которые насчитывают почти 47 миллионов человек во всем мире.

Исследование, проведенное учеными из Института медицинских исследований Гарвана и Центра здорового старения мозга (CHeBA), UNSW Sydney, опубликовано в журнале Diabetes Care.

«Мы выявили новый многообещающий потенциал безопасных и широко используемых лекарств, которые могут изменить жизнь пациентов с риском деменции и их семей. Для людей с диабетом 2 типа метформин может добавить что-то дополнительное к стандартному снижению уровня глюкозы при лечении диабета: польза для когнитивного здоровья », - говорит первый автор, профессор Кэтрин Самарас, руководитель темы исследования здорового старения в Институте Гарвана и эндокринолог в Сент-Винсенте. Больница Сиднея.

Защита функций мозга

Диабет 2 типа возникает, когда организм больше не может производить достаточно инсулина для удовлетворения своих потребностей, в результате чего больные люди не могут поддерживать уровень глюкозы в крови в пределах нормы. Это может привести к долгосрочным осложнениям со здоровьем, включая снижение когнитивных функций.

«С возрастом люди, живущие с диабетом 2 типа, подвержены ошеломляющему риску развития деменции - 60% - разрушительного состояния, которое влияет на мышление, поведение, способность выполнять повседневные задачи и способность сохранять независимость. Это имеет огромные личные, семейные, экономические и социальные последствия », - говорит профессор Самарас.

Исследователи этого исследования изучили данные участников Сиднейского исследования памяти и старения CHeBA. В этой когорте 123 участника исследования страдали диабетом 2 типа, а 67 получали метформин для снижения уровня сахара в крови. Исследователи проверяли когнитивные функции каждые два года, используя подробные оценки, которые измеряли когнитивные способности по ряду способностей, включая память, исполнительную функцию, внимание и скорость, а также язык.

Результаты показали, что люди с диабетом 2 типа, принимающие метформин, имели значительно более медленное снижение когнитивных функций и более низкий риск деменции по сравнению с теми, кто не принимал метформин. Примечательно, что у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, не было разницы в скорости снижения когнитивной функции в течение 6 лет по сравнению с пациентами без диабета.

Новое применение обычного лекарства

Метформин безопасно используется для лечения диабета 2 типа в течение 60 лет.Он работает за счет уменьшения количества глюкозы, выделяемой из печени в кровоток, и позволяет клеткам организма лучше реагировать на уровень глюкозы в крови.

Исследования, проведенные за последнее десятилетие, показали, что метформин полезен при раке, сердечных заболеваниях, синдроме поликистозных яичников и контроле веса. В то время как текущее исследование предполагает, что метформин может иметь когнитивные преимущества для людей, живущих с диабетом 2 типа, исследователи говорят, что он также может быть полезен тем, кто подвержен риску когнитивного снижения в более широком смысле.

«Это исследование предоставило многообещающие первоначальные доказательства того, что метформин может защищать от когнитивного спада. Хотя считается, что диабет 2 типа увеличивает риск деменции, способствуя дегенеративным путям в головном мозге и нервах, эти пути также встречаются у других людей с риском деменции, и, возможно, резистентность к инсулину может быть посредником », - говорит профессор Самарас.

Полученные данные дают новую надежду на средства снижения риска деменции у людей с диабетом 2 типа и, возможно, у людей без диабета, которые насчитывают почти 47 миллионов человек во всем мире.Изображение находится в открытом доступе.

«Чтобы установить окончательный эффект, мы сейчас планируем большое рандомизированное контролируемое испытание метформина у лиц с риском деменции и оцениваем их когнитивные функции в течение трех лет. Это может означать, что мы сможем использовать это дешевое лекарство с надежным профилем безопасности, чтобы помочь предотвратить снижение когнитивных функций у пожилых людей ».

Сиднейское исследование памяти и старения, проводимое CHeBA, - это обсервационное исследование пожилых австралийцев, начатое в 2005 году и изучающее влияние старения на когнитивные функции с течением времени.

Профессор Перминдер Сачдев, старший автор исследования и содиректор CHeBA, говорит: «Хотя обсервационное исследование не дает убедительных« доказательств »того, что метформин защищает от деменции, оно действительно побуждает нас изучить это и другие анти- диабетические препараты для профилактики деменции. Метформин даже считается антивозрастным. Интригующий вопрос заключается в том, помогает ли метформин людям с нормальным метаболизмом глюкозы. Совершенно очевидно, что требуется дополнительная работа ».

Финансирование: Это исследование было поддержано Австралийским национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям (номер гранта 510124).

См. Также

Об этой статье исследования неврологии

Источник:
Институт медицинских исследований Гарвана
Контакты:
Вивиан Рихтер - Институт медицинских исследований Гарвана
Источник изображения:
Изображение находится в общественное достояние.

Оригинальное исследование: Закрытый доступ
«Использование метформина связано с замедленным когнитивным снижением и снижением частоты случаев деменции у пожилых людей с диабетом 2 типа: Сиднейское исследование памяти и старения» Кэтрин Самарас, Стив Маккар, Джон Д. Кроуфорд, Николь А. Кочан, Вэй Вен, Брайан Дрейпер, Джулиан Н. Троллор, Генри Бродати, Перминдер С. Сачдев. Уход за диабетом .


Abstract

Использование метформина связано с замедлением когнитивного спада и снижением частоты случаев деменции у пожилых людей с диабетом 2 типа: Сиднейское исследование памяти и старения

ЦЕЛЬ
диабет 2 типа. ускоренным снижением когнитивных функций и повышенным риском деменции.Существуют разногласия относительно воздействия метформина, которое связано как с повышением, так и с понижением уровня деменции. Целью этого исследования было определить связь использования метформина с эпизодической деменцией и снижением когнитивных функций в течение 6 лет при диабете по сравнению с теми, кто не получал метформин, и теми, у кого не было диабета.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проспективное обсервационное исследование с участием N = 1037 проживающих в сообществах пожилых участников без деменции в возрасте 70–90 лет на исходном уровне (Сиднейское исследование памяти и старения).Критериями исключения были деменция, серьезное неврологическое или психическое заболевание или прогрессирующее злокачественное новообразование. Нейропсихологическое тестирование измеряет когнитивные функции каждые 2 года; Пакет тестов измерял исполнительную функцию, память, внимание / скорость, язык и зрительно-пространственную функцию по отдельности. Они использовались для определения меры глобального познания. Случаи деменции были установлены мультидисциплинарной комиссией. Общий объем головного мозга, гиппокампа и парагиппокампа измеряли с помощью МРТ на исходном уровне и через 2 года (n = 526).Данные были проанализированы с помощью линейного смешанного моделирования, включая ковариаты возраста, пола, образования, ИМТ, сердечных заболеваний, гипертонии, инсульта, курения и носительства аполипопротеина Eε4.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Из n = 1037 123 страдали диабетом; 67 человек получали метформин (DM + MF) и были демографически похожи на тех, кто не получал (DM-noMF), и участников без диабета (без-DM). DM + MF характеризовался значительно более медленным снижением глобального познания и исполнительной функции по сравнению с DM-noMF. Случаи деменции были значительно выше при DM-noMF по сравнению с DM + MF (отношение шансов 5.29 [95% ДИ 1,17–23,88]; P = 0,05).

ВЫВОДЫ
Пожилые люди с диабетом, получающие метформин, имеют более медленное снижение когнитивных функций и более низкий риск деменции. Крупные рандомизированные исследования с участием людей с диабетом и без него позволят определить, можно ли связать эти ассоциации с метформином.

Долгосрочное лечение метформином у тучных и инсулинорезистентных подростков: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования

  • 1

    Ахлувалия Н., Далмассо П., Расмуссен М., Липски Л., Карри К., Хауг E et al. al .Тенденции распространенности избыточной массы тела среди 11, 13 и 15 лет в 25 странах Европы, Канады и США с 2002 по 2010 годы. Eur J Public Health 2015; 25 (Дополнение 2): 28–32.

    Артикул Google Scholar

  • 2

    van Jaarsveld CH, Gulliford MC. Тенденции детского ожирения из электронных медицинских карт первичной медико-санитарной помощи в Англии в период с 1994 по 2013 год: популяционное когортное исследование. Arch Dis Child 2015; 100 : 214–219.

    Артикул Google Scholar

  • 3

    Леви-Маршал С., Арсланян С., Катфилд В., Синайко А., Друет С., Марковеккио М.Л. и др. . Инсулинорезистентность у детей: консенсус, перспективы и направления на будущее. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 : 5189–5198.

    CAS Статья Google Scholar

  • 4

    Берроуз Р.А., Лейва Л.Б., Вайсстауб Г., Лера Л.М., Альбала С.Б., Бланко Е и др. .Высокий HOMA-IR с поправкой на половое созревание связан с метаболическим синдромом у чилийской молодежи с избыточным весом и ожирением. Детский диабет 2011; 12 (3 балла 2): 212–218.

    Артикул Google Scholar

  • 5

    Панков Дж. С., Джейкобс-младший Д. Р., Стейнбергер Дж., Моран А., Синайко А. Р.. Факторы риска инсулинорезистентности и сердечно-сосудистых заболеваний у детей родителей с инсулинорезистентным (метаболическим) синдромом. Уход за диабетом 2004; 27 : 775–780.

    CAS Статья Google Scholar

  • 6

    Cruz ML, Shaibi GQ, Weigensberg MJ, Spruijt-Metz D, Ball GD, Goran MI. Детское ожирение и инсулинорезистентность: риск хронических заболеваний и последствия для лечения и профилактики помимо изменения массы тела. Annu Rev Nutr 2005; 25 : 435–468.

    CAS Статья Google Scholar

  • 7

    Обербах А., Нойхаус Дж., Инге Т., Кирш К., Шлихтинг Н., Блюхер С. и др. .Бариатрическая хирургия у подростков с тяжелым ожирением позволяет устранить основные сопутствующие заболевания, включая гиперурикемию. Метаболизм 2014; 63 : 242–249.

    CAS Статья Google Scholar

  • 8

    Arrigo T, Gitto E, Ferrau V, Munafo C, Alibrandi A, Marseglia GL et al . Влияние снижения веса на концентрацию лептина, общего грелина и обестатина у детей препубертатного возраста. J Biol Regul Homeost Agents 2012; 26 (1 приложение): S95 – S103.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9

    Gronbaek H, Lange A, Birkebaek NH, Holland-Fischer P, Solvig J, Horlyck A et al . Влияние 10-недельного лагеря для похудания на жировую болезнь печени и чувствительность к инсулину у тучных датских детей. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54 : 223–228.

    Артикул Google Scholar

  • 10

    Чиавароли В. , Джаннини С., Д'Адамо Э., де Джорджис Т., Торелло М., Д’Орацио № и др. .Похудание у детей препубертатного возраста с ожирением: влияние инсулинорезистентности. Endocr Res 2013; 38 : 48–57.

    CAS Статья Google Scholar

  • 11

    Cusi K, Consoli A, DeFronzo RA. Метаболические эффекты метформина на метаболизм глюкозы и лактата при инсулиннезависимом сахарном диабете. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 : 4059–4067.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12

    Fazeli Farsani S, Souverein PC, Overbeek JA, van der Vorst MM, Knibbe CA, Herings RM et al .Долгосрочные тенденции в использовании пероральных противодиабетических препаратов среди детей и подростков в Нидерландах. Br J Clin Pharmacol 2015; 80 : 294–303.

    CAS Статья Google Scholar

  • 13

    Хсиа Й, Давуд Д., Сатклифф АГ, Винер Р.М., Кинра С., Вонг И.С. Нелицензионное использование метформина у детей и подростков в Великобритании. Br J Clin Pharmacol 2012; 73 : 135–139.

    CAS Статья Google Scholar

  • 14

    Костев К, Рихтер Х.Нелицензионное применение метформина у детей и подростков в Германии и Франции. Br J Clin Pharmacol 2012; 73 : 307–308.

    CAS Статья Google Scholar

  • 15

    Park MH, Kinra S, Ward KJ, White B, Viner RM. Метформин при ожирении у детей и подростков: систематический обзор. Уход за диабетом 2009; 32 : 1743–1745.

    CAS Статья Google Scholar

  • 16

    Wilson DM, Abrams SH, Aye T., Lee PD, Lenders C, Lustig RH et al .Лечение подросткового ожирения метформином с пролонгированным высвобождением: 48-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с 48-недельным периодом наблюдения. Arch Pediatr Adolesc Med 2010; 164 : 116–123.

    Артикул Google Scholar

  • 17

    van der Aa MP, Elst MA, van Mil EG, Knibbe CA, van der Vorst MM. МЕТФОРМИН: исследование эффективности, безопасности и фармакокинетики при краткосрочном и долгосрочном применении у детей и подростков с ожирением - протокол рандомизированного контролируемого исследования. Испытания 2014; 15 : 207.

    Артикул Google Scholar

  • 18

    Мэтьюз Д.Р., Хоскер Дж.П., Руденски А.С., Нейлор Б.А., Тричер Д.Ф., Тернер Р.С. Оценка модели гомеостаза: инсулинорезистентность и функция бета-клеток по концентрации глюкозы в плазме натощак и концентрации инсулина у человека. Diabetologia 1985; 28 : 412–419.

    CAS Статья Google Scholar

  • 19

    Колоткин Р.Л., Зеллер М., Моди А.С., Самса Г.П., Куинлан Н.П., Яновски Дж. А. и др. .Оценка качества жизни подростков, связанного с весом. Ожирение (Серебряная весна) 2006; 14 : 448–457.

