Метаболический препарат: Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике | #06/08

0

Содержание

Средства для улучшения метаболизма миокарда

Заказать препараты, улучшающие метаболизм миокарда

В нашей сети аптек можно заказать товары с доставкой до ближайшей аптеки.

Как это работает:

  • вы выбираете необходимое лекарство и заказываете доставку;
  • заезжаете за товаром, оплачиваете его и забираете — все просто.

Это наиболее удобный и комфортный способ, так как доставка лекарств на дом запрещена законом.

Препараты, улучшающие метаболизм миокарда — одни из самых популярных лекарств в аптеках, так как сердечная проблема очень актуальна. А мы рады предложить множество товаров по комфортным ценам.

Показания к применению

В зависимости от сложности заболевания, осуществляется назначение препарата.

В каких случаях рекомендованы лекарства:

  • инфаркт миокарда;
  • нарушения сердечного ритма;
  • врожденные и приобретенные пороки сердца;
  • кардиомиопатии различного генеза;
  • пороки сердца (врожденные и приобретенные) [1].

Средства оказывают положительное действие на орган и устраняют болезненные симптомы.

Противопоказания

Противопоказания напрямую зависят от индивидуальной реакции организма на вещества, которые содержатся в медикаментах.

Есть несколько общих пунктов, на которые следует обратить внимание:

  • индивидуальная непереносимость препарата и действующего компонента;
  • гиперчувствительность;
  • гиперурикемия.

Если после начала приема лекарства вы начинаете чувствовать себя плохо и понимаете, что состояние ухудшается — немедленно обратитесь к врачу. Возможно, требуется коррекция дозировки препарата или его замена.

Формы выпуска

Отличие между формами выпуска — количество действующего компонента. По необходимости — врач назначает оптимальную дозу, чтобы улучшить состояние пациента и провести лечение.

Какие формы представлены на нашем сайте?

  • таблетки;
  • растворы;
  • ампулы;
  • лиофилизат.

В некоторых случаях пользователь выбирает форму самостоятельно — в зависимости от личных предпочтений.

Страны изготовители

Страны изготовители — это место, где зарегистрирован препарат. На нашем сайте есть множество вариантов, в зависимости от рекомендаций врача или личных пожеланий пациента. Некоторые изготовители есть не во всех аптеках, однако благодаря нашему ресурсу, вы можете легко оформить доставку и забрать препарат самостоятельно.

Какие представлены на нашем ресурсе:

  • Российские;
  • Немецкие;
  • Итальянские;
  • Египетские;
  • Китайские.

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

Список литературы:

  1. [i] МКБ 10, Хроническая ишемическая болезнь сердца [Электронный ресурс]. – 2018. — доступ по ссылке: http://mkb-10.com/index.php?pid=8099

Лекарство от рака крови подавило метаболический синдром – Наука

ТАСС, 18 ноября. Итальянские математики и биологи выяснили, что противораковый препарат ибрутиниб можно использовать для того, чтобы восстановить чувствительность организма к инсулину и подавлять прочие последствия метаболического синдрома. Так врачи называют нарушения в обмене веществ – ожирение, понижение чувствительности к инсулину, увеличение количества сахара и холестерина в крови. Результаты их экспериментов на рыбах опубликовал научный журнал Nature Communications.

“Мы выделили гены, мутации в которых были связаны с развитием этой болезни, и попытались найти уже существующие препараты, которые бы действовали на эти гены. Так мы натолкнулись на ибрутиниб, препарат, который используют для лечения лейкемии”, – рассказал один из авторов работы Энрико Доменичи, биолог из Трентского университета (Италия).

По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сейчас примерно 340 млн людей страдает от диабета первого и второго типов. Почти все диабетики вынуждены принимать две или даже большее число инъекций инсулина, чтобы стабилизировать уровень сахара в крови и снизить негативное влияние его избытка на здоровье.

Еще большее число людей, примерно каждый третий или четвертый житель развитых стран, страдает от так называемого метаболического синдрома. Так ученые называют набор характерных изменений в обмене веществ – понижение чувствительности организма к инсулину, повышение лишнего веса и высокий уровень жиров и сахара в крови. Обычно он предваряет развитие диабета, а также болезней сердечно-сосудистой системы.

Как именно возникает метаболический синдром, пока не ясно. Однако многие медики предполагают, что главной причиной его развития служат хронические воспалительные процессы, которые возникают внутри жировой ткани. Молекулы, которые она вырабатывает, меняют работу печени, в результате чего печень ускоренно запасает жиры, а глюкоза накапливается в крови. В конечном итоге возникает цепная реакция, которая ведет к развитию диабета и массы других неприятных последствий.

Два в одном

Доменичи и его коллеги проверяли работу алгоритма, который может открывать новые способы лечения болезней, используя уже существующие и одобренные препараты. В результате они выяснили, что эти процессы можно подавить при помощи уже существующего лекарства от рака.

По словам создателей, эта программа анализирует структуру данных лекарств и отбирает те молекулы, которые могут соединяться с поврежденными рецепторами или генами в человеческих клетках, а также уничтожать патогены. В отличие от других подобных методик алгоритм итальянских ученых учитывал не только взаимодействия между лекарствами и их прямыми мишенями, но и то, как эти препараты влияли на работу белков и генов, косвенно связанных с болезнью.

Подобный подход, как отмечает Доменичи, впервые указал на то, что ибрутиниб может подавлять воспалительные процессы, которые связаны с накоплением жира в организме. Итальянские биологи проверили, так ли это на самом деле, экспериментируя на мальках рыб-зебр, которые жили в аквариуме с большим количеством высококалорийной и просто жирной пищи.

Эти опыты показали, что добавление небольших количеств ибрутиниба в питательную среду значительно уменьшило масштабы хронических воспалительных процессов и заставило их возникать реже. Безопасность этого вещества для человека ученые ранее доказали в ходе многочисленных клинических испытаний. Это, как считают ученые, ускорит проверку его нового применения в опытах на животных и добровольцах.

Метаболические побочные эффекты антипсихотических препаратов

Актуальность 

Антипсихотические препараты нередко используются для лечения непсихотических поведенческих расстройств у детей и подростков. Однако мы мало задумываемся о метаболических последствия такой оff-label терапии. Исследователи из США охарактеризовали изменения состава тела и чувствительность к инсулину у лиц 6-18 лет, которым впервые назначены антипсихотики. 

Дизайн исследования


В рандомизированное клиническое исследование были включены дети и подростки 6-18 лет, которые ранее никогда не получали антипсихотики. Это были лица, у которых диагностировали 1 или более психиатрических заболеваний и клинически значимую агрессию. Всем пациентам назначалась антипсихотическая терапия. 