    Артикул Google Scholar

  • 20

    Wouters EJM, Geenen R, Kolotkin RL, Vingerhoets AJJM. Met lichaamsgewicht samenhangende kwaliteit van leven bij adolescenten. Psychometrische kwaliteit van de Nederlandse vertaling van de IWQOL-Kids. Tijdschr Kindergeneeskd 2010; 78 : 119–125.

    Артикул Google Scholar

  • 21

    Burgert TS, Duran EJ, Goldberg-Gell R, Dziura J, Yeckel CW, Katz S et al . Краткосрочные метаболические и сердечно-сосудистые эффекты метформина у подростков с выраженным ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе. Детский диабет 2008; 9 : 567–576.

    CAS Статья Google Scholar

  • 22

    Лавин Дж. Э., Швиммер Дж. Б., Ван Натта М.Л., Моллестон Дж. П., Мюррей К.Ф., Розенталь П. и др. .Влияние витамина Е или метформина на лечение неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование TONIC. JAMA 2011; 305 : 1659–1668.

    CAS Статья Google Scholar

  • 23

    Фримарк М., Берси Д. Влияние метформина на индекс массы тела и толерантность к глюкозе у тучных подростков с гиперинсулинемией натощак и семейным анамнезом диабета 2 типа. Педиатрия 2001; 107 : E55.

    CAS Статья Google Scholar

  • 24

    Кей Дж. П., Алемзаде Р., Лэнгли Дж., Д’Анджело Л., Смит П., Холшоузер С. Благоприятные эффекты метформина у подростков с нормогликемическим ожирением и ожирением. Метаболизм 2001; 50 : 1457–1461.

    CAS Статья Google Scholar

  • 25

    Кендалл Д., Вейл А., Амин Р., Барретт Т., Димитри П., Ивисон Ф. и др. .Метформин у детей и подростков с ожирением: исследование MOCA. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98 : 322–329.

    CAS Статья Google Scholar

  • 26

    Лав-Осборн К., Шидер Дж., Цайтлер П. Добавление метформина в программу изменения образа жизни у подростков с инсулинорезистентностью. J Pediatr 2008; 152 : 817–822.

    CAS Статья Google Scholar

  • 27

    Srinivasan S, Ambler GR, Baur LA, Garnett SP, Tepsa M, Yap F et al .Рандомизированное контролируемое исследование метформина для лечения ожирения и инсулинорезистентности у детей и подростков: улучшение состава тела и инсулин натощак. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 : 2074–2080.

    CAS Статья Google Scholar

  • 28

    Wiegand S, l’Allemand D, Hubel H, Krude H, Burmann M, Martus P et al . Метформин и плацебо-терапия улучшают контроль веса и инсулин натощак у тучных инсулинорезистентных подростков: проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Eur J Endocrinol 2010; 163 : 585–592.

    CAS Статья Google Scholar

  • 29

    Яновски Дж., Кракофф Дж., Салаита К. Г., Макдаффи Дж. Р., Козлоски М., Себринг Н. Г. и др. . Влияние метформина на массу тела и состав тела у инсулинорезистентных детей с ожирением: рандомизированное клиническое исследование. Диабет 2011; 60 : 477–485.

    CAS Статья Google Scholar

  • 30

    Али С., Фонсека В.Обзор метформина: особое внимание уделяется метформину расширенного выпуска. Expert Opin Pharmacother 2012; 13 : 1797–1805.

    CAS Статья Google Scholar

  • 31

    Blonde L, Dailey GE, Jabbour SA, Reasner CA, Mills DJ. Желудочно-кишечная переносимость таблеток метформина с пролонгированным высвобождением по сравнению с таблетками метформина с немедленным высвобождением: результаты ретроспективного когортного исследования. Curr Med Res Opin 2004; 20 : 565–572.

    CAS Статья Google Scholar

  • 32

    Шварц С., Фонсека В., Бернер Б., Крамер М., Чианг Ю.К., Левин А. Эффективность, переносимость и безопасность нового метформина с пролонгированным высвобождением один раз в сутки у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом 2006; 29 : 759–764.

    CAS Статья Google Scholar

  • 33

    Диас Сиснерос FJ, Ривера Сиснерос AE, Лопес Мартинес MG, Гарсия Гонсалес MR, Лопес Ортега Х.Влияние программы аэробных упражнений и диеты на состав тела и сердечно-сосудистую функцию у людей с ожирением. Arch Inst Cardiol Mex 1986; 56 : 527–533.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 34

    Antuna-Puente B, Faraj M, Karelis AD, Garrel D, Prud'homme D, Rabasa-Lhoret R et al . HOMA или QUICKI: полезно ли проверять воспроизводимость формул? Diabetes Metab 2008; 34 : 294–296.

    CAS Статья Google Scholar

  • 35

    Энрикес С., Хара Н., Банут Д., Хирш С., де ла Маса М.П., ​​Лейва Л. и др. . Вариативность формул для оценки чувствительности к инсулину и их связь с индексом Мацуда. Nutr Hosp 2013; 28 : 1594–1598.

    CAS PubMed Google Scholar

  • Питательные вещества | Бесплатный полнотекстовый | Изучение сравнительной эффективности метформина и ресвератрола в лечении осложнений, связанных с диабетом: систематический обзор доклинических исследований

    1.Введение

    Прошло несколько столетий с тех пор, как сахарный диабет был впервые описан [1], однако это метаболическое состояние продолжает сильно влиять на качество жизни пациентов, живущих с диабетом [2,3]. Помимо того, что они входят в десятку основных причин смерти во всем мире [4], пациенты с диабетом подвергаются повышенному риску сопутствующих осложнений, связанных с метаболическими нарушениями, такими как нейропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Эти сопутствующие заболевания значительно снижают качество жизни и могут даже увеличивать частоту стойкой нетрудоспособности [5,6].Диабет часто описывают с точки зрения его воздействия на взрослых трудоспособного возраста, однако вызывает озабоченность то, что даже у пожилых людей (≥60 лет) это заболевание увеличивает уровень смертности, а также увеличивает риск помещения в специализированные учреждения [7 ]. Быстрая урбанизация, которая часто сопровождается малоподвижным образом жизни, чаще всего наблюдаемая в развитых и развивающихся странах, в частности, стала причиной глобального роста случаев диабета 2 типа (СД2) [8,9]. СД2 связан с ожирением и является преобладающей формой диабета, который характеризуется гипергликемией, инсулинорезистентностью и дислипидемией.Хотя патологические механизмы, участвующие в развитии диабета, были частично описаны [10,11,12], долгосрочные эффективные терапевтические стратегии для сдерживания этого метаболического нарушения остаются недостаточными. Несколько исследований продемонстрировали, что улучшение контроля уровня глюкозы в крови может обратить вспять осложнения, связанные с диабетом, особенно за счет дополнения противодиабетических препаратов вмешательством по изменению образа жизни, таким как регулярная физическая активность [13,14,15]. Однако главная проблема заключалась в ограничении доказательств, показывающих долгосрочную эффективность противодиабетических препаратов, что в сочетании с таким небольшим количеством людей, которые могут поддерживать постоянную физическую активность, может объяснить продолжающийся рост числа новых случаев диабета за последние десятилетия [2, 3].В качестве альтернативы, был большой интерес к изучению пищевых продуктов, включая биоактивные соединения растительного происхождения, на предмет их улучшающего действия против осложнений, связанных с диабетом. Например, регулярное употребление чая или фруктов, поскольку они являются богатым источником нескольких питательных веществ и фитохимических веществ, было связано со снижением риска ряда хронических заболеваний, включая ожирение и диабет [16,17,18]. Соответственно, данные метаанализа рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показали, что добавление ресвератрола может эффективно повышать уровень глюкозы в плазме натощак и уровни инсулина [19].Более того, обильные антиоксидантные свойства ресвератрола [20] дополнительно повышают его терапевтическую ценность, особенно его использование в качестве пищевой добавки для лечения осложнений, связанных с диабетом. Ресвератрол (PubChem CID: 445154) можно найти в нескольких источниках пищи, включая виноград и красное вино [21]. Интересно, что экспериментальные данные о сравнительном или комбинированном использовании метформина (PubChem CID: 4091) с хорошо известными биологически активными соединениями, такими как ресвератрол, вызвали большой интерес [22,23,24,25,26,27].Хотя метформин является широко используемым противодиабетическим препаратом, информация о его сравнительном или комбинированном применении с ресвератролом не оценивалась, чтобы понять потенциальные синергические или комбинированные преимущества такой терапии при лечении метаболических осложнений. Таким образом, текущий систематический обзор направлен на обеспечение всестороннего синтеза доклинических исследований, оценивающих сравнительные эффекты метформина и ресвератрола в отношении осложнений, связанных с диабетом. Обсуждается информация, относящаяся к более биологически активному из двух соединений, а также данные, связанные с неблагоприятными или благоприятными эффектами, если оба соединения сочетаются.

    4. Обсуждение

    Неинфекционные заболевания остаются ведущей причиной смерти во всем мире [2,3]. Более того, метаболические осложнения, как известно, играют важную роль в повышении глобального уровня смертности [2,5,6]. Таким образом, подчеркивается важность и необходимость срочно разработать новые и эффективные методы лечения нарушений обмена веществ. Метформин широко считается препаратом выбора при лечении СД2 [63], однако длительное использование этого препарата кажется менее эффективным для сдерживания связанных с диабетом осложнений, о чем свидетельствует быстро растущая распространенность диабета [ 2,3].В результате постепенно изучаются альтернативные стратегии сдерживания диабета и связанных с ним осложнений. Например, необходимо понять положительные эффекты метформина против осложнений, связанных с диабетом, при использовании в сочетании с другими противодиабетическими препаратами, такими как вилдаглиптин или сульфонилмочевина [64,65]. Точно так же из-за большого интереса к пониманию биоактивных свойств различных соединений природного происхождения, таких как ресвератрол, его комбинированное использование с устоявшимися пероральными сахароснижающими препаратами, такими как метформин, может иметь терапевтическую пользу для борьбы с диабетом. Фактически, во многих экспериментальных условиях метформин широко используется в качестве экспериментального контроля для сравнения эффективности других фармакологических соединений по их противодиабетическим свойствам [33,34,35,36,37,38,39,40,41]. Насколько нам известно, это первый систематический обзор, посвященный оценке и обобщению имеющихся данных о сравнительных или комбинированных эффектах метформина и ресвератрола в отношении их улучшающих эффектов против диабета и связанных с ним осложнений. Это особенно важно, чтобы установить, обладает ли ресвератрол аналогичными эффектами с метформином, или выяснить, может ли это соединение природного происхождения повысить эффективность метформина в защите от диабета.В результате систематического поиска литературы было найдено около 34 исследований, содержащих важную информацию, касающуюся сравнительного или комбинированного действия метформина и ресвератрола. Значительные результаты сравнительного использования метформина с ресвератролом подтвердили, что оба соединения обладают сопоставимыми биологическими свойствами в ослаблении связанных с диабетом осложнений in vitro [33,34,37,39,42]. Как показано в Таблице 1, использование CD34 + клеток периферической крови человека или клеток h395R надпочечников человека в соответствии с адипоцитами 3T3-L1, гепатоцитами HepG2 и HUVEC, а также бета-клетками INS-1E было некоторыми из моделей in vitro, используемых для оценить сравнительные эффекты метформина в улучшении нарушений, связанных с диабетом.Здесь общие результаты подтверждают сравнительные эффекты метформина и ресвератрола в отношении восстановления β-клеток, сердечного и печеночного повреждения [34], предотвращения клеточного повреждения, вызванного гипоксией [39]. Также было очевидно, что воздействие высокого содержания глюкозы было преобладающим средством исследования стресса, вызванного гипергликемией. Соответственно, активация SIRT1 и AMPK вместе со снижением внутриклеточной липидной перегрузки, улучшением транспорта глюкозы, улучшением ROS и ослаблением провоспалительных / апоптотических маркеров, таких как экспрессия NF-κB и BAX, были преобладающим механизмом, с помощью которого метформин и ресвератрол может контролировать связанные с диабетом осложнения in vitro [33,34,35,36,37,38,39,40,41]. В то время как сильные антиоксидантные свойства и гипогликемические эффекты можно отнести к положительным эффектам метформина и ресвератрола [20,23,38,62,66], интересный результат исследования in silico [43] продемонстрировал, что оба соединения могут обладать сходной активностью. путем взаимодействия с SIRT1. Интересно, что SIRT1 вместе с AMPK в значительной степени вовлечены в регуляцию многих клеточных процессов, включая энергетический метаболизм, клеточный цикл, секрецию инсулина и апоптоз, во время патогенеза диабета [67,68,69,70].Таким образом, способность метформина и ресвератрола сравнимо модулировать эти молекулы предполагает их сильную способность контролировать осложнения диабета. Тем не менее, такие доказательства были подтверждены in vivo [26,42,44,50,55], при этом данные подтверждают высокий потенциал обоих соединений в равной степени ослаблять связанные с диабетом отклонения в моделях, индуцированных STZ или HFD, представляющих T1D и T2D, соответственно. Более того, некоторые данные продемонстрировали, что ресвератрол может быть более защитным, чем метформин in vivo [54,56,57], однако это только предварительные выводы, этот аспект требует дальнейшего изучения с использованием хорошо спланированных экспериментов.Что касается комбинированного применения метформина с ресвератролом, совокупные данные показывают, что комбинированное использование этих соединений последовательно уменьшает связанные с диабетом осложнения in vitro и in vivo, как показано в таблице 3. В частности, комбинированное лечение показало лучшую эффективность в улучшении оксидативный стресс, чем использование метформина или ресвератрола в качестве монотерапии. Кроме того, комбинированное лечение ослабило воспаление, а также продемонстрировало усиленный эффект улучшения толерантности к глюкозе за счет активации инсулинозависимых механизмов, таких как путь PI3K / протеинкиназа B (AKT) [23,58,60].Интересно, что у взрослых пациентов, получающих терапию метформином, использование ресвератрола одинаково эффективно для снижения массы тела, улучшения толерантности к глюкозе, а также для улучшения исходов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, за счет снижения систолического артериального давления, общего холестерина, триглицеридов, азота мочевины и общего белка [ 71,72]. Хотя некоторые результаты показали, что он не может влиять на массу тела, артериальное кровяное давление или уровень глюкозы в плазме натощак [73,74], добавление ресвератрола к пациентам, принимавшим метформин, по-прежнему было полезным для улучшения антиоксидантных ферментов, таких как SOD, каталаза, снижение уровня GSH, а также снижение перекисного окисления липидов [73,74].Таким образом, подразумевается, что комбинированное использование метформина с пищевыми добавками, снижающими уровень глюкозы и обладающими сильными антиоксидантными свойствами, может быть полезным для сдерживания осложнений, связанных с диабетом, и заслуживает дальнейшего изучения. Данные, представленные в этом обзоре, показывают, что продолжительность лечения метформином или ресвератролом также варьировала в экспериментальных моделях in vivo диабета или метаболического синдрома (таблица 2).Например, хотя уменьшение осложнений, связанных с диабетом, было очевидным уже через семь дней лечения у грызунов [39,48], стабильные результаты наблюдались при длительном периоде вмешательства, продолжающемся до восьми недель [49,50,53]. Точно так же, когда соединения использовались в комбинации, положительные эффекты наблюдались при периоде вмешательства от четырех до шести недель (таблица 3), при этом некоторые исследования [22,59] показали, что комбинированное лечение было более эффективным, чем использование каждого из них. только соединение для контроля патологий, связанных с диабетом, в этот период.Такие результаты необходимы для того, чтобы подчеркнуть положительные эффекты длительного периода лечения метформином и ресвератролом, особенно потому, что уже известно, что диабет и связанные с ним осложнения могут вызывать долговременное повреждение и отказ различных систем органов [75,76]. Более того, обобщенные результаты сообщают о положительном влиянии как метформина, так и ресвератрола на животных, уже страдающих диабетом, из чего следует, что необходимы дополнительные исследования, чтобы понять влияние лечения пациентов с диабетом, которые подвергаются повышенному риску развития микрососудистых и макрососудистых осложнений, таких как ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания. .

    Лечение связано с замедленным снижением когнитивных функций

    Метформин является препаратом первой линии для большинства случаев диабета 2 типа и одним из наиболее часто назначаемых лекарств во всем мире, и миллионы людей используют его для оптимизации уровня глюкозы в крови.

    Новое исследование, проведенное в течение шести лет в рамках Сиднейского исследования памяти и старения с участием 1037 австралийцев (исходный возраст от 70 до 90 лет), выявило дополнительный эффект: у людей с диабетом 2 типа, принимавших метформин, наблюдалось более медленное снижение когнитивных функций. более низкие показатели деменции, чем у тех, кто не принимал это лекарство.

    Полученные данные дают новую надежду на средства снижения риска деменции у людей с диабетом 2 типа и, возможно, без диабета, которые насчитывают почти 47 миллионов человек во всем мире.

    Исследование было проведено учеными из Института медицинских исследований Гарвана и Центра здорового старения мозга (CHeBA), UNSW Sydney, и опубликовано в журнале Diabetes Care .

    «Мы выявили многообещающий новый потенциал безопасных и широко используемых лекарств, которые могут изменить жизнь пациентов с риском деменции и их семей.Для людей с диабетом 2 типа метформин может добавить что-то дополнительное к стандартному снижению уровня глюкозы при лечении диабета: польза для когнитивного здоровья », - говорит первый автор, профессор Кэтрин Самарас, руководитель темы исследования здорового старения в Институте Гарвана и эндокринолог в Сент-Винсенте. Больница Сиднея.

    Защита функций мозга

    Диабет 2 типа возникает, когда организм больше не может производить достаточно инсулина для удовлетворения своих потребностей, в результате чего больные люди не могут поддерживать уровень глюкозы в крови в пределах нормы.Это может привести к долгосрочным осложнениям со здоровьем, включая снижение когнитивных функций.

    «С возрастом люди, живущие с диабетом 2 типа, подвергаются ошеломляющему риску в 60% развития деменции, разрушительного состояния, которое влияет на мышление, поведение, способность выполнять повседневные задачи и способность сохранять независимость. Это имеет огромные личные, семейные, экономические и социальные последствия », - говорит профессор Самарас.

    Исследователи этого исследования изучили данные участников Сиднейского исследования памяти и старения CHeBA.В этой когорте 123 участника исследования страдали диабетом 2 типа, а 67 получали метформин для снижения уровня сахара в крови. Исследователи проверяли когнитивные функции каждые два года, используя подробные оценки, которые измеряли когнитивные способности по ряду способностей, включая память, исполнительную функцию, внимание и скорость, а также язык.

    Результаты показали, что люди с диабетом 2 типа, принимающие метформин, имели значительно более медленное снижение когнитивных функций и более низкий риск деменции по сравнению с теми, кто не принимал метформин.Примечательно, что у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, не было разницы в скорости снижения когнитивной функции в течение 6 лет по сравнению с пациентами без диабета.

    Новое применение для обычных лекарств

    Метформин безопасно используется для лечения диабета 2 типа в течение 60 лет. Он работает за счет уменьшения количества глюкозы, выделяемой из печени в кровоток, и позволяет клеткам организма лучше реагировать на уровень глюкозы в крови.

    Исследования, проведенные за последнее десятилетие, показали, что метформин полезен при раке, сердечных заболеваниях, синдроме поликистозных яичников и контроле веса.В то время как текущее исследование предполагает, что метформин может иметь когнитивные преимущества для людей, живущих с диабетом 2 типа, исследователи говорят, что он также может быть полезен тем, кто подвержен риску когнитивного снижения в более широком смысле.

    «Это исследование предоставило многообещающие первоначальные доказательства того, что метформин может защищать от когнитивного спада. Хотя считается, что диабет 2 типа увеличивает риск деменции, способствуя дегенеративным путям в головном мозге и нервах, эти пути также встречаются у других людей с риском деменции, и, возможно, резистентность к инсулину может быть посредником », - говорит профессор Самарас.

    «Чтобы установить окончательный эффект, мы сейчас планируем большое рандомизированное контролируемое испытание метформина у лиц с риском деменции и оцениваем их когнитивные функции в течение трех лет. Это может означать, что мы сможем использовать это дешевое лекарство с надежным профилем безопасности, чтобы помочь предотвратить снижение когнитивных функций у пожилых людей ».

    Сиднейское исследование памяти и старения, проводимое CHeBA, представляет собой обсервационное исследование пожилых австралийцев, начатое в 2005 году и изучающее влияние старения на когнитивные функции с течением времени.

    Профессор Перминдер Сачдев, старший автор исследования и содиректор CHeBA, говорит: «Хотя обсервационное исследование не дает убедительных« доказательств »того, что метформин защищает от деменции, оно побуждает нас изучить этот и другие антидиабетические средства. методы лечения деменции. Метформин даже считается антивозрастным. Интригующий вопрос заключается в том, помогает ли метформин людям с нормальным метаболизмом глюкозы. Совершенно очевидно, что требуется дополнительная работа ».

    --ENDS -

    Это исследование было поддержано Австралийским национальным советом по исследованиям в области здравоохранения и медицины (грант № 510124).

    Контакты для СМИ:

    Доктор Вивиан Рихтер

    Институт медицинских исследований Гарвана

    [email protected]

    Тел .: + 61 2 9295 8128 | + 61 404 999 682

    Хайди Дуглас

    CHeBA (Центр здорового старения мозга)

    [email protected]

    Тел .: + 61 2 9385 0140 | + 61 435 579 202

    Риск фатального и нефатального лактоацидоза при применении метформина при сахарном диабете 2 типа: систематический обзор и метаанализ | Кислотная основа, электролиты, жидкости | JAMA Internal Medicine

    Фон Было показано, что терапия метформином при сахарном диабете 2 типа снижает общую смертность по сравнению с другими антигипергликемическими препаратами, но считается, что она увеличивает риск лактоацидоза.Истинная частота смертельного и нефатального лактоацидоза, связанного с применением метформина, неизвестна.

    Методы Был проведен всесторонний поиск для выявления всех сравнительных испытаний или наблюдательных когортных исследований, опубликованных в период с 1 января 1959 г. по 31 марта 2002 г., в которых оценивалась терапия метформином, отдельно или в сочетании с другими видами лечения, в течение как минимум 1 месяца. Заболеваемость лактоацидозом с летальным и нефатальным исходом регистрировалась как количество случаев на пациенто-год для лечения метформином, плацебо или других видов лечения.Во втором анализе уровни лактата были измерены как чистое изменение от исходного уровня или как средние значения лечения для метформина и групп сравнения.

    Результаты Объединенные данные 194 исследований не выявили случаев смертельного или нефатального лактоацидоза у 36 893 пациенто-лет в группе метформина или у 30 109 пациенто-лет в группе неметформина. Используя статистику Пуассона с 95% доверительным интервалом, вероятный верхний предел истинной частоты лактоацидоза в группах метформина и неметформина составил 8.1 и 9,9 случая на 100 000 пациенто-лет соответственно. Не было различий в уровнях лактата для метформина по сравнению с плацебо или другими небигуанидными препаратами.

    Заключение На сегодняшний день нет доказательств того, что терапия метформином связана с повышенным риском лактоацидоза или повышенным уровнем лактата по сравнению с другими антигипергликемическими препаратами, если препараты назначаются в условиях исследования с учетом противопоказаний.

    МЕТФОРМИНА гидрохлорид - это бигуанид, который используется для лечения сахарного диабета 2 типа более 40 лет. 1 , 2 Считается, что лечение метформином не только влияет на метаболизм углеводов, но и имеет другие положительные эффекты, такие как потеря веса или стабилизация набора веса. 3 -5 Кроме того, результаты Проспективного исследования диабета в Великобритании 6 показывают, что монотерапия метформином приводит к снижению конечных точек, связанных с сахарным диабетом, смертности от сахарного диабета и общей смертности. по сравнению с использованием инсулина, терапией сульфонилмочевиной или только диетой.

    Лактоацидоз - это редкое, потенциально смертельное нарушение обмена веществ, которое может возникнуть при значительной гипоперфузии тканей и гипоксии. 7 , 8 Лактоацидоз характеризуется повышенной концентрацией лактата в крови (> 45,0 мг / дл [> 5,0 ммоль / л]), пониженным pH крови (<7,35) и электролитными нарушениями с увеличенным анионным промежутком. Более ранний бигуанид, фенформин гидрохлорид, был снят с продажи, поскольку он был связан с зарегистрированной частотой лактоацидоза от 40 до 64 случаев на 100 000 пациенто-лет. 2 , 9 Метформин, однако, отличается от фенформина по молекулярной структуре и фармакокинетике и, в отличие от фенформина, считается, что он усиливает окисление глюкозы без существенного влияния на выработку лактата натощак в периферических тканях. 10 , 11

    Истинная частота метформин-ассоциированного лактоацидоза неизвестна. Популяционные исследования 9 , 12 -14 оценили частоту от 2 до 9 случаев лактоацидоза у потребителей метформина на 100 000 человеко-лет.Однако большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов с тяжелыми острыми состояниями, такими как почечная недостаточность, которые сами по себе могли вызвать лактоацидоз. 14 , 15 Для оценки риска, непосредственно связанного с использованием метформина, была оценена фоновая частота лактоацидоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые не получали метформин, и было установлено, что 9 случаев на 100000 человек. годы. 15 Это поднимает вопрос о том, имеют ли пациенты с сахарным диабетом 2 типа повышенный риск развития лактоацидоза при применении метформина по сравнению с другими глюкозоснижающими методами лечения.

    В настоящее время считается, что использование метформина противопоказано при многих хронических состояниях, которые могут увеличить риск гипоксии тканей и развитии лактоацидоза, таких как сердечно-сосудистые, почечные, легочные и печеночные заболевания. Эти ограничения значительно сокращают количество пациентов, которым может помочь лечение метформином. Целью этого обзора является оценка риска смертельного и нефатального лактоацидоза, связанного с применением метформина, у лиц с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо или другими видами терапии, снижающими уровень глюкозы.Другая цель - оценить уровни лактата в крови, измеренные на исходном уровне и во время лечения, для лечения метформином по сравнению с плацебо или другими видами гипогликемической терапии. Более ранняя версия этого анализа была опубликована в виде обзора в Кокрановской библиотеке. 16

    Пробный поиск и отбор

    До 31 марта 2002 г. был проведен всесторонний поиск в Кокрановской библиотеке (включая Кокрановскую базу данных контролируемых испытаний), MEDLINE, OLDMEDLINE, базе данных рефератов обзоров эффективности, реакций и EMBASE с использованием терминов «сахарный диабет». инсулиннезависимый, «ИНСД», "неинсулиновый * деп *," неинсулиновый * деп *, "неинсулиновый деп *," "тип * II диабет *," «тип * 2 диабет *,» «диабет * тип * 2», «диабет * тип * II», «бигуанид», «бигуанид *,» «метформин», «глюкофаг *» и «метформин *."Были включены исследования, опубликованные на любом языке. Поиск был дополнительно дополнен сканированием ссылок на идентифицированные статьи и обзоры, резюме клинических симпозиумов и сводный указатель Medicus . Кроме того, были предприняты попытки связаться с авторами выявленных исследований и производителями метформина для получения дополнительной информации.