Участники исследования были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группу от 1 до 3 антипсихотиков (арипипразол, оланзапин, риперидон) на 12 недель. 

Первичными конечными точками исследования являлись: общее количество жира в организме, измеряемое при помощи двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA) и чувствительность к инсулину, измеряемая в мышцах при помощи меченых атомов. Вторичными конечными точками были выбраны абдоминальная жировая ткань, измеряемая при помощи МРТ и чувствительность к инсулину в жировой и печеночной тканях. 

Результаты

В анализ intention-to-treat вошли 144 пациента (68% мальчики, средний возраст 11,3 года), 30% из них имели изначально избыточную массу тела или ожирение). 

  • Анализ первичных конечны точек показал, что общее количество жира увеличилось по сравнению с 12 неделей на 1,8% на фоне рисперидона, на 4,12% на фоне оланзапина и на 1,66% на фоне арипипразола (статистически значимые различия были получены для оланзапина, P < 0,001). 
  • Чувствительность к инсулину в мышечной ткани достоверно снизилась на 12 неделе для всех антипсихотиков (F = 17,38; P < 0,001). 
  • Анализ вторичных конечных точек продемонстрировал достоверное более значимое повышение количества подкожного жира у лиц, получавших ондасетрон, по сравнению с теми, кому назначался рисперидон и арипипразол (P = 0,003).

Заключение


Отрицательные изменения в жировой ткани и снижение чувствительности к инсулину наблюдается через 12 недель применения антипсихотиков у молодых пациентов. Наиболее выраженные изменения характерны для ондасетрона. 

Источник: Ginger E. Nicol, Michael D. Yingling, Karen S. Flavin, et al. JAMA Psychiatry. Published online June 13, 2018.

Место комбинированной терапии в лечении больных с метаболическим синдромом | Жернакова

1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. РКЖ 2006; 4: 45-50.

2. Jonsson B, Hansson L, Stalhammar NO. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost—effectiveness of intensive blood pressure lowering and low—dose aspirin in patients with hypertension. J Intern Med 2003; 253: 472-80.

3. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л., аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека 2009; 12: 98-103.

4. European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105-87.

5. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваск тер профил 2008; 6(Приложение 2).

6. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, et al. Effect of Low-Dose Perindopril/Indapamide on Albuminuria in Diabetes. Preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension 2003; 41: 1063-71.

7. Mourad JJ, Nguyen V, Lopez-Sublet M, Waeber B. Blood pressure normalization in a large population of hypertensive patients treated with perindopril/indapamide combination: results of the OPTIMAX trial. Vasc. Health Risk Manag 2007; 3(1): 173-80.

8. Dahlof В, Gosse P, Gueret P, et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens 2005; 23: 2063-70.

9. De Luca N, Mallion J, O’Rourke M, et al. Regression of left ventricular mass in hypertensive patients treated with penndopril/indapamide as a first-line combination: the REASON echocardiography study. Am J Hypertens 2004; 17: 660-7.

10. ADVANCE — Action in Diabetes and Vascular Disease: patient recruitment and characteristics of the study population at baseline. Diabetes UK 2005. 1-7.

11. Результаты исследования ADVANCE у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2007; 3: 73-4.

12. PROGRESS Management Committee. PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study: status in March 1997. J Hum Hypertens 1998; 12: 627-9.

13. Мычка В.Б., Масенко В.Б., Творогова М.Г. и др. Применение периндоприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. Артериал гиперт 2002; 8(1): 178-81.

14. Чазова, И.Е., Мычка В.Б., Горностаев В.В., Двоскина И.М., Сергиенко В.Б. Цереброваскулярные осложнения у больных артериальной гипертензией: первичная и вторичная профилактика. Cons med 2003; 5(2): 61-4.

15. Giverts MM. Manipulation of the renin-angiotensin system. Circulation 2001; 104(5): 14-8.

16. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshow JD, et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxydase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994; 74(6): 1141-8.

17. Bossaller C, Auch-Schwelk W, Grafe M. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelial-dependent vascular relaxion. Agets Actions 1992; 38: 171-7.

Фармакокинетические и метаболические исследования у животных при оценке безопасности новых лекарственных препаратов

Фармакокинетические и метаболические исследования у животных при оценке безопасности новых лекарственных препаратов

Pharmacokinetics and metabolic studies in the safety evaluation of new medicinal products in animals

В руководстве рассматриваются вопросы зависимости безопасности лекарственных препаратов от их абсорбции, распределения и выведения, а также метаболизма. Во многих случаях для оценки лекарственного препарата эти данные являются важными, например:

a)      для оценки содержания вещества и ее метаболитов и их кинетики в крови, жидкостях и органах организма;

b)      для получения сведений о зависимости между токсичностью для органов мишеней и концентрацией вещества в крови, жидкостях и органах организма;

c)      для оценки возможности индукции ферментов и кумуляции вещества при многократном введении;

d)      для выбора потенциальных видов животных для токсикологических исследований на основании их схожести с человеком по влиянию на лекарственный препарат и для определения релевантности этих токсикологических исследований для человека.

Необходимо представить спецификацию на физические и химические свойства вещества и стабильность препарата.

При использовании меченого вещества необходимо указать расположение метки в молекуле и указать удельную радиоактивность материала. Необходимо проанализировать влияние метки на вероятный метаболизм при выборе места ее расположения.

 

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.

600

переведенный документ

  • 39 скачиваний
  • 22.11.2017 последняя редакция

Для покупки напишите нам на [email protected]

Укажите в письме код этого документа (Фармакокинетические и метаболические исследования у животных при оценке безопасности новых лекарственных препаратов) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Часто задаваемые вопросы

Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе много полноценных документов.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на [email protected]

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ В ВЕДЕНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА | Недогода

1. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults, 1999–2010. JAMA. 2012;307(5):491–7.

2. Дедов ИИ, Мельниченко ГА, Бутрова СА, Савельева ЛВ. Ожирение в подростковом возрасте. Результаты российского эпидемиологического исследования. Терапевтический архив. 2007;(10):28–32. (Dedov II, Mel’nichenko GA, Butrova SA, Savel’eva LV. [Obesity in adolescence. The results of Russian epidemiological study]. Terapevticheskiy arkhiv. 2007;(10):28–32. Russian).