    Два независимых обозревателя (G.A.P. и S.R.S.) просмотрели каждую запись, найденную в ходе поиска, и были найдены статьи об использовании метформина у пациентов с сахарным диабетом.Два исследователя (S.R.S. и E.G.) независимо оценили исследования на предмет включения, и наблюдаемое процентное согласие между экспертами было измерено с использованием статистики κ. 17

    Проспективные клинические испытания продолжительностью не менее 1 месяца включались, если они оценивали использование метформина, отдельно или в комбинации с другими методами лечения, по сравнению с плацебо или по сравнению с любой другой глюкозоснижающей терапией сахарного диабета 2 типа. Кроме того, в анализ были включены все обсервационные когортные исследования, оценивающие, по крайней мере, 1 месяц использования метформина, если они предоставили количество пациентов и продолжительность лечения.Исключенные испытания продолжительностью менее 1 месяца оценивались отдельно, чтобы выяснить, были ли случаи лактоацидоза.

    Изученные вмешательства включали метформин, отдельно или в комбинации с другими методами лечения, в сравнении с плацебо или другим антигипергликемическим вмешательством, таким как диета, инсулин или препараты сульфонилмочевины. Данные об участниках, получавших фенформин, не были включены в анализ лактоацидоза, но были включены в измерения уровней лактата.

    Методологическое качество каждого исследования оценивалось на основе критериев качества, модифицированных по Schulz, 18 Jadad, 19 и Stroup 20 и их коллегам.Исследования были разделены на 5 категорий, которые характеризуют лечение метформином в исследованиях. Оценка A, B или C была присвоена рандомизированным контролируемым испытаниям с использованием следующих факторов: (1) Было ли исследование рандомизировано? Если да, была ли процедура рандомизации адекватной? (2) Были ли пациенты и люди, проводящие лечение, замаскированы для вмешательства? (3) Были ли описаны случаи отказа от участия в программе? Оценка D была присвоена открытым нерандомизированным контролируемым испытаниям, а оценка E - обсервационным когортным исследованиям.

    Каждое испытание оценивалось независимо двумя рецензентами (S.R.S. и E.G.), и в случае разногласий был достигнут консенсус. Согласие между экспертами до консенсуса рассчитывалось с использованием статистики κ.

    Извлечение данных и синтез данных

    Два независимых рецензента (S.R.S. и E.G.) извлекал данные из выбранных статей, согласовывая различия на основе консенсуса. Измеренные исходы включали (1) смерть в результате лактоацидоза; (2) зарегистрированные случаи нефатального лактоацидоза по определению исследователя; и (3) уровни лактата в крови для метформина по сравнению с плацебо или другими небигуанидными препаратами и по сравнению с фенформином.

    Эффект лечения фатального и нефатального лактоацидоза выражали как разницу в рисках, принимая частоту событий во время приема метформина, отдельно или в комбинации с другими видами лечения, а затем вычитая частоту событий во время плацебо или альтернативного лечения.Поскольку случаев лактоацидоза обнаружено не было, вероятные верхние пределы истинной частоты возникновения лактоацидоза в группах метформина и неметформина были рассчитаны отдельно с использованием статистики Пуассона. Была получена информация о том, сколько пациентов были старше 65 лет или предположительно страдали сопутствующими гипоксическими состояниями.

    После того, как объединенные результаты не выявили случаев лактоацидоза, было решено сообщить о рандомизированных контролируемых испытаниях, в которых измеряли уровни лактата в крови при использовании метформина по сравнению с лечением плацебо или небигуанидом, а также с использованием фенформина.Три исхода были проанализированы для группы метформина по сравнению с группами сравнения: (1) изменение уровней лактата от исходного уровня к лечению, (2) средний уровень лактата, зарегистрированный во время лечения, и (3) изменение уровней лактата в лечении от исходного уровня. базальное состояние до максимальной стимуляции либо едой, либо упражнениями. Результаты были записаны как средневзвешенная разница (WMD) и были объединены с использованием модели фиксированных эффектов для непрерывных данных.

    Поиск в электронной базе данных выявил 638 статей, 191 из которых были потенциально релевантными исследованиями по применению метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.После просмотра отрывков из симпозиумов и ссылок из выбранных статей было выявлено еще 70 исследований. Из этих 261 исследования 193 соответствовали критериям включения. 6 , 10 , 21 -53 54 -95 96 -125 126 -159 160 -202 203 -211 Еще одно неопубликованное исследование (2001 г.) было получено от Evertine Abbink, MD. Оценка κ согласия между экспертами при отборе проб составляла 0.87 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,76–0,98), что указывает на хорошее согласие, и консенсус был достигнут по оставшимся испытаниям.

    Из 194 исследований, включенных в анализ, 126 были проспективными сравнительными исследованиями, 56 - проспективными когортными исследованиями и 12 - ретроспективными когортными исследованиями. В общей сложности 56 692 участника наблюдались на протяжении 67 002 пациенто-лет, из них 18 689 участников (36 893 пациенто-лет) в группе метформина и 38 003 участника (30 109 пациенто-лет) в группе неметформина.Средний возраст (± стандартное отклонение) участников в группе метформина составлял 57,1 ± 8,9 года, 61% составляли мужчины. В группе неметформина средний возраст (± стандартное отклонение) составил 57,2 ± 9,1 года, 61% составляли мужчины. Средняя продолжительность исследования составила 2,1 года (диапазон 0,08–10,7 года). Средний размер исследования в группе метформина составлял 55 участников (от 6 до 683). Средний размер исследования в группе неметформина составлял 76 участников (диапазон 8–1362). Уровень отсева оценивается в 9,3%.

    Метформин вводили в суточных дозах от 1 до 3 г, при этом дозировка титровалась клинически.Сравнительные методы лечения включали плацебо, диету, инсулин, глибурид, гликлазид, глипизид, глибенкламид, глимепирид, хлорпропамид, толбутамид, акарбозу, натеглинид, репаглинид, миглитол, троглитазон, малеат розиглитазона и гуаровую камедь.

    Ни одно испытание не было специально разработано для оценки заболеваемости лактоацидозом, но побочные эффекты или побочные эффекты были описаны почти во всех испытаниях. Были предприняты попытки связаться с авторами испытаний, и те, кто ответил, подтвердили, что в их испытаниях не было известных случаев летального или нефатального ацидоза.Уровни бикарбоната или лактата в сыворотке были измерены в 96 включенных исследованиях (49%). В 26 сравнительных исследованиях измеряли уровень лактата во время лечения метформином и неметформином.

    исследования были исключены по следующим причинам: 2 были ретроспективными и 13 были проспективными когортными исследованиями, которые не давали информации о количестве пациентов или продолжительности лечения, 39 проспективных сравнительных исследований длились менее 1 месяца и 13 были ретроспективными. анализы или обзоры.

    Методологическое качество включенных исследований

    Из проанализированных испытаний 3 получили оценку A; 40, оценка B; 55, оценка C; 28, оценка D; и 68, балл E. Оценка κ для межэкспертного согласия составила 0,83 (95% ДИ, 0,75–0,91), что указывает на хорошее согласие.

    Количественный синтез данных

    Заболеваемость лактоацидозом

    При объединении данных когортных исследований с проспективными сравнительными исследованиями (включая данные из неопубликованных данных из E.J. Abbink, MD, 2001), 6 , 10 , 21 -42 43 -66 67 -71 72 -78 79 - 81 82 -101 102 -134 135 -161 162 -182 183 -203 204 -211 смертельных случаев не было или нефатальный лактоацидоз, зарегистрированный в группе метформина (36 893 пациенто-лет) или в группе неметформина (30 109 пациенто-лет).Используя статистику Пуассона с 95% доверительным интервалом, вероятный верхний предел истинной частоты лактоацидоза в группе метформина составляет 8,1 случая на 100 000 пациенто-лет, а в группе неметформина - 9,9 случая на 100 000 пациенто-лет.

    Из 182 проспективных исследований 6 , 10 , 21 -25,28 , 29,31 -39,41 , 42 43 , 44,46 -66 67 -71 72 -78 79 -81 82 -101 102 , 103,105 -108,110 -134 135 -148,150 -161 162 -165,168 -1171,173 -182 183 -203 204 -211 80 (44%) разрешено для включения почечной недостаточности, 16 233 пациенто-лет использования метформина и 174 (96%) позволили включить по крайней мере 1 из перечисленных здесь противопоказаний.По имеющимся данным было оценено, что 16% участников исследований были старше 65 лет, и они наблюдались в течение приблизительно 5903 пациенто-лет использования метформина.

    Для рандомизированных контролируемых исследований 10 , 36 , 38 , 44 , 47 , 58 , 84 , 112 , 117 , 178 , которые предоставили данные, исходный уровень лактата, измеренный до лечения метформином, составлял 10.2 ± 2,3 мг / дл (1,1 ± 0,2 ммоль / л). Не было разницы в чистом изменении уровней лактата от исходного уровня для лечения метформином по сравнению с терапией плацебо или небигуанидной терапией, с WMD 1,0 мг / дл (0,11 ммоль / л) (95% ДИ, от -0,1 до 2,2 мг / дл [ От -0,01 до 0,24 ммоль / л]) (Рисунок 1). Средний уровень лактата ± стандартное отклонение во время лечения метформином составлял 11,2 ± 2,8 мг / дл (1,2 ± 0,3 ммоль / л), что незначительно отличалось от сравнений небигуанидов (WMD, 0,5 мг / дл [0,06 ммоль / л]; 95% ДИ , От 0 до 1,2 мг / дл [от 0 до 0.1 ммоль / л]) и было на 6,8 мг / дл (0,8 ммоль / л) ниже, чем при использовании фенформина (95% ДИ, от -7,9 до -5,9 мг / дл (от -0,9 до -0,6 ммоль / л)) (рис. 2). Средний уровень лактата ± стандартное отклонение во время лечения метформином, измеренный до и после стимуляции едой или напряженными физическими упражнениями, составил 20,7 ± 15,3 мг / дл (2,3 ± 1,7 ммоль / л) (рис. 3). Это значение не было значимым. отличается от группы метформина по сравнению с группой небигуанидов (WMD, 0,8 мг / дл [0,1 ммоль / л]; 95% ДИ, от -0,3 до 2,0 мг / дл [от -0,03 до 0,2 ммоль / л]) или группой фенформина (ОМП, −3.3 мг / дл [-0,4 ммоль / л]; 95% ДИ, от -9,5 до 2,9 мг / дл [от -1,1 до 0,3 ммоль / л]). Пять испытаний 62 , 73 , 82 , 152 , 195 , в которых измеряли уровни лактата, не предоставили данных для анализа, но сообщили, что уровни были нормальными во время лечения метформином и неметформином.

    Возможная неоднородность была отмечена в 3 испытаниях: 38 , 58 , 139 , в которых измеряли уровень лактата после стимуляции пищей или физическими упражнениями.Результаты существенно не различались при использовании модели случайных эффектов (WMD, 0,4 мг / дл [0,04 ммоль / л]; 95% ДИ, от -4,1 до 4,8 мг / дл (от -0,4 до 0,5 ммоль / л)). Кроме того, некоторая гетерогенность была отмечена в 3 исследованиях, в которых измерялись средние уровни лактата для лечения метформином по сравнению с лечением фенформином. При использовании модели случайных эффектов разница больше не была статистически значимой (-5,8 мг / дл [-0,6 ммоль / L]; 95% ДИ, от -14,7 до 3,2 мг / дл [от -1,6 до 0,4 ммоль / л]).

    Графики воронки размера эффекта и SE были оценены для включенных испытаний 10 , 36 , 38 , 44 , 47 , 58 , 60 , 67 , 83 , 101 , 105 , 112 , 117 , 129 , 137 , 145 , 178 , 182 , 207 , которые измеряли уровни лактата.Не было обнаружено никаких доказательств значительного предвзятого отношения к публикации небольших исследований.

    Для оценки риска лактоацидоза, связанного с применением метформина, были проанализированы объединенные данные всех известных проспективных сравнительных исследований и наблюдательных когортных исследований продолжительностью более 1 месяца. В 194 испытаниях с 36 893 пациенто-годами лечения метформином не было обнаружено ни одного случая. Фактически, при обзоре 56 дополнительных испытаний, которые были исключены из анализа (те, которые длились <1 месяца или имели неясную продолжительность), случаев лактоацидоза не было обнаружено.Используя статистику Пуассона, вероятный верхний предел истинной заболеваемости лактоацидозом, связанным с использованием метформина, составляет 8,1 случая на 100 000 пациенто-лет, а с другими видами лечения небигуанидами - 9,9 случая на 100 000 пациенто-лет. Из испытаний, в которых измеряли уровни лактата в крови, не было значительных различий для лечения метформином по сравнению с лечением плацебо или небигуанидом, а уровни были ниже для лечения метформином, чем для лечения фенформином (WMD, -6,8 мг / дл [-0,75 ммоль / л] ; 95% ДИ, −7.От 9 до -5,9 мг / дл [от -0,86 до -0,65 ммоль / л]).

    Средняя продолжительность исследований, включенных в этот обзор, составляла 2,1 года (диапазон от 1 месяца до 10,7 лет). Кроме того, были оценены исключенные испытания продолжительностью менее 1 месяца, чтобы выяснить, возникает ли лактоацидоз вскоре после начала лечения, и случаев не было обнаружено.

    У этого обзора есть несколько ограничений. По сути, все данные, включенные в этот анализ, были взяты из опубликованных испытаний, и это могло привести к необъективным результатам.График зависимости размера эффекта от SE не предоставил доказательств значительной систематической ошибки публикации, поскольку ни в одном испытании не было обнаружено ни одного случая. Многие из сравнительных испытаний, включенных в анализ, спонсировались фармацевтическими компаниями, производящими антигипергликемические препараты, отличные от метформина, и в этом случае может быть предвзято публикация о побочных эффектах метформина.

    Другая трудность заключается в том, что для оценки риска редкого явления, такого как лактоацидоз, может потребоваться оценка более 36 000 пациенто-лет лечения метформином.Особенно сложно оценить риск лактоацидоза при наличии стандартных противопоказаний, таких как почечная или печеночная недостаточность, потому что неясно, сколько именно участников имели эти состояния, и возможно, что количество участников с этими состояниями может были слишком малы, чтобы обнаружить эффект. По этой причине нельзя сделать никаких выводов о безопасности использования метформина в этих условиях. Несмотря на эти ограничения, наиболее важным выводом из этого обзора является то, что в настоящее время нет данных проспективных сравнительных исследований или наблюдательных когортных исследований, подтверждающих гипотезу о том, что лечение метформином связано с повышенным риском лактоацидоза по сравнению с другими антигипергликемическими препаратами. .

    Было показано, что лечение метформином пациентов с избыточной массой тела и сахарным диабетом 2 типа снижает сердечно-сосудистую и общую смертность по сравнению с применением инсулина, сульфонилмочевины или одной диеты. 6 Обеспокоенность риском лактоацидоза привела к рекомендациям воздерживаться от терапии метформином людям с хроническими состояниями, которые сами по себе могут вызывать лактоацидоз. При соблюдении этих рекомендаций количество пациентов, которым может быть назначен метформин, сократится примерно наполовину. 15 Было обнаружено, что в клинической практике эти стандартные противопоказания в значительной степени игнорируются, при этом от 54% до 73% пациентов, принимающих метформин, имеют по крайней мере 1 противопоказание к лечению. 11 , 212 В поперечном исследовании 212 19% пациентов, принимавших метформин и поступивших в больницу, имели сопутствующую почечную недостаточность.

    Лечение метформином считается причиной лактоацидоза, поскольку лечение родственным бигуанидом, фенформином, было связано с несколькими случаями лактоацидоза, а фенформин был удален с рынка США в 1977 году. 213 Несмотря на их сходство, фенформин имеет химическую структуру, существенно отличающуюся от метформина. В отличие от метформина, фенформин может нарушать окислительное фосфорилирование в печени, тем самым увеличивая продукцию лактата анаэробными путями. 47 , 182 , 214 -216 Напротив, метформин ингибирует глюконеогенез в печени без изменения обмена лактата или окисления лактата. 10 , 217 , 218 В дополнение к исследованиям, проанализированным в этом обзоре, несколько других исследований подтвердили, что лечение метформином не приводит к значительному повышению уровня лактата в крови даже при наличии почечной недостаточности или пожилого возраста. 77 , 118 , 133 , 214 , 215 219 -222

    В настоящее время единственным свидетельством того, что использование метформина связано с лактоацидозом, являются сообщения о примерно 330 случаях, имевших место у пациентов, принимавших метформин. 223 -226 Сообщалось также о лактоацидозе у пациентов с сахарным диабетом, не получавших метформин, как правило, в условиях значительной гипоперфузии тканей или гипоксии. 213 Одно исследование 15 показало, что частота подтвержденного лактоацидоза в Соединенных Штатах, измеренная до введения метформина и после отмены фенформина, составляла примерно 10 на 100000 пациенто-лет, что эквивалентно этой мысли. быть связанным с лечением метформином. В другом исследовании 213 оценивались все случаи некетотического метаболического ацидоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые произошли во время 609 случаев неотложной госпитализации в университетскую больницу.Показатели некетотического ацидоза на 1000 госпитализаций составили 29 при применении сульфонилмочевины, 32 при применении сульфонилмочевины плюс фенформин, 48 при применении инсулина и 0 при лечении метформином. Все обнаруженные случаи некетотического метаболического ацидоза были связаны с тяжелым превалирующим заболеванием, которое могло вызвать лактоацидоз. Исследователи пришли к выводу, что именно основная системная дисфункция, а не конкретное лечение, является основным фактором, определяющим появление лактоацидоза. В поддержку этого вывода результаты этого обзора показывают, что нет доказательств повышенного риска лактоацидоза, связанного с использованием метформина, если он назначен в условиях исследования с учетом противопоказаний.

    Автор, отвечающий за переписку, и оттиски: Шелли Р. Солпитер, доктор медицины, Медицинский центр Санта-Клара-Вэлли, 751 S Bascom Ave, Сан-Хосе, Калифорния 95128 (электронная почта: [email protected]).

    Принята к публикации 8 января 2003 г.

    Это исследование было поддержано Медицинским центром долины Санта-Клара (доктора С. Р. Солпетер, Грейбер и Пастернак).

    Мы благодарим Кристин Клар, доктор медицины, и Бернд Рихтер, доктор медицины, за руководство с Кокрановским обзором, Рикке Гринвальда за координацию пробного поиска и Дональда Миллера за помощь с графикой.

    1. Стерн J Лечение сахарного диабета препаратом Н.Н. диметилгуанилгуанидин (LA 6023, глюкофаг). Therapie. 1959; 14625-630 Google Scholar 3. Кэмпбелл IWHowlett HCS Мировой опыт использования метформина как эффективного средства для снижения уровня глюкозы в крови: метаанализ. Diabetes Metab Rev. 1995; 11 ((дополнение 1)) S57- S62PubMedGoogle ScholarCrossref 4. Гатри R Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета метформином. J Am Board Fam Pract. 1997; 10213-221 PubMedGoogle Scholar6.UK Группа перспективного исследования диабета (UKPDS), Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34). Ланцет. 1998; 352854-865PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Stang MRWysowski Д.К. Батлер-Джонс D Заболеваемость лактоацидозом у пользователей метформина. Уход за диабетом. 1999; 22925-927PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Куси KConsoli ADeFronzo RA Метаболические эффекты метформина на метаболизм глюкозы и лактата при инсулиннезависимом сахарном диабете. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 814059-4067PubMedGoogle Scholar11.Sulkin TVBosman DKrentz AJ Противопоказания к терапии метформином у пациентов с NIDDM. Уход за диабетом. 1997; 20925-928PubMedGoogle ScholarCrossref 12. Кэмпбелл И. В. Метформин и сульфонилмочевины: сравнительный риск. Horm Metab Res Suppl. 1985; 15105-111PubMedGoogle Scholar14.Misbin RIGreen LStadel BV и другие. Лактоацидоз у больных сахарным диабетом, принимающих метформин. N Engl J Med. 1998; 338265-266PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Сальпитер С.Грейбер Е.Пастернак GSalpeter E Риск смертельного и нефатального лактоацидоза при использовании метформина при сахарном диабете 2 типа. Кокрановская библиотека [онлайн-сериал]. Oxford, England Update Software2002; (выпуск 2.) Google Scholar17.

    Fleiss JL Статистические методы определения норм и пропорций. 2-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк John Wiley & Sons Inc 1981; 217-234