3. Шальнова СА, Деев АД. Масса тела у мужчин и женщин (результаты обследования российской, национальной, представительной выборки населения). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008;(6):60–3. (Shal’nova SA, Deev AD. [Body mass in men and women: the Russian national representative sample data]. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2008;(6):60–3. Russian).

4. Конь ИЯ, Волкова ЛЮ, Коростелева ММ, Шилина НМ, Алешина ИВ, Тоболева МА. Распространенность ожирения у детей дошкольного и школьного возраста в Российской Федерации. Вопросы детской диетологии. 2011;9(4):5–8. (Kon’ IYa, Volkova LYu, Korosteleva MM, Shilina NM, Aleshina IV, Toboleva MA. [Prevalence of obesity in preschool and school-age children in the Russian Federation]. Voprosy detskoy dietologii. 2011;9(4):5–8. Russian).

5. Руднев СГ, Соболева НП, Стерликов СА, Николаев ДВ, Старунова ОА, Черных СП, Ерюкова ТА, Колесников ВА, Мельниченко ОА, Пономарева ЕГ. Биоимпедансное исследование состава тела населения России. М.: РИО ЦНИИОИЗ; 2014. 493 с. (Rudnev SG, Soboleva NP, Sterlikov SA, Nikolaev DV, Starunova OA, Chernykh SP, Eryukova TA, Kolesnikov VA, Mel’nichenko OA, Ponomareva EG. Bioimpedance study of body composition in the Russian population. Moscow: RIO TSNIIOIZ; 2014. 493 p. Russian).

6. Executive summary: Guidelines (2013) for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Obesity Society published by the Obesity Society and American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Based on a systematic review from the The Obesity Expert Panel, 2013. Obesity (Silver Spring). 2014;22 Suppl 2:S5–39.

7. Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Annual medical spending attributable to obesity: payer-and service-specific estimates. Health Aff (Millwood). 2009;28(5):w822–31.

8. James WP, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, Maggioni AP, Torp-Pedersen C, Sharma AM, Shepherd GM, Rode RA, Renz CL; SCOUT Investigators. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med. 2010;363(10):905–17.

9. Caterson ID, Finer N, Coutinho W, Van Gaal LF, Maggioni AP, Torp-Pedersen C, Sharma AM, Legler UF, Shepherd GM, Rode RA, Perdok RJ, Renz CL, James WP; SCOUT Investigators. Maintained intentional weight loss reduces cardiovascular outcomes: results from the Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) trial. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):523–30.

10. Carmienke S, Freitag MH, Pischon T, Schlattmann P, Fankhaenel T, Goebel H, Gensichen J. General and abdominal obesity parameters and their combination in relation to mortality: a systematic review and meta-regression analysis. Eur J Clin Nutr. 2013;67(6):573–85.

11. Ялочкина ТО, Пигарова ЕА. Гиперфагия и ожирение. Ожирение и метаболизм. 2013;(1). (Yalochkina TO, Pigarova EA. [Hyperphagia and obesity]. Ozhirenie i metabolizm. 2013;(1). Russian).

12. King BM. The modern obesity epidemic, ancestral hunter-gatherers, and the sensory/ reward control of food intake. Am Psychol. 2013;68(2):88–96.

13. Markwald RR, Melanson EL, Smith MR, Higgins J, Perreault L, Eckel RH, Wright KP Jr. Impact of insufficient sleep on total daily energy expenditure, food intake, and weight gain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(14):5695–700.

14. Максимов МЛ. Сибутрамин и сибутраминсодержащие препараты в лечении пациентов с ожирением. Вопросы эффективности и безопасности. Атмосфера. Новости кардиологии. 2013;(3):32–8. (Maksimov ML. [Sibutramine and sibutramine-containing drugs in the treatment of obese patients. Issues of efficiency and safety]. Atmosfera. Novosti kardiologii. 2013;(3):32–8. Russian).

15. Reis JP, Loria CM, Lewis CE, Powell-Wiley TM, Wei GS, Carr JJ, Terry JG, Liu K. Association between duration of overall and abdominal obesity beginning in young adulthood and coronary artery calcification in middle age. JAMA. 2013;310(3):280–8.

16. Bray GA, Ryan DH, Gordon D, Heidingsfelder S, Cerise F, Wilson K. A double-blind randomized placebo-controlled trial of sibutramine. Obes Res. 1996;4(3):263–70.

17. James WP, Astrup A, Finer N, Hilsted J, Kopelman P, Rössner S, Saris WH, Van Gaal LF. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet. 2000;356(9248):2119–25.

18. Kopelman PG, Grace C. New thoughts on managing obesity. Gut. 2004;53(7):1044–53.

19. Birkenfeld AL, Schroeder C, Boschmann M, Tank J, Franke G, Luft FC, Biaggioni I, Sharma AM, Jordan J. Paradoxical effect of sibutramine on autonomic cardiovascular regulation. Circulation. 2002;106(19):2459–65.

20. Jordan J, Scholze J, Matiba B, Wirth A, Hauner H, Sharma AM. Influence of Sibutramine on blood pressure: evidence from placebo-controlled trials. Int J Obes (Lond). 2005;29(5):509–16.

21. James WP, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, Maggioni AP, Torp-Pedersen C, Sharma AM, Shepherd GM, Rode RA, Renz CL; SCOUT Investigators. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med. 2010;363(10):905–17.

Новые представления о патогенезе остеоартрита, роль метаболических нарушений | Алексеева

https://doi.org/10.14341/omet10274

Полный текст:

Аннотация

В статье освещены современные данные по распространенности и патогенезу остеоартрита (ОА), представлено новое определение заболевания. Приведены результаты изучения гетерогенности остеоартрита, его связи с ожирением и метаболическим синдромом, подчеркнуто, что ожирение – это один из основных факторов развития и более быстрого прогрессирования остеоартрита, а наличие метаболического синдрома не только увеличивает риск развития заболевания, но и обуславливает тяжесть течения болезни, причем отмечается, что при увеличении компонентов метаболического синдрома возрастает тяжесть остеоартрита. Так, гиперурикемия ассоциируется с наличием остеофитов и прогрессией остеоартрита, гипергликемия – с выраженностью клинических проявлений заболевания и рентгенологической прогрессией. Большое внимание уделено лечению больных остеоартритом, приведены обновленные в 2019 году пошаговые рекомендации по лечению ОА коленных суставов для реальной клинической практики, созданные Европейским обществом по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита, в которых впервые симптоматические препараты замедленного действия отнесены к базисным средствам в лечении остеоартрита. Приведены данные об эффективности некоторых препаратов из этой группы. Так, гликозаминогликан-пептидный комплекс (Румалон), имеющий в своем составе фармакологически качественный хондроитин сульфат при внутримышечном введении обладает выраженным действием на симптоматику, а при длительном применении – замедляет прогрессию остеоартрита, а многоцентровое открытое проспективное исследование диацереина (Диафлекса) у больных с остеоартритом коленных суставов в сочетании с метаболическим синдромом показало, что на фоне терапии достаточно быстро и значимо снижаются болевой синдром, скованность, улучшается функциональное состояние суставов и качество жизни пациентов. Кроме этого, продемонстрировано позитивное влияние препарата на некоторые компоненты метаболического синдрома: достоверное снижение индекса массы тела, уровней липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты.