    18.Schulz К.Ф.Халмерс IHayes Р.Дж.Альтман Д.Г. Эмпирические доказательства систематической ошибки: параметры методологического качества, связанные с оценками эффектов лечения в контролируемых исследованиях. JAMA. 1995; 273408-412PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Jadad ARMoore ACarroll D и другие.Оценка качества отчетов о рандомизированных клинических испытаниях: необходимо ли ослепление? Контрольные клинические испытания. 1996; 171-12PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Stroup DFBerlin JAMorton SC и другие. Метаанализ наблюдательных исследований в эпидемиологии: предложение для отчетности. JAMA. 2000; 2832008-2012PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Aarsand AKCarlsen Введение SM-фолиевой кислоты снижает уровень циркулирующего гомоцистеина у пациентов с NIDDM, длительно принимающих метформин. J Intern Med. 1998; 244169-174PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Abbasi FKamath VRizvi AA и другие. Результаты плацебо-контролируемого исследования метаболических эффектов добавления метформина у пациентов, получавших сульфонилмочевину: доказательства центральной роли жировой ткани. Уход за диабетом. 1997; 201863-1869PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Abbasi FCarantoni MChen YDReaven GM Еще одно доказательство центральной роли жировой ткани в антигипергликемическом эффекте метформина. Уход за диабетом. 1998; 211301-1305PubMedGoogle ScholarCrossref 24. Abbink EJTack CJPickkers п и другие. Сосудистые эффекты глибенкламида, глимепирида, метформина и акарбозы у больных СД 2 типа [аннотация]. Diabetologia. 2000; 43 ((дополнение 1)) A39Google Scholar25.Aguilar CAWong Б.Гомес-Перес FJRull JA Комбинация дневного хлорпропамида-метформина / инсулина перед сном в лечении вторичных неудач при инсулинозависимом диабете. Rev Invest Clin. 1992; 4471-76PubMedGoogle Scholar26.Allen GEMontgomery DADWeaver JA Диметилбигуанид в лечении сахарного диабета [на французском языке]. Rev Franc Endocrinol Clin. 1961; 2347-352Google Scholar27.Andras KTamas HGyorgy K Опыт лечения бигуанидом сахарного диабета [на польском языке]. Orv Hetil. 1962; 1031029-1032Google Scholar28.Aviles-Santa LSinding JRaskin P Эффекты метформина у пациентов с плохо контролируемым, принимающим инсулин сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ann Intern Med. 1999; 131182-188PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Azerad ELasry M Лечение диабета NN-диметилбигуанидом [на французском]. Gaz Med Fr. 1960; 11555–1558Google Scholar 30.Bacci LCassarini Ф Н. диметилбигуанид (DMGG) в лечении сахарного диабета [на итальянском языке]. Minerva Med. 1961; 522770-2773Google Scholar31.Bayraktar Ван Тиль DHAdalar N Сравнение акарбозы и метформина в качестве адъювантной терапии у пациентов с NIDDM, принимающих сульфонилмочевину. Уход за диабетом. 1996; 19252–254PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Beisswenger PJHowell SKTouchette ОБЪЯВЛЕНИЕ и другие. Метформин снижает системный уровень метилглиоксаля при диабете 2 типа. Диабет. 1999; 48198-202PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Bell DSHMayo РС Результат возобновления пероральной диабетической терапии с применением метформина у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом, получавших инсулинотерапию. Endocr Pract. 1997; 373-76Google ScholarCrossref 34.Бейер G Результаты лечения диабета ретардом глюкофага [на немецком языке]. Ther Ggw. 1975; 1141426–1437PubMedGoogle Scholar35.Bingle JPJames JI Метформин в сочетании с хлорпропамидом при лечении сахарного диабета. Практикующий. 1964; 192567–572 Google Scholar 36.Bjorntorp PCarlstrom SFagerberg SE и другие. Влияние фенформина и метформина на лактатемию, вызванную физической нагрузкой, у пациентов с сахарным диабетом. Diabetologia. 1978; 1595-98PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Boronat CMMerrero ADLa Roche BF и другие. Эффективность лечения метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, плохо контролируемым лечением инсулином [на испанском языке]. Rev Clin Esp. 2000; 20074-76PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Botha JIViking А.И.Джексон WP Ассоциация лактоацидоза с терапией бигуанидом [письмо]. S Afr Med J. 1977; 52301-302Google Scholar 39.Бойд KRogers CBoreham C и другие. Лечение инсулином, глибенкламидом или метформином инсулинозависимого диабета: неоднородные ответы стандартных показателей действия инсулина и секреции инсулина до и после различной гипогликемической терапии. Diabetes Res. 1992; 1969-76PubMedGoogle Scholar40.Brown JBPedula KL Метформин в качестве вторичной терапии у определенной популяции с диабетом 2 типа. Clin Ther. 1999; 211678-1687PubMedGoogle ScholarCrossref 41.Кэрнс САШалет SMarshall AJHartog M Сравнение фенформина и метформина в лечении диабета в зрелом возрасте. Diabete Metab. 1977; 3183-188PubMedGoogle Scholar42.Calle-Pascual AIGarcia-Honduvilla Дж. Мартин-Альварес Пижама и другие. Сравнение лечения акарбозой, метформином и инсулином у пациентов с диабетом 2 типа с вторичной неэффективностью лечения сульфонилмочевиной. Diabete Metab. 1995; 21256-260PubMedGoogle Scholar43.Кэмпбелл IWMenzies DGMcBain AMBrown IRF Влияние метформина на артериальное давление и микроальбуминурию при сахарном диабете. Diabete Metab. 1988; 14613-617 Google Scholar 44. Кэмпбелл IWMenzies Д.Г.Чалмерс J и другие. Годовое сравнительное исследование метформина и глипизида при сахарном диабете 2 типа. Diabete Metab. 1994; 20394-400PubMedGoogle Scholar45.Canivet JRoux P Лечение сахарного диабета: статистические результаты после обзора 1190 случаев [на французском языке]. Presse Med. 1962; 702038-2040 Google Scholar 46. Карпентье JLuyckx А.С.Лефевр PJ Влияние метформина на секрецию глюкагона, индуцированную аргинином, при диабете человека. Diabete Metab. 1975; 123-28PubMedGoogle Scholar47.Cavallo-Perin PAluffi EEstivi п и другие. Гиперлактатемический эффект бигуанидов: сравнение фенформина и метформина в течение 6-месячного курса лечения. Riv Eur Sci Med Farmacol. 1989; 1145-49 PubMedGoogle Scholar 48.Чакрабарти RHocking ЭДФернли Г.Р. Фибринолитический эффект метформина при ишемической болезни сердца. Ланцет. 1965; 19256–259Google ScholarCrossref 49.Chan Дж. К. Томлинсон BCritchley JA и другие. Метаболические и гемодинамические эффекты метформина и глибенкламида у пациентов с нормотензивным NIDDM. Уход за диабетом. 1993; 161035-1038PubMedGoogle ScholarCrossref 50.Chiasson J-LJosse RGHunt JA и другие. Эффективность акарбозы в лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом: многоцентровое контролируемое клиническое исследование. Ann Intern Med. 1994; 121928- 935PubMedGoogle ScholarCrossref 51.Chiasson J-LНадич L Синергетический эффект комбинированной терапии миглитолом и метформином при лечении диабета 2 типа. Уход за диабетом. 2001; 24989-994PubMedGoogle ScholarCrossref 52.Cho YWYang DHOh DY и другие. Концентрации антигена t-PA и PAl-1 в плазме у инсулиннезависимых пациентов с диабетом: влияние лечебного воздействия на фибринолиз. Korean J Intern Med. 1992; 781-86PubMedGoogle Scholar53.Clarke Б.Ф.Дункан LJP Комбинированная терапия метформин-хлорпропамидом в 108 случаях неэффективности диабетической сульфонилмочевины. Ланцет. 1965; 11248-1251Google ScholarCrossref 54. Кларк Б.Ф.Дункан LJ Сравнение лечения хлорпропамидом и метформином на вес и ответ глюкозы в крови неконтролируемых диабетиков с ожирением. Ланцет. 1968; 1123-126PubMedGoogle ScholarCrossref 55.Clarke BCampbell I.W. Сравнение метформина и хлорпропамида у не страдающих ожирением и зрелого диабета, не контролируемых диетой. BMJ. 1977; 21576-1578PubMedGoogle ScholarCrossref 56.Collier AWatson HH Патрик AW и другие. Влияние гликемического контроля, метформина и гликлазида на плотность и агрегацию тромбоцитов у пациентов с недавно диагностированным диабетом типа 2 (инсулинозависимый). Diabete Metab. 1989; 15420-425PubMedGoogle Scholar57.D'Argenzio RCavallo PMerante DMorelli A Сравнение двух моделей лечения пациентов с диабетом II типа с плохим метаболическим контролем: предварительно сформированная комбинация глибенкламида 2,5 мг + метформин 400 мг или монотерапия сульфонилмочевиной в максимальных дозах? оценка через шесть месяцев. Minerva Endocrinol. 1996; 21101-110PubMedGoogle Scholar58.Damsbo PHermann LSVaag А и другие. Необратимость нарушения активности синтеза гликогена в скелетных мышцах у пациентов с ожирением и NIDDM, получавших диету и метформин. Уход за диабетом. 1998; 211489-1494PubMedGoogle ScholarCrossref 59.Davidson JMooradian APiper B Влияние таблеток метформина / глибурида на HBA1c в терапии первой линии диабета 2 типа [аннотация]. Diabetologia. 2000; 43 ((дополнение 1)) A184Google Scholar60.Де Силва SRBetteridge DJShawe JEH и другие. Метформин и клофибрат в зрелом возрасте при сахарном диабете: преимущества комбинированного лечения. Diabete Metab. 1979; 5223-229PubMedGoogle Scholar61.DeFronzo Рабарзилай Н.С.Симонсон D Механизм действия метформина у пациентов с ожирением и худым инсулинозависимым диабетом. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 731294-1301PubMedGoogle ScholarCrossref 62.DeFronzo Гудман AM Эффективность метформина у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом: многоцентровая группа исследования метформина. N Engl J Med. 1995; 333541-549PubMedGoogle ScholarCrossref 63.Dies Х.Лозано Кастанеда ОГарсия Виверос M и другие. Долгосрочные результаты (5 лет) в лечении стабильного диабета низкими дозами хлорпропамида-метформина (авторский перевод) [на испанском языке]. Rev Invest Clin. 1978; 30131-134PubMedGoogle Scholar64.Donnelly P Диметилдигуанид при сахарном диабете: отчет о небольшом испытании. J Ir Med Assoc. 1960; 47142-145 Google Scholar65 Дорнан TIHeller SRPeck GM и другие. Двойная слепая оценка эффективности и переносимости метформина при NIDDM. Уход за диабетом. 1991; 14342-344PubMedGoogle ScholarCrossref 66.Elkeles RS Влияние пероральных гипогликемических препаратов на липиды и липопротеины сыворотки при инсулинозависимом диабете (NIDDM). Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 197-2002PubMedGoogle Scholar67.Erle GLovise SStocchiero C и другие. Сравнение предварительно приготовленных фиксированных комбинаций низких доз глибурида плюс метформин и только высоких доз глибурида при лечении пациентов с диабетом 2 типа. Acta Diabetol. 1999; 3661-65PubMedGoogle ScholarCrossref 68.Fanghanel GSanchez-Reyes LTrujillo C и другие. Влияние метформина на метаболизм глюкозы и липидов у пациентов с вторичной недостаточностью сульфонилмочевины. Уход за диабетом. 1996; 1–1189PubMedGoogle ScholarCrossref 69.Fanghanel GSilva USanchez-Reyes L и другие. Влияние метформина на уровни фибриногена у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Rev Invest Clin. 1998; 50389-394PubMedGoogle Scholar70.Ferner RERawlins MDAlberti KG Нарушение реакции β-клеток улучшается, когда концентрация глюкозы в крови натощак снижается при инсулинозависимом диабете. Q J Med. 1988; 66137-146PubMedGoogle Scholar71.Fisman EZTennenbaum Абойко V и другие. Пероральное противодиабетическое лечение у пациентов с ишемической болезнью сердца: увеличение смертности в зависимости от времени при комбинированной терапии глибуридом / метформином в течение 7,7-летнего периода наблюдения. Clin Cardiol. 2001; 24151-158PubMedGoogle ScholarCrossref 72.Fonseca VRosenstock JPatwardhan RSalzman Эффект комбинированной терапии метформином и розиглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA. 2000; 2831695-1702PubMedGoogle ScholarCrossref 73.Fritsche А.Шмуллинг RMHaring HUStumvoll M Интенсивная инсулинотерапия в сочетании с метформином у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Acta Diabetol. 2000; 3713-18PubMedGoogle ScholarCrossref 74.Galeone FFiore GArcangeli AMannucci E Комбинация гликлазида и метформина у пациентов с диабетом 2 типа: предварительные данные [на итальянском языке]. Minerva Endocrinol. 1998; 2371-75PubMedGoogle Scholar 75.Garber AJDuncan Т.Г. Гудман ЯВЛЯЮСЬ и другие. Эффективность метформина при диабете II типа: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования зависимости реакции от дозы. Am J Med. 1997; 103491-497PubMedGoogle ScholarCrossref 76.Garcia Viveros MPrado Vega RRull Я. Лозано-Кастанеда O Хлорпропамид-метформин у страдающих ожирением и диабетом с побочными эффектами сульфонилмочевины: результаты за 2 года [на испанском языке]. Prensa Med Mex. 1971; 36347-349PubMedGoogle Scholar77.Giugliano DQuatraro AConsoli грамм и другие. Метформин для страдающих ожирением пациентов с диабетом, принимающих инсулин: улучшение гликемического контроля и снижение метаболических факторов риска. Eur J Clin Pharmacol. 1993; 44107-112PubMedGoogle ScholarCrossref 79.Grant PJStickland MHBooth NAPrentice CR Метформин вызывает снижение базальной и поственозной окклюзии ингибитора активатора плазминогена-1 у пациентов с диабетом 2 типа. Diabet Med. 1991; 8361- 365PubMedGoogle ScholarCrossref 80.Grant PJ Влияние высоких и средних доз метформина на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом II типа. Уход за диабетом. 1996; 1964-66PubMedGoogle ScholarCrossref 81. Грант PJ Метформин снижает концентрацию циркулирующего фактора VII у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Thromb Haemost. 1998; 80209-210PubMedGoogle Scholar82.Gregorio FAmbrosi Фангеличи F и другие.Индекс массы тела, лактат в крови и терапевтическая эффективность метформина при сахарном диабете II типа. Medicina (Флоренция). 1989; 9200-204PubMedGoogle Scholar83.Gregorio FAmbrosi FMarchetti п и другие. Низкие дозы метформина в лечении инсулиннезависимого диабета II типа: клинические и метаболические оценки. Acta Diabetol Lat. 1990; 27139-155PubMedGoogle ScholarCrossref 84.Gregorio FAmbrosi FManfrini S и другие.Метформин, глюкоза плазмы и свободные жирные кислоты у амбулаторных пациентов с диабетом II типа: результаты клинического исследования. Diabetes Res Clin Pract. 1997; 3721-33PubMedGoogle ScholarCrossref 85.Groop LWiden ЭФранссила-Каллунки А и другие. Различные эффекты инсулина и пероральных противодиабетических средств на глюкозный и энергетический метаболизм при сахарном диабете 2 типа (инсулиннезависимый). Diabetologia. 1989; 32599-605PubMedGoogle ScholarCrossref 86.Groop LWiden E Стратегии лечения вторичной неэффективности сульфонилмочевины: следует ли начинать введение инсулина или метформина? есть ли место для прерывистой инсулиновой терапии? Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 218 - 223PubMedGoogle Scholar87.Guillausseau PJ Мониторинг метаболического контроля у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические средства: значение определения глюкозы в крови вечером. Diabet Med. 1997; 14798- 802PubMedGoogle ScholarCrossref 88.Gursoy NIlcol YTuncel E и другие. Влияние метформина на инсулинорезистентность и липидный профиль сыворотки [аннотация]. Diabetologia. 2000; 43 ((дополнение 1)) A150Google Scholar89.Haupt EKnick Б.Кощинский Т и другие. Комбинированная пероральная противодиабетическая терапия с применением сульфонилмочевины и метформина. Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 224-231PubMedGoogle Scholar90.Немецкий JBJackson WPU диметилдигуанид (глюкофаг, LA 6023) при сахарном диабете. S Afr Med J. 1961; 35286-288Google Scholar 91.Hermann LSBitzen POKjellstrom Т и другие.Сравнительная эффективность метформина и глибенкламида у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 201-208PubMedGoogle Scholar92.Hermann LSKarlsson JESjostrand Проспективное сравнительное исследование метформина и глибенкламида у пациентов с NIDDM с особым упором на липидные профили. Eur J Clin Pharmacol. 1991; 41263-265PubMedGoogle ScholarCrossref 93.Hermann LSSchersten BMelander A Антигипергликемическая эффективность, прогнозирование ответа и зависимость доза-ответ при лечении метформином и сульфонилмочевиной по отдельности и в первичной комбинации. Diabet Med. 1994; 11953-960PubMedGoogle ScholarCrossref 94.Hermann LSSchersten BBitzen PO и другие. Терапевтическое сравнение метформина и сульфонилмочевины по отдельности и в различных комбинациях: двойное слепое контролируемое исследование. Уход за диабетом. 1994; 171100-1109PubMedGoogle ScholarCrossref 95.Higginbotham LMartin FIR Двойное слепое исследование метформина в терапии некетотических диабетиков. Med J Aust. 1979; 2154-156Google Scholar97.Hoffmann JSpengler M Эффективность 24-недельной монотерапии акарбозой, метформином или плацебо у диетических пациентов с NIDDM: исследование Essen-II. Am J Med. 1997; 103483-490PubMedGoogle ScholarCrossref 98.Hollenbeck CBJohnston PVarasteh BB и другие. Влияние метформина на метаболизм глюкозы, инсулина и липидов у пациентов с легкой гипертриглицеридемией и инсулинозависимым диабетом по критериям теста на толерантность к глюкозе. Diabete Metab. 1991; 17483-489PubMedGoogle Scholar99.Holman RRSteemson JTurner RC Неэффективность сульфонилмочевины при диабете 2 типа: лечение добавкой базального инсулина. Diabet Med. 1987; 4457-462PubMedGoogle ScholarCrossref 100.Horton ESClinkenbeard CGatlin M и другие. Натеглинид сам по себе и в комбинации с метформином улучшает гликемический контроль за счет снижения уровня глюкозы во время еды при диабете 2 типа. Уход за диабетом. 2000; 231660–1665PubMedGoogle ScholarCrossref 101.Hother-Nielsen OSchmitz OAndersen PH и другие. Метформин улучшает периферическое, но не печеночное действие инсулина у пациентов с ожирением и диабетом II типа. Acta Endocrinol (Копен). 1989; 120257-265PubMedGoogle Scholar102.Imano EKanda TNakatani Y и другие. Влияние троглитазона на микроальбуминурию у пациентов с начальной диабетической нефропатией. Уход за диабетом. 1998; 212135-2139PubMedGoogle ScholarCrossref 103.Inzucchi SEMaggs DGSpollett GR и другие.Эффективность и метаболические эффекты метформина и троглитазона при сахарном диабете II типа. N Engl J Med. 1998; 338867-872PubMedGoogle ScholarCrossref 104.Jackson WPU Комбинированная пероральная терапия при сахарном диабете. S Afr Med J. 1962; 36727-729Google Scholar 105.Jackson RAHawa MIJaspan JB и другие. Механизм действия метформина при инсулинозависимом диабете. Диабет. 1987; 36632-640PubMedGoogle ScholarCrossref 106.Jeppesen JZhou MYChen YDIReaven GM Влияние метформина на постпрандиальную липемию у пациентов с довольно или плохо контролируемым NIDDM. Уход за диабетом. 1994; 171093-1099PubMedGoogle ScholarCrossref 107.Johansen K Лечение акарбозой инсулиннезависимых диабетиков, принимающих сульфонилмочевину: двойное слепое перекрестное сравнение ингибитора α-глюкозидазы с метформином. Diabete Metab. 1984; 10219-223PubMedGoogle Scholar108.Johnson ABWebster JMSum CF и другие. Влияние терапии метформином на продукцию глюкозы в печени и активность гликогенсинтазы в скелетных мышцах у пациентов с диабетом II типа с избыточной массой тела. Метаболизм. 1993; 421217-1222PubMedGoogle ScholarCrossref 109.Johnson MKrosnick ACarson PMcDade AMLaraway K Ретроспективный обзор неконтролируемого использования метформина в качестве дополнительной терапии при диабете 2 типа. Clin Ther. 1998; 20691-698PubMedGoogle ScholarCrossref 110.Jones NPMather Роуэн S и другие. Долгосрочная эффективность розиглитазона в качестве монотерапии или в комбинации с метформином [аннотация]. Diabetologia. 2000; 43 ((дополнение 1)) A192Google Scholar111.Jones TJones NPSautter M Добавление розиглитазона к метформину эффективно у тучных, инсулинорезистентных пациентов с диабетом 2 типа [аннотация]. Diabetologia. 2000; 43 ((дополнение 1)) A191Google Scholar112.Josephkutty Корректировщик JM Сравнение толбутамида и метформина у пожилых пациентов с диабетом. Diabet Med. 1990; 7510-514PubMedGoogle ScholarCrossref 113.Хосе RG Acarbose для лечения диабета типа II: результаты многоцентрового исследования в Канаде. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28 ((Suppl)) S167-S172 [опубликованная поправка появилась в Diabetes Res Clin Pract. , 1995; 29: 215] .PubMedGoogle ScholarCrossref 115.Kirk Дж. К. Пирс KAMichielutte RSummerson JH Троглитазон или метформин в комбинации с сульфонилмочевиной для пациентов с диабетом 2 типа? J Fam Pract. 1999; 48879-882PubMedGoogle Scholar116.Klein WHerrmann Терапия сахарного диабета с использованием метформина: клиническое исследование с участием 60 пациентов [на немецком языке]. Med Welt. 1975; 26516-519PubMedGoogle Scholar117.Klein W Комбинация сульфонилмочевины и метформина в сравнении с комбинацией сульфонилмочевины и инсулина при вторичных неудачах монотерапии сульфонилмочевиной: результаты проспективного рандомизированного исследования с участием 50 пациентов. Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 235-240PubMedGoogle Scholar118.