Ключевые слова


Для цитирования:

Алексеева Л.И. Новые представления о патогенезе остеоартрита, роль метаболических нарушений. Ожирение и метаболизм. 2019;16(2):75-82. https://doi.org/10.14341/omet10274

For citation:

Alekseeva L.I. New ideas about the pathogenesis of osteoarthritis, the role of metabolic disorders. Obesity and metabolism. 2019;16(2):75-82. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet10274

Остеоартрит (ОА) представляет собой самую частую форму артрита, распространенность которого увеличивается, прежде всего, в связи с постарением населения и эпидемией ожирения. Заболевание характеризуется болями в суставах и тугоподвижностью, приводящими к нарушению функции суставов и ухудшению качества жизни. ОА коленных и тазобедренных суставов занимают 11 место в списке заболеваний, вызывающих общую нетрудоспособность, в связи с чем происходит увеличение затрат на ведение таких больных. Так, в США с 1990 по 2010 гг. затраты увеличились на 64%. В России распространенность ОА уже достигает 13% и наблюдается дальнейший ее рост (рис. 1) [1]. Долгое время ОА рассматривался как неизбежный процесс, связанный только с возрастом, или как болезнь изнашивания (wear and tear) гиалинового хряща, т.е. дегенеративное, а не воспалительное заболевание. И только в последнее время стало понятно, что воспаление играет существенную роль и в инициации ОА и в его прогрессии (рис. 2) [2-7]. Клетки всех тканей сустава (хондроциты, синовиоциты и пр.) продуцируют широкий спектр провоспалительных цитокинов, вызывая и поддерживая субклиническое воспаление.

Рис. 1. Распространенность ОА: 11–13% в попул

Метаболизм лекарств – StatPearls – Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Большинство лекарств подвергаются химическим изменениям в различных системах организма, что позволяет создавать соединения, которые легче выводятся из организма. Эти химические изменения происходят в основном в печени и известны как биотрансформации. Знание об этих изменениях химической активности имеет решающее значение для использования оптимального фармакологического вмешательства для любого пациента и, таким образом, представляет интерес для любого поставщика медицинских услуг, который обычно лечит пациентов медикаментами.Это мероприятие охватывает метаболизм лекарств, биотрансформации и полипрагмазию, а также подчеркивает роль межпрофессиональной команды в уходе за пациентами, принимающими несколько лекарств.

Целей:

  • Определите типы биотрансформации лекарств в организме.

  • Опишите проблемы, связанные с индукцией приема лекарств.

  • Просмотрите фазы метаболизма лекарств.

  • Объясните стратегии межпрофессиональной группы для улучшения координации помощи и коммуникации для повышения безопасности лекарств и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Большинство лекарств подвергаются химическому изменению со стороны различных систем организма, чтобы создать соединения, которые легче выводятся из организма. Эти химические изменения происходят в основном в печени и известны как биотрансформации. Понимание этих изменений химической активности имеет решающее значение для использования оптимального фармакологического вмешательства для любого пациента и, таким образом, представляет интерес для любого поставщика, который обычно лечит пациентов медикаментами.[1] [2] [3] [4]

Функция

Биотрансформации происходят с помощью механизмов, классифицированных как модификации фазы I или фазы II. Модификации фазы I изменяют химическую структуру лекарства, обычно за счет окисления. Окисление обычно приводит к образованию метаболитов, которые все еще сохраняют часть своей фармакологической активности. Например, обычный анксиолитический препарат диазепам превращается в дезметилдиазепам, а затем в оксазепам путем модификации фазы I. Оба этих метаболита производят аналогичные физиологические и психологические эффекты самого диазепама.Модификации фазы II включают реакции, которые связывают молекулу лекарства с другой молекулой в процессе, называемом конъюгацией. Конъюгация обычно делает соединение фармакологически инертным и водорастворимым, так что соединение может легко выводиться из организма. Оксазепам, активный метаболит диазепама, конъюгирован с молекулой, называемой глюкуронидом, так что он становится физиологически неактивным и выводится без дальнейшей химической модификации.

Критическим фактором метаболизма лекарств является ферментативный катализ этих процессов фазы I и фазы II.Тип и концентрация ферментов печени имеют решающее значение для эффективного метаболизма лекарств. Наиболее важными ферментами для медицинских целей являются моноаминоксидаза и цитохром P450. Эти два фермента отвечают за метаболизм десятков биогенных и ксенобиотических химических веществ. Моноаминоксидаза, как следует из названия, катализирует переработку моноаминов, таких как серотонин и дофамин. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) используются в качестве антидепрессантов, поскольку они увеличивают концентрацию серотонина и дофамина в ЦНС.Цитохром P450 катализирует метаболизм многих психоактивных веществ, включая амфетамины и опиоиды.

Проблемы, вызывающие озабоченность

Метаболизм лекарств может влиять на их концентрацию в плазме. Есть опасения по поводу лекарственного взаимодействия. Например, если рифампицин принимается одновременно с иматинибом, концентрация иматиниба в плазме может быть снижена, поскольку рифампицин может индуцировать активность CYP3A4. Таким образом, противораковая активность иматиниба может быть ослаблена.

Клиническая значимость

При любом фармакологическом вмешательстве важно учитывать, как и когда конкретное лекарство выводится из организма.В большинстве случаев клиренс лекарства происходит в соответствии с кинетикой первого порядка, другими словами, скорость клиренса зависит от концентрации лекарства в плазме. То есть скорость выведения пропорциональна концентрации препарата. Скорость этой формы клиренса зависит от рассматриваемого химического вещества и часто представлена ​​периодом полураспада. Это время, необходимое для выведения 50% препарата. Например, период полураспада кокаина составляет приблизительно один час; таким образом, через четыре часа только около 6.В организме присутствует 25% начальной дозы.

Однако выведение некоторых лекарств происходит с постоянной скоростью, которая не зависит от концентрации в плазме. Этанол является одним из примеров; он выводится с постоянной скоростью около 15 мл / час независимо от концентрации в кровотоке. Это называется кинетикой нулевого порядка и происходит, когда сайты связывания ферментов насыщаются при низких концентрациях. Кинетика представляет интерес в медицине, потому что мониторинг концентрации лекарственного средства часто имеет клиническое значение для многих лекарств.Понимание фармакокинетики, в частности, исключения лекарств, позволяет медработникам изменять терапию индивидуально для каждого пациента. Целью терапии является достижение постоянной концентрации в плазме, при которой метаболизм и выведение лекарства происходят с одинаковой скоростью.

Метаболизм – это очень изменчивый процесс, на который может влиять ряд факторов. Одним из основных нарушителей метаболизма лекарств является связывание депо, то есть связывание молекул лекарства с неактивными участками в организме, так что лекарство недоступно для метаболизма.Это может повлиять на продолжительность действия фармакологических агентов, чувствительных к депо-связыванию. Одним из ярких примеров является тетрогидроканнабинол (ТГК), основной психоактивный компонент марихуаны. ТГК хорошо растворим в липидах и депо связывается в жировой ткани пользователей. Это резко замедляет метаболизм препарата, поэтому метаболиты ТГК могут быть обнаружены в моче через несколько недель после последнего использования. [5] [6]

Еще одним фактором метаболизма лекарств является индукция ферментов. Ферменты индуцируются повторным использованием одного и того же химического вещества.Организм привыкает к постоянному присутствию рассматриваемого лекарства и компенсирует это увеличением производства фермента, необходимого для метаболизма лекарства. Это способствует фармакологической толерантности и является одной из причин, по которой пациенты нуждаются в постоянно увеличивающихся дозах определенных лекарств для достижения того же эффекта. Ярким примером являются опиоиды. Пациенты, долгое время принимавшие опиоидные анальгетики, заметят, что их лекарство со временем становится менее эффективным. Примечательно, что индукция увеличит скорость метаболизма всех лекарств, обрабатываемых индуцированным ферментом; например, хроническое употребление амфетамина вызывает более высокие концентрации фермента CYP2D6.Этот фермент также важен для метаболизма некоторых опиоидов, таких как оксикодон; таким образом, врач, прописывающий оксикодон пациенту, принимающему амфетамины, должен был бы дать пациенту более высокую дозу для достижения желаемого эффекта [7].

Напротив, некоторые лекарства оказывают ингибирующее действие на ферменты, делая пациента более чувствительным к лекарствам, метаболизируемым с этими ферментами. Классическим примером является ингибирование моноаминоксидазы некоторыми антидепрессантами. Эти соединения оказывают свое психотерапевтическое действие, блокируя фермент, расщепляющий химические вещества, вызывающие «удовольствие» в мозгу.Однако это может вызвать проблемы, когда пациенты, принимающие ИМАО, принимают препараты, вызывающие аномально высокие концентрации этих нейрохимических веществ. Пациент, принимающий ИМАО и употребляющий кокаин, повышающий концентрацию серотонина, дофамина и норадреналина, испытает гораздо более сильный эффект от кокаина. Это может привести к многочисленным физиологическим проблемам, включая тахикардию, гипертонию и серотониновый синдром. [8]

Лекарства, которые имеют общие элементы метаболических путей, также могут «конкурировать» за одни и те же сайты связывания на ферментах, снижая эффективность их метаболизма.Например, алкоголь и некоторые седативные средства метаболизируются одним и тем же членом семейства цитохрома P450. Существует лишь ограниченное количество ферментов, расщепляющих эти химические вещества. Таким образом, если пациенту вводили пентобарбитал при одновременном метаболизме алкоголя, пентобарбитал не был бы полностью метаболизирован, потому что большинство необходимых ферментов было бы заполнено молекулами алкоголя. Это одна из причин того, что алкоголь и другие седативные / снотворные препараты могут иметь синергетический эффект при совместном применении.

Улучшение результатов медицинской бригады

Метаболизм лекарств – очень важная клиническая проблема для медицинской бригады. Врачи, медсестры и фармацевты должны работать вместе, чтобы предотвратить клинически важные лекарственные взаимодействия, которые могут повлиять на здоровье пациента.

Метаболические и эндокринные | Лекарства, безрецептурные препараты и травы

О медицинских препаратах и ​​болезнях

Клинический справочник

Medscape – это самый авторитетный и доступный медицинский справочник для врачей и медицинских работников, доступный в Интернете и на всех основных мобильных устройствах.Весь контент бесплатный.

Клиническая информация отражает опыт и практические знания ведущих врачей и фармацевтов из ведущих академических медицинских центров США и всего мира.

Предоставленные темы являются всеобъемлющими и охватывают более 30 медицинских специальностей, включая:

Заболевания и состояния

Более 6000 научно обоснованных и проверенных врачами статей о болезнях и состояниях организованы для быстрого и исчерпывающего ответа на клинические вопросы и предоставления подробной информации в поддержку постановки диагноза, лечения и принятия других клинических решений.Темы богато иллюстрированы более чем 40 000 клинических фотографий, видео, диаграмм и рентгенографических изображений.

Процедуры

Более 1000 статей о клинических процедурах содержат четкие пошаговые инструкции и включают обучающие видео и изображения, позволяющие клиницистам освоить новейшие методы или улучшить свои навыки в процедурах, которые они выполняли ранее.

Анатомия

Более 100 статей по анатомии содержат клинические изображения и схемы основных систем и органов человеческого тела.Статьи помогают понять анатомию, связанную с лечением определенных состояний и выполнением процедур. Они также могут облегчить беседы между врачом и пациентом.

Монографии по лекарствам

Предоставлено более 7100 монографий по рецептурным и безрецептурным лекарствам, а также по соответствующим фирменным лекарствам, травам и добавкам. Также включены изображения наркотиков.

Средство проверки взаимодействия с наркотиками

Наша программа проверки взаимодействия с лекарствами обеспечивает быстрый доступ к десяткам тысяч взаимодействий между фирменными и непатентованными лекарствами, лекарствами, отпускаемыми без рецепта, и добавками.Относитесь к умеренным взаимодействиям с серьезными противопоказаниями для одновременного приема до 30 лекарств, трав и добавок.

Формулярная информация

Получите доступ к справочной информации по лекарствам в рамках медицинского плана при поиске конкретного лекарства и сэкономьте время и силы для вас и вашего пациента. Выберите из нашего полного списка из более чем 1800 планов страхования во всех 50 штатах США. Настройте свою учетную запись Medscape с учетом планов медицинского страхования, которые вы принимаете, чтобы необходимая вам информация сохранялась и была готова каждый раз, когда вы ищите лекарство на нашем сайте или в приложении Medscape.Легко сравнивайте статус уровней препаратов одного класса при выборе альтернативного препарата для вашего пациента.

Медицинские калькуляторы

Medscape Reference содержит 129 медицинских калькуляторов, охватывающих формулы, весы и классификации. Кроме того, в нашем справочнике по лекарствам есть более 600 монографий по лекарственным препаратам, в которых есть встроенные калькуляторы дозирования.

Коллекции изображений

Сотни слайд-шоу с богатыми изображениями визуально привлекают читателей и бросают вызов, расширяя их знания как об общих, так и о необычных заболеваниях, презентациях клинических случаев и текущих противоречиях в медицине.

MEDLINE

Щелкните ссылки по темам о лекарствах и заболеваниях в нашем клиническом справочнике, чтобы просмотреть клинические данные в MEDLINE. Кроме того, поищите в базе данных MEDLINE журнальные статьи.

Medscape – ведущее онлайн-направление для медицинских работников, ищущих клиническую информацию. В дополнение к клиническим справочным инструментам Medscape предлагает:

Новости медицины Узнать больше
Дополнительное медицинское образование Узнать больше

Разработка лекарств и взаимодействия с ними | Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов

  • Ферменты CYP
    • In vitro
    • Препараты с клиническим индексом
    • Примеры клинических субстратов, ингибиторов и индукторов
  • Транспортеры
    • In vitro
    • Примеры клинических субстратов, ингибиторов и индукторов

Таблица 1-1: Примеры маркерных реакций in vitro на метаболизм, опосредованный P450 (26.09.2016)

Фермент Маркер реакции
CYP1A2 О-деэтилирование фенацетина, О-деэтилирование 7-этоксирезоруфин
CYP2B6 Гидроксилирование эфавиренца, гидроксилирование бупропиона
CYP2C8 6α-гидроксилирование паклитаксела, N-деэтилирование амодиахина
CYP2C9 7-гидроксилирование S-варфарина, 4′-гидроксилирование диклофенака
CYP2C19 4′-гидроксилирование S-мефенитоина
CYP2D6 Буфуралол 1′-гидроксилирование, О-деметилирование декстрометорфана
CYP3A4 / 5 * 1′-гидроксилирование мидазолама, 6-гидроксилирование тестостерона

* Рекомендуют использовать 2 структурно неродственных субстрата CYP3A4 / 5 для оценки ингибирования CYP3A4 / 5 in vitro.


Таблица 1-2: Примеры селективных ингибиторов in vitro метаболизма, опосредованного P450 (26.09.2016)

Фермент Ингибитор
CYP1A2 α-Нафтофлавон, Фурафиллин *
CYP2B6 ** Сертралин, Фенциклидин *, Тиотепа *, Тиклопидин *
CYP2C8 Монтелукаст, кверцетин, фенелзин *
CYP2C9 Сульфафеназол, тиениловая кислота *
CYP2C19 ** S – (+) – N-3-бензил-нирванол, нооткатон, тиклопидин *
CYP2D6 Хинидин, Пароксетин *
CYP3A4 / 5 Итраконазол, кетоконазол, азамулин *, тролеандомицин *, верапамил *

Большинство химических ингибиторов неспецифичны для отдельного фермента CYP.Селективность и эффективность ингибиторов следует проверять в тех же экспериментальных условиях с использованием зондов-субстратов для каждого фермента CYP.

* Ингибиторы, зависящие от времени. ** Селективный ингибитор in vitro недоступен для метаболизма, опосредованного CYP2C19 и CYP2B6. Перечисленные здесь ингибиторы можно использовать вместе с другой информацией, такой как метаболические профили, полученные из систем экспрессии одного фермента.


Таблица 1-3. Примеры индукторов метаболизма, опосредованного P450, in vitro (26.09.2016)

Фермент Индуктор *
CYP1A2 Омепразол, Лансопразол
CYP2B6 Фенобарбитал
CYP2C8 Рифампицин
CYP2C9 Рифампицин
CYP2C19 Рифампицин
CYP3A4 / 5 Рифампицин

Таблица 2-1: Примеры субстратов клинического индекса для P450-опосредованного метаболизма (для использования в индексных клинических исследованиях DDI) (26.09.2016)

Основы с чувствительным индексом, если не указано иное
CYP1A2 кофеин, тизанидин
CYP2B6 (а)
CYP2C8 репаглинид (б)
CYP2C9 толбутамид (в) , S-варфарин (в)
CYP2C19 лансопразол (c, d), омепразол
CYP2D6 дезипрамин, декстрометорфан, небиволол
CYP3A мидазолам, триазолам

* Примечание. Индексные субстраты предсказуемо демонстрируют увеличение воздействия из-за ингибирования или индукции данного метаболического пути и обычно используются в проспективных клинических исследованиях DDI.См. Раздел IV.A.2. основного клинического руководства DDI. Субстраты с чувствительным индексом представляют собой индексные препараты, которые демонстрируют увеличение AUC в ≥5 раз с сильными индексными ингибиторами данного метаболического пути в клинических исследованиях DDI. Субстраты с умеренной чувствительностью – это лекарственные препараты, которые демонстрируют увеличение AUC от ≥2 до <5 раз с сильными ингибиторами индекса данного метаболического пути в клинических исследованиях DDI.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинически чувствительных или умеренно чувствительных индексных подложек и не является исчерпывающим списком.Индексные субстраты, перечисленные в этой таблице, были выбраны с учетом их чувствительности, специфичности, профилей безопасности и достаточного количества зарегистрированных клинических исследований DDI с различными ингибиторами in vivo (≥ 3 для CYP3A или ≥ 2 для CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6) . Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61], а список литературы доступен здесь.

(a) В настоящее время у нас нет чувствительных индексных субстратов для CYP2B6.
(b) Также субстрат OATP1B1.
(c) Умеренно чувствительные подложки.
(d) S-лансопразол является чувствительным субстратом у субъектов с ЭМ CYP2C19.

Сокращения:
AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие; EM: обширный метаболизатор; OATP1B1: полипептид 1B1, переносящий органический анион.