Лалау JDVermersch AHary L и другие. Диабет 2 типа у пожилых: оценка метформина (метформин у пожилых). Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1990; 28329- 332PubMedGoogle Scholar119.Lalor BCBhatnagar DWinocour PH и другие. Плацебо-контролируемое исследование влияния гуаровой камеди и метформина на уровень глюкозы в крови и липиды сыворотки крови натощак у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Diabet Med. 1990; 7242-245PubMedGoogle ScholarCrossref 120.Лам KSLTiu SCTsang МВт и другие. Акарбоза у пациентов с NIDDM с плохим контролем над обычными пероральными препаратами. Уход за диабетом. 1998; 211154-1158PubMedGoogle ScholarCrossref 121.Laurenti OBravi MCFaldetta MCDe Mattia G Оценка эффективности лечения метформин-глибенкламидом у инсулиннезависимых диабетиков с избыточной массой тела. Clin Ter. 1992; 140259-263PubMedGoogle Scholar122.Lean MEBorthwick LJ Ciclazindol: пероральное средство со свойствами снижения веса и гипогликемической активностью. Eur J Clin Pharmacol. 1983; 2541-45PubMedGoogle ScholarCrossref 123.Lee AMorley JE Метформин снижает потребление пищи и вызывает потерю веса у субъектов с ожирением и инсулинозависимым диабетом II типа. Obes Res. 1998; 647-53PubMedGoogle ScholarCrossref 124. Господь JMWhite SIBailey CJ и другие. Влияние метформина на связывание инсулиновых рецепторов и гликемический контроль при диабете II типа. BMJ. 1983; 286830-831PubMedGoogle ScholarCrossref 125.Lunetta MDiMauro M Различное влияние острого и хронического перорального приема метформина на глюкозу и инсулиновую реакцию на хлеб и макароны у инсулинозависимых пациентов с диабетом. Diabetes Res Clin Pract. 1996; 3353-58PubMedGoogle ScholarCrossref 126.Makimattila SNikkila Кики-Ярвинен H Причины увеличения веса во время инсулинотерапии с метформином и без него у пациентов с сахарным диабетом II типа. Diabetologia. 1999; 42406-412PubMedGoogle ScholarCrossref 127.Марена STagliaferro VMontegrosso грамм и другие. Метаболические эффекты метформина в дополнение к хроническому лечению глибенкламидом при диабете 2 типа. Diabete Metab. 1994; 2015-19PubMedGoogle Scholar128.Marfella RAcampora RVerrazzo грамм и другие. Метформин улучшает гемодинамические и реологические реакции на L-аргинин у пациентов с NIDDM. Уход за диабетом. 1996; 19934- 939PubMedGoogle ScholarCrossref 129.McAlpine LGMcAlpine CHWaclawski ER и другие.Сравнение лечения метформином и гликлазидом у пациентов с инсулинозависимым диабетом. Eur J Clin Pharmacol. 1988; 34129-132PubMedGoogle ScholarCrossref 130.McBain AMBrown IRMenzies Д.Г.Кэмпбелл I.W. Влияние улучшенного гликемического контроля на гомеостаз кальция и магния при диабете II типа. J Clin Pathol. 1988; 41933- 935PubMedGoogle ScholarCrossref 131.McIntyre HDMa Птица DM и другие.Метформин увеличивает чувствительность к инсулину и базальный клиренс глюкозы при сахарном диабете 2 типа (инсулиннезависимый). Aust N Z J Med. 1991; 21714-719PubMedGoogle ScholarCrossref 132.Mehta MJVakil BJNarula Д.В.Вакил PR Полезность метформина как негормонального средства при лечении сахарного диабета. J Indian Med Assoc. 1963; 40151-155Google Scholar133.Menzies Д.Г.Кэмпбелл IWMcBain ABrown IR Эффективность и переносимость метформина у страдающих ожирением инсулиннезависимых диабетиков: сравнение двух схем дозирования. Curr Med Res Opin. 1989; 11273-278PubMedGoogle ScholarCrossref 134. Моисей Р.С.лободнюк RBoyages S и другие. Влияние добавления репаглинида к монотерапии метформином на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 1999; 22119-124PubMedGoogle ScholarCrossref 135.Munk W Лечение пациентов с ожирением и диабетом с помощью глюкофага ретард [на немецком языке]. Z Allgemeinmed. 1975; 51681-683PubMedGoogle Scholar136.Nagi Д.К.Юдкин JS Влияние метформина на инсулинорезистентность, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и ингибитор активатора плазминогена у субъектов NIDDM: исследование двух этнических групп. Уход за диабетом. 1993; 16621- 629PubMedGoogle ScholarCrossref 137.Nattrass MTodd PGHinks L и другие. Сравнительные эффекты фенформина, метформина и глибенкламида на метаболические ритмы у больных сахарным диабетом в зрелом возрасте. Diabetologia. 1977; 13145-152PubMedGoogle ScholarCrossref 138.Niazi RMuzaffar Z Сравнение приема перед сном инсулина НПХ или метформина в сочетании с глибенкламидом при вторичной недостаточности сульфонилмочевины у пациентов с ожирением II типа (NIDDM). J Pak Med Assoc. 1998; 48336-338PubMedGoogle Scholar139.Nosadini Равогаро ATrevisan р и другие. Влияние метформина на инсулино-стимулированный оборот глюкозы и связывание инсулина с рецепторами при диабете 2 типа. Уход за диабетом. 1987; 1062-67PubMedGoogle ScholarCrossref 140.Noury JNandeuil Сравнительное трехмесячное исследование эффективности метформина и гликлазида в лечении NIDD. Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 209- 212PubMedGoogle Scholar141.Ohnhaus Э.Бергер WDuckert FOesch F Влияние диметилбигуанида на выведение фенпрокумона и его механизм действия: исследование взаимодействия лекарств. Klin Wochenschr. 1983; 61851-858PubMedGoogle ScholarCrossref 142.Peacock ITattersall Р.Б. Трудный выбор лечения диабета с плохо контролируемой зрелостью: таблетки или инсулин? BMJ. 1984; 2881956-1959PubMedGoogle ScholarCrossref 143. Павлин IHawkins MHeptinstall S Поведение тромбоцитов при инсулинозависимом диабете: влияние сосудистых осложнений, лечение и метаболический контроль. Thromb Haemost. 1986; 55361- 365PubMedGoogle Scholar144.Pedersen J Влияние метформина на потерю веса при ожирении. Acta Endocrinol. 1965; 49479-486 Google Scholar 145. Педерсен ONielsen OBak J и другие. Влияние метформина на действие инсулина в адипоцитах и ​​контроль метаболизма у тучных субъектов с диабетом 2 типа. Diabet Med. 1989; 6249-256PubMedGoogle ScholarCrossref 146.Pirart JRutman S Новое пероральное противодиабетическое лекарство: NN диметилбигуанид: клиническое испытание, в котором плацебо чередовалось с сульфамидом [на французском языке]. Acta Clin Belg. 1961; 16575-589Google Scholar 147. Ponssen HHElte JWLehert п и другие. Комбинированная терапия метформином и инсулином у больных сахарным диабетом 2 типа. Clin Ther. 2000; 22709-718PubMedGoogle ScholarCrossref 148.Prager RSchernthaner GGraf H Влияние метформина на периферическую чувствительность к инсулину при инсулинозависимом сахарном диабете. Diabete Metab. 1986; 12346-350PubMedGoogle Scholar 149.Puchegger R Опыт работы с глюкофагом бигуанида [на немецком языке]. Wien Klin Wochenschr. 1964; 76335-337Google Scholar150.Rains SGWilson Г.А.Ричмонд WElkeles RS Влияние глибенкламида и метформина на липопротеины сыворотки крови при диабете 2 типа. Diabet Med. 1988; 5653-658PubMedGoogle ScholarCrossref 151. Rains SGWilson Г.А.Ричмонд WElkeles RS Снижение холестерина липопротеинов низкой плотности метформином сохраняется при длительной терапии. J R Soc Med. 1989; 8293-94PubMedGoogle Scholar152.Raptis AETountas NBYalouris AG и другие. Лечебный эффект глибенкламида в фиксированной комбинации с метформином или фенформином у пациентов с NIDDM. Horm Metab Res. 1996; 2889-94PubMedGoogle ScholarCrossref 153.Reaven GMJohnston PHollenbeck CB и другие. Комбинированное лечение метформин-сульфонилмочевиной пациентов с инсулиннезависимым диабетом при удовлетворительном или плохом гликемическом контроле. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 741020-1026PubMedGoogle Scholar 154.Relimpio FPumar ALosada F и другие. Добавление метформина по сравнению с увеличением дозы инсулина при лечении инсулином, но плохо контролируемого сахарного диабета 2 типа: открытое рандомизированное исследование. Diabet Med. 1998; 15997-1002PubMedGoogle ScholarCrossref 155. Рэйес Ларрасилья JM Комбинация хлорпропамида и диметилбигуанида в борьбе с сахарным диабетом с осложнениями [на испанском языке]. Prensa Med Mex. 1969; 34378-381PubMedGoogle Scholar156.Riccio Адель Прато Свигили DE и другие. Обмен глюкозы и липидов при инсулинозависимом диабете: эффект метформина. Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 180–184PubMedGoogle Scholar 157.Robinson ACBurke JRobinson S и другие. Влияние метформина на гликемический контроль и липиды сыворотки крови у леченных инсулином пациентов с ИНСД с субоптимальным метаболическим контролем. Уход за диабетом. 1998; 21701-705PubMedGoogle ScholarCrossref 158.Rodger NWChiasson JLJosse RG и другие. Клинический опыт применения акарбозы: результаты многоцентрового исследования в Канаде. Clin Invest Med. 1995; 18318-324PubMedGoogle Scholar 159.Roger PAuclair JDrain P Добавление бенфлуорекса к бигуаниду улучшает гликемический контроль при инсулиннезависимом диабете с ожирением: двойное слепое исследование по сравнению с плацебо. J Осложнения диабета. 1999; 1362-67PubMedGoogle ScholarCrossref 160.Rosenstock JBrown А.Фишер J и другие. Эффективность и безопасность акарбозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимающих метформин. Уход за диабетом. 1998; 212050-2055PubMedGoogle ScholarCrossref 161. Санчес-Барба Искьердо MIIbarra Rueda Дж.М.Руис де Адана Перес T Комбинация инсулина и метформина у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Aten Primaria. 1999; 24462-467PubMedGoogle Scholar162.Сантос РФ Р.Вайхенберг BL и другие. Изменения активности тирозинкиназы рецептора инсулина, связанные с лечением метформином диабета 2 типа. Diabete Metab. 1995; 21274-280PubMedGoogle Scholar163.Schneider Джеррен Цофель П.Каффарник H Метформин-индуцированные изменения липидов, липопротеинов и апопротеинов сыворотки при инсулиннезависимом сахарном диабете. Атеросклероз. 1990; 8297-103PubMedGoogle ScholarCrossref 164.Шульте JGarcia Viveros MRull Дж. Лозано-Кастанеда O Долгосрочные (3 года) результаты лечения стабильного диабета низкими дозами хлопропамида-метформина [на испанском языке]. Prensa Med Mex. 1973; 38281-282PubMedGoogle Scholar165.Siedradzki JSoszynski P Оценка эффективности и безопасности акарбозы при лечении сахарного диабета: исследование под наблюдением в условиях общей медико-санитарной помощи. Przegl Lek. 1999; 56335-341PubMedGoogle Scholar166.Стадии AMHeikens JTHolleman FHoekstra JB Влияние метформина на гликемический контроль при диабете 2 типа в повседневной практике: ретроспективное исследование. Neth J Med. 2000; 5686-90PubMedGoogle ScholarCrossref 167.Stalhammer JBergman UBoman К.Дахлен M Метаболический контроль у пациентов с диабетом в трех шведских регионах с высокими, средними и низкими продажами противодиабетических препаратов. Уход за диабетом. 1991; 1412-19PubMedGoogle ScholarCrossref 168.Стерн J Отчет о пятилетнем опыте применения метформина [на немецком языке]. Wien Med Wochenschr. 1963; 113599-602Google Scholar 169.Stratmann FW. Опыт применения диметилбигуанида при поздних неудачах пероральной терапии диабета [на немецком языке]. Med Welt. 1965; 492743-2746PubMedGoogle Scholar170.Stumvoll М.Нурджан NPerriello грамм и другие. Метаболические эффекты метформина при инсулиннезависимом сахарном диабете. N Engl J Med. 1995; 333550-554PubMedGoogle ScholarCrossref 171.Сундаресан PLykos DDaher А и другие. Сравнительные эффекты глибенкламида и метформина на амбулаторное кровяное давление и сердечно-сосудистую реактивность при NIDDM. Уход за диабетом. 1997; 20692-697PubMedGoogle ScholarCrossref 172.Swislocki ALMKnuu QLiao E и другие. Безопасность и эффективность метформина в ограниченном формуляре. Am J Manag Care. 1999; 562-68PubMedGoogle Scholar173.Szanto S Комбинированное испытание ацетогексамида и двух препаратов дигуанида. Ir J Med Sci. 1964; 63-11Google ScholarCrossref 174.Taylor КГДжон WGMatthews KAWright AD. Проспективное исследование влияния 12-месячного лечения на липиды и аполипопротеины сыворотки A-I и B при диабете 2 типа (инсулиннезависимый). Diabetologia. 1982; 23507-510PubMedGoogle ScholarCrossref 175.Tessari PBiolo GBruttomesso D и другие. Влияние лечения метформином на обмен аминокислот в организме и внутренних органах при легком диабете 2 типа. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 7-1560PubMedGoogle Scholar176.Tessier DMaheux ПХалил AFulop T Влияние гликлазида по сравнению с метформином на клинический профиль и маркеры перекисного окисления липидов при диабете 2 типа. Метаболизм. 1999; 48897-903PubMedGoogle ScholarCrossref 177.Testa RBonfigli ARPiantanelli L и другие. Взаимосвязь между уровнями ингибитора активатора плазминогена типа 1 в плазме и концентрацией липопротеина (а) при инсулиннезависимом сахарном диабете. Diabetes Res Clin Pract. 1996; 33111-118PubMedGoogle ScholarCrossref 178.Teupe BBergis K Проспективное рандомизированное двухлетнее клиническое исследование, сравнивающее дополнительное лечение метформином с сокращающей диетой при диабете 2 типа. Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 213–217PubMedGoogle Scholar 179.Trischitta Виталия SMazzarino S и другие. Сравнение комбинированной терапии вторичной неэффективности глибурида. Уход за диабетом. 1992; 15539-542PubMedGoogle ScholarCrossref 180.Trischitta Виталия SRaimondo M и другие. Эффективность комбинированного лечения у пациентов с NIDDM со вторичной неэффективностью сульфонилмочевины: предсказуемо ли это? J Endocrinol Invest. 1998; 21744-747PubMedGoogle ScholarCrossref 181.Vannasaeng СПлойбутр Снитиянант W и другие. Эффекты ингибитора α-глюкозидазы (акарбозы) в сочетании с сульфонилмочевиной или сульфонилмочевиной и метформином при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета. J Med Assoc Thai. 1995; 78578-585PubMedGoogle Scholar 182.Velussi MCernigoi AMViezzoli LCaffau C Среднесрочное (4 месяца) лечение глибенкламидом + метформином, заменяющим глибенкламид + фенформин, снижает уровень лактицемии у диабетиков 2 типа (NIDDM) [на итальянском языке]. Clin Ter. 1992; 141483-492PubMedGoogle Scholar 183.Vigneri RTrischitta Виталия S и другие. Лечение пациентов с NIDDM с вторичной неэффективностью глибурида: сравнение добавления метформина или инсулина НПХ перед сном к глибуриду. Diabete Metab. 1991; 17 ((пт 2)) 232-234PubMedGoogle Scholar 184. Уилли KAMoyneaux JEOverland JEYue DK Влияние дексфенфлурамина на контроль уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа. Diabet Med. 1992; 9341-343PubMedGoogle ScholarCrossref 185.Willey KAMolyneaux LMYue DK Пациенты с ожирением и диабетом 2 типа, плохо контролируемые инсулином и метформином: влияние дополнительной терапии дексфенфлурамином на гликемический контроль. Diabet Med. 1994; 11701-704PubMedGoogle ScholarCrossref 186.Willms BRuge D Сравнение акарбозы и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым диетой и сульфонилмочевиной: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Diabet Med. 1999; 16755-761PubMedGoogle ScholarCrossref 187.Wilson JAScott MMGray RS Сравнение метформина и гуара в комбинации с сульфонилмочевиной при лечении инсулинозависимого диабета. Horm Metab Res. 1989; 21317-319PubMedGoogle ScholarCrossref 188.Wolever TMSRadmard RChiasson JL и другие. Годичное лечение акарбозой повышает уровень ацетата сыворотки натощак у пациентов с диабетом. Diabet Med. 1995; 12164-172PubMedGoogle ScholarCrossref 189.Wolever TMSAssiff LBasu Т и другие. Миглитол, ингибитор α-глюкозидазы, предотвращает вызванное метформином падение уровня фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови у пациентов с диабетом 2 типа. Nutr Res. 2000; 201447-1456Google ScholarCrossref 190.Wu МСДжонстон PSheu WH и другие. Влияние метформина на метаболизм углеводов и липопротеинов у пациентов с NIDDM. Уход за диабетом. 1990; 131-8PubMedGoogle ScholarCrossref 191.Wulffele MGKooy AOgterop C и другие. Терапия метформином и инсулином снижает потребность в гликозилированном гемоглобине и инсулине при диабете 2 типа [аннотация]. Diabetologia. 2000; 43 ((дополнение 1)) A184Google Scholar192.Ики-Ярвинен HRyysy LNikkila K и другие. Сравнение схем инсулина перед сном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med. 1999; 130389-396PubMedGoogle ScholarCrossref 193.Yu Ю.Г.Крушинская YTMulford М.И.Олефский JM Сравнение троглитазона и метформина в отношении потребности в инсулине у пациентов с эугликемическим диабетом 2 типа, интенсивно принимающих инсулин. Диабет. 1999; 482414-2421PubMedGoogle ScholarCrossref 194.Бастырь EJStuart КАБИНЫ RG и другие. Терапия, направленная на снижение уровня глюкозы после приема пищи, а не на уровень глюкозы натощак, может быть лучше для снижения HbA1c. Уход за диабетом. 2000; 231236-1241PubMedGoogle ScholarCrossref 195.Bauman WAShaw SJayatillike E и другие. Повышенное потребление кальция устраняет мальабсорбцию витамина B12, вызванную метформином. Уход за диабетом. 2000; 231227-1231PubMedGoogle ScholarCrossref 196.Charpentier GFleury Ф.Кабир M и другие.Улучшение гликемического контроля за счет добавления глимепирида к монотерапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа. Diabet Med. 2001; 18828-834PubMedGoogle ScholarCrossref 197.Einhorn DRendell MRosenzweig J и другие. Пиоглитазона гидрохлорид в комбинации с метформином в лечении сахарного диабета 2 типа: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Clin Ther. 2000; 221395-1409PubMedGoogle ScholarCrossref 198.Kim Y-BCiaraldi ТПКонг А и другие.Троглитазон, но не метформин, восстанавливает инсулино-стимулированную активность фосфоинозитид 2-киназы и увеличивает уровни белка p110β в скелетных мышцах у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет. 2002; 51443-448PubMedGoogle ScholarCrossref 199.Mather KJVerma Сандерсон TJ Улучшение функции эндотелия с помощью метформина при сахарном диабете 2 типа. J Am Coll Cardiol. 2001; 371344-1350PubMedGoogle ScholarCrossref 200.Gokcel AKarakose НАЧАЛЬНИК ЭМ и другие.Эффекты сибутрамина у тучных женщин с диабетом 2 типа и плохим контролем уровня глюкозы в крови. Уход за диабетом. 2001; 241957-1960PubMedGoogle ScholarCrossref 201.Standl ESchernthaner Грыбка J и другие. Улучшенный гликемический контроль с помощью миглитола у плохо контролируемых диабетиков 2 типа. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52205-213PubMedGoogle ScholarCrossref 202.Yale J-FValiquett TRGhazzi MN и другие. Влияние тиазолидиндионового препарата, троглитазона, на гликемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, плохо контролируемым сульфонилмочевиной и метформином. Ann Intern Med. 2001; 134737-745PubMedGoogle ScholarCrossref 203.Ciraldi ТПКонг APSChu NV и другие. Регулирование транспорта глюкозы и передачи сигналов инсулина с помощью троглитазона или метформина в жировой ткани пациентов с диабетом 2 типа. Диабет. 2002; 5130-36PubMedGoogle ScholarCrossref 204.Hundal RSKrssak MDuforur S и другие. Механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы при диабете 2 типа. Диабет. 2000; 492063-2069PubMedGoogle ScholarCrossref 205. Mughal MZJan MMaheri WMMemon MYAli M Влияние метформина на гликемический контроль, сывороточные липиды и липопротеины при приеме только одной диеты и пациентов с диабетом 2 типа, принимающих сульфонилмочевину, с неоптимальным метаболическим контролем. J Pak Med Assoc. 2000; 50381-386PubMedGoogle Scholar206.Uehara MHKohlmann NEBZanella MTFerreira SRG Метаболические и гемодинамические эффекты метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Diabetes Obes Metab. 2001; 3319-325PubMedGoogle ScholarCrossref 207.Cosic Вантик SPesic M и другие. Монотерапия метформином: улучшает ли гипоксию у больных сахарным диабетом 2 типа? Clin Chem Lab Med. 2001; 39818-821PubMedGoogle ScholarCrossref 208.Amador-Licona NGuizar-Mendoza J-MVargas E и другие. Кратковременный эффект перехода с глибенкламида на метформин на артериальное давление и микроальбуминурию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Arch Med Res. 2000; 31571-575PubMedGoogle ScholarCrossref 209.Abbasi А.А.Касмиха RSotingeanu Д.Г. Метформин-индуцированная молочная ацидемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Endocr Pract. 2000; 6442-446PubMedGoogle ScholarCrossref 210.Ozata MOktenli CBingol NOzdemir IC Влияние метформина и диеты на уровни тестостерона и лептина в плазме у мужчин с ожирением. Obes Res. 2001; 9662-667PubMedGoogle ScholarCrossref 211.Ван Гал LMaislos MSchernthaner грамм и другие. Миглитол в сочетании с метформином улучшает гликемический контроль при диабете 2 типа. Diabetes Obes Metab. 2001; 3326-331PubMedGoogle ScholarCrossref 212Holstein А.Н.арволд DHinze Сегберт EH Противопоказания к терапии метформином в большинстве случаев игнорируются. Diabet Med. 1999; 16692-696PubMedGoogle ScholarCrossref 213.Aguilar CReza AGarcia Джерулл JA Бигуанидный лактоацидоз: частота возникновения и факторы риска. Arch Med Res. 1992; 2319-24PubMedGoogle Scholar 214. Ирсиглер KKritz HRegal HFoltin E Риск лактоацидоза: сравнение трех бигуанидов в лечении диабетиков (перевод авторов) [на немецком языке]. Wien Klin Wochenschr. 1978;

    -337PubMedGoogle Scholar215.Pilger Эшмид PGoebel R Влияние терапии бигуанидом на метаболизм лактата во время градуированного субмаксимального эргометрического тестирования. Acta Med Austriaca. 1978; 591-95PubMedGoogle Scholar216.Sirtori CRPasik C Повторная оценка бигуанида, метформина: механизм действия и переносимость. Pharmacol Res. 1994; 30187-228PubMedGoogle ScholarCrossref 219.Debry GAnziani CLaurent J Исследование уровня молочной кислоты натощак у пациентов с диабетом, получавших N-N-диметилбигуанид. Диабет. 1964; 12239–245Google Scholar220.Pagano GTagliaferro VCarta Q и другие.Метформин снижает потребность в инсулине при диабете 1 типа (инсулинозависимый). Diabetologia. 1983; 24351-354PubMedGoogle ScholarCrossref 221.Trischitta VGullo DPezzino VVigneri R Метформин нормализует связывание инсулина с моноцитами у субъектов с ожирением, не страдающих диабетом, и у пациентов с диабетом II типа с ожирением. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57713-718PubMedGoogle ScholarCrossref 224.Luft DSchmulling DEggstein M Лактоацидоз у диабетиков, принимающих бигуанид: обзор 330 случаев. Diabetologia. 1978; 1475-87PubMedGoogle ScholarCrossref 225.Gan SCBarr JArieff AIPearl RG Бигуанид-ассоциированный лактоацидоз: отчет о болезни и обзор литературы. Arch Intern Med. 1992; 1522333-2336PubMedGoogle ScholarCrossref 226.Lalau JDLacroix CDe Cagny BFournier Метформин-ассоциированный лактоацидоз у больных сахарным диабетом с острой почечной недостаточностью: критический анализ его патогенеза и прогноза. Циферблатная трансплантация нефрола. 1994; 9 ((добавление 4)) 126–129PubMedGoogle Scholar .

    Related Posts

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    2021 © Все права защищены.