Таблица 2-2: Примеры клинических ингибиторов индекса P450-опосредованного метаболизма (для использования в индексных клинических исследованиях DDI) (26.09.2016)

Сильные ингибиторы индекса Ингибиторы умеренного индекса
CYP1A2 флувоксамин (а)
CYP2B6 (б)
CYP2C8 клопидогрель (в) , гемфиброзил (г)
CYP2C9 флуконазол (e)
CYP2C19 флувоксамин (а)
CYP2D6 флуоксетин (ф) , пароксетин мирабегрон
CYP3A кларитромицин (г) , итраконазол (г) эритромицин, флуконазол (д) , верапамил (г)

Примечание. Ингибиторы индекса предсказуемо подавляют метаболизм заданным путем и обычно используются в проспективных клинических исследованиях DDI.См. Раздел IV.A.2. основных руководящих документов. Сильные и умеренные ингибиторы – это препараты, которые увеличивают AUC субстратов чувствительного индекса данного метаболического пути в ≥5 раз и от ≥2 до <5 раз, соответственно.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров ингибиторов клинического индекса и не является исчерпывающим списком. Ингибиторы индекса, перечисленные в этой таблице, были выбраны на основе эффективности и селективности ингибирования, профилей безопасности и достаточного количества зарегистрированных клинических исследований DDI с различными субстратами in vivo [≥ 3 для CYP3A, ≥ 2 для CYP1A2, 2C9, 2C19 и 2D6, или ≥ 1 для CYP2C8 (сильные ингибиторы)].Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61)], а список литературы доступен здесь.

(a) Сильный ингибитор CYP1A2 и CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP2D6 и CYP3A.
(b) В настоящее время у нас нет ингибиторов индекса CYP2B6.
(c) Сильный ингибитор CYP2C8, слабый ингибитор CYP2B6 и ингибитор OATP1B1.Метаболит глюкуронида также является ингибитором CYP2C8 и OATP1B1.
(d) Сильный ингибитор CYP2C8 и ингибитор OATP1B1 и OAT3. Метаболит глюкуронида также является ингибитором CYP2C8 и OATP1B1.
(e) Сильный ингибитор CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A.
(f) Сильные ингибиторы CYP2C19 и CYP2D6. (g) Ингибитор P-gp (определяемый как те, которые увеличивают AUC дигоксина до ≥1,25 раза).

Сокращения:
AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие; OATP1B1: полипептид 1B1, переносящий органический анион; OAT3: переносчик органических анионов 3; P-gp: P-гликопротеин.


Таблица 2-3: Примеры индукторов клинического индекса для P450-опосредованного метаболизма (для использования в индексных клинических исследованиях DDI) (26.09.2016)

Индукторы сильные Индукторы умеренные
CYP1A2
CYP2B6 рифампицин (а)
CYP2C8 рифампицин (а)
CYP2C9 рифампицин (а)
CYP2C19 рифампицин (а)
CYP3A фенитоин (б) , рифампицин (а)

Примечание. Индукторы индекса предсказуемо вызывают метаболизм заданным путем и обычно используются в проспективных клинических исследованиях DDI.См. Раздел IV.A.2. основных руководящих документов. Индукторы сильного и умеренного индекса – это препараты, снижающие AUC субстратов чувствительного индекса данного метаболического пути на ≥80% и ≥50% до <80% соответственно.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров индукторов клинического индекса и не является исчерпывающим списком. Индукторы индекса, перечисленные в этой таблице, были выбраны на основе эффективности индукции, профилей безопасности и количества опубликованных клинических исследований DDI с различными субстратами in vivo (≥ 2 субстратов).Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61], а список литературы доступен здесь.

(a) Сильный индуктор CYP1A2, CYP2C19, CYP3A и умеренный индуктор CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Сильный индуктор CYP3A и умеренный индуктор CYP1A2, CYP2C19.

Сокращения:
AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие.


Таблица 3-1: Примеры клинических субстратов для P450-опосредованного метаболизма (для клинических исследований DDI сопутствующего применения и / или маркировки лекарств) (12.03.2019)

Чувствительные основы Умеренно чувствительные подложки
CYP1A2 алосетрон, кофеин, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, тазимелтеон, тизанидин клозапин, пирфенидон, рамосетрон, теофиллин
CYP2B6 бупропион (а) эфавиренц (а)
CYP2C8 репаглинид (б) монтелукаст, пиоглитазон, розиглитазон
CYP2C9 целекоксиб (с) глимепирид, фенитоин, толбутамид, варфарин
CYP2C19 S-мефенитоин, омепразол диазепам, лансопразол (d) , рабепразол, вориконазол
CYP2D6 атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, элиглустат (e) , небиволол, нортриптилин, перфеназин, толтеродин, R-венлафаксин энкаинид, имипрамин, метопролол, пропафенон, пропранолол, трамадол, тримипрамин, S-венлафаксин
CYP3A альфентанил, аванафил, буспирон, кониваптан, дарифенацин, дарунавир (f) , эбастин, эверолимус, ибрутиниб, ломитапид, ловастатин (g) , мидазолам, налоксавирон, , саилоксавипатин, (саилоксавипин) ) , сиролимус, такролимус, типранавир (f) , триазолам, варденафил алпразолам, апрепитант, аторвастатин (c) , колхицин, элиглустат (e) , пимозид, рилпивирин, ривароксабан, тадалафил
будесонид, дазатиниб, дронедарон, элетриптан, эплеренон, фелодипин, индинавир (f) , луразидон, маравирок, кветиапин, силденафил, тикагрелор, толваптан

Примечание. Чувствительные субстраты – это препараты, которые демонстрируют увеличение AUC в ≥5 раз с сильными ингибиторами индекса данного метаболического пути в клинических исследованиях DDI.Умеренно чувствительные субстраты – это препараты, которые демонстрируют увеличение AUC от ≥2 до <5 раз с сильными ингибиторами индекса данного метаболического пути в клинических исследованиях DDI. Чувствительные субстраты CYP3A с ≥10-кратным увеличением AUC при совместном введении сильных ингибиторов индекса показаны над пунктирной линией. Другие пути выведения также могут способствовать удалению субстратов, перечисленных в таблице выше, и их следует учитывать при оценке потенциала взаимодействия с лекарственными средствами.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинических субстратов и не является исчерпывающим списком. Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

(a) Включено в список на основании исследования индукции in vivo, и наблюдаемый эффект может быть частично связан с индукцией другого пути (путей).
(б) субстрат OATP1B1.
(c) Включено в список на основании фармакогенетических исследований.
(d) S-лансопразол является чувствительным субстратом у субъектов с ЭМ CYP2C19.
(e) Чувствительный субстрат CYP2D6 и умеренно чувствительный субстрат CYP3A.
(f) Обычно назначают пациентам в комбинации с ритонавиром, сильным ингибитором CYP3A.
(г) Кислотная форма представляет собой субстрат OATP1B1

Сокращения:
AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие; EM: обширный метаболизатор; OATP1B1: полипептид 1B1, переносящий органический анион.


Таблица 3-2: Примеры клинических ингибиторов P450-опосредованного метаболизма (для клинических исследований DDI сопутствующего применения и / или маркировки лекарств) (06.03.2020)

(h)
Сильные ингибиторы Умеренные ингибиторы Слабые ингибиторы
CYP1A2 ципрофлоксацин, эноксацин, флувоксамин (а) метоксален, мексилетин, пероральные контрацептивы ацикловир, аллопуринол, циметидин, пегинтерферон альфа-2а, пиперин, зилеутон
CYP2B6 клопидогрель (б) , тенофовир, тиклопидин (в) , вориконазол (г)
CYP2C8 гемфиброзил (е) клопидогрель (b) , деферазирокс, терифлуномид триметоприм
CYP2C9 амиодарон, флуконазол (f) , миконазол, пиперин диосмин, дисульфирам, флувастатин, флувоксамин (а) , вориконазол
CYP2C19 флуконазол (е) , флуоксетин (г) , флувоксамин (а) , тиклопидин фелбамат омепразол, вориконазол
CYP2D6 бупропион, флуоксетин (г) , пароксетин, хинидин (ч) , тербинафин абиратерон, цинакальцет, дулоксетин, лорказерин, мирабегрон амиодарон, целекоксиб, циметидин, клобазам, кобицистат, эсциталопрам, флувоксамин (a) , лабеталол, ритонавир (h, i, j) , сертралин, вемурафениб
CYP3A4 боцепревир, кобицистат (h) , данопревир и ритонавир (j) , элвитегравир и ритонавир (j) , грейпфрутовый сок (k) , индинавир и ритонавир (итонавир) (итонавир) (итонавир) (итонавир) , кетоконазол, лопинавир и ритонавир (h, j) , паритапревир и ритонавир и (омбитасвир и / или дасабувир) (j) , позаконазол, ритонавир (h, j), саквинавир и ритон , телапревир (h) , типранавир и ритонавир (h, j) , телитромицин, тролеандомицин, вориконазол апрепитант, ципрофлоксацин, кониваптан (l) , кризотиниб, циклоспорин, дилтиазем (m) , дронедарон (h) , эритромицин, флуконазол (ф) тинопатин (флювоксамин) (флувоксамин), флувоксамин (флувоксамин) верапамил (ч) хлорзоксазон, цилостазол, циметидин, клотримазол, фосапрепитант, истрадефиллин, ивакафтор (h) , ломитапид, ранитидин, ранолазин (h) , тикагрелор
кларитромицин (h) , иделалисиб, нефазодон, нелфинавир (h)

Примечание. Сильные, умеренные и слабые ингибиторы – это препараты, которые увеличивают AUC субстратов чувствительного индекса данного метаболического пути в ≥5 раз, от ≥2 до <5 раз и ≥1.От 25 до <2 раз соответственно. Сильные ингибиторы CYP3A, вызывающие ≥10-кратное увеличение AUC субстрата (ов) чувствительного индекса, показаны над пунктирной линией.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинических ингибиторов и не является исчерпывающим списком. Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

(a) Сильный ингибитор CYP1A2 и CYP2C19.Умеренный ингибитор CYP3A и слабый ингибитор CYP2D6.
(b) Умеренный ингибитор CYP2C8 и слабый ингибитор CYP2B6.
(c) Сильный ингибитор CYP2C19 и слабый ингибитор CYP2B6.
(d) Сильный ингибитор CYP2C19 и CYP3A и слабый ингибитор CYP2B6.
(e) Сильный ингибитор CYP2C8 и ингибитор OATP1B1 и OAT3.
(f) Сильный ингибитор CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A. (g) Сильные ингибиторы CYP2C19 и CYP2D6.
(h) Ингибитор P-gp (определяется как те, которые увеличивают AUC дигоксина до ≥1,25 раза).
(i) Сильные ингибиторы CYP3A и слабые ингибиторы CYP2D6.
(j) Ритонавир в клинической практике обычно назначается в комбинации с другими лекарственными средствами против ВИЧ или гепатита C. Следует проявлять осторожность при экстраполяции наблюдаемого эффекта одного ритонавира на влияние комбинированных схем на активность CYP3A.
(k) Действие грейпфрутового сока широко варьируется в зависимости от марки и зависит от концентрации, дозы и препарата.Исследования показали, что его можно классифицировать как «сильный ингибитор CYP3A», когда использовался определенный препарат (например, высокая доза, двойная сила), или как «умеренный ингибитор CYP3A», когда использовался другой препарат (например, низкая доза, однократная сила).
(l) Классификация основана на исследованиях, проведенных с внутривенным введением кониваптана.
(m) Дилтиазем увеличивал AUC некоторых чувствительных субстратов CYP3A (например, буспирона) более чем в 5 раз.

Сокращения:
AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; ВГС: вирус гепатита С; OATP1B1: полипептид 1B1, переносящий органический анион; OAT3: переносчик органических анионов 3; P-gp: P-гликопротеин.


Таблица 3-3: Примеры клинических индукторов P450-опосредованного метаболизма (для клинических исследований DDI сопутствующего применения и / или маркировки лекарств) (12.03.2019)

Индукторы сильные Индукторы умеренные Индукторы слабые
CYP1A2 фенитоин (a) рифампин (b), ритонавир (c, d) , курение, терифлуномид
CYP2B6 карбамазепин (е) эфавиренц (е) , рифампицин (а) невирапин, ритонавир (c, d)
CYP2C8 рифампицин (а)
CYP2C9 энзалутамид (г) , рифампицин (а) апалутамид, апрепитант, карбамазепин (e) , ритонавир (c, d)
CYP2C19 рифампицин (а) апалутамид, эфавиренз (e, f) , энзалутамид (g) , фенитоин (b) ритонавир (c, d)
CYP3A апалутамид, карбамазепин (д) , энзалутамид (г) , митотан, фенитоин (б) , рифампин (а) , св.Зверобой (h) бозентан, эфавиренз (f) , этравирин, фенобарбитал, примидон армодафинил, модафинил (i) , руфинамид

Примечание. Сильные, умеренные и слабые индукторы – это препараты, которые снижают AUC субстратов чувствительного индекса данного метаболического пути на ≥80%, ≥50% до <80% и ≥20% до <50%, соответственно.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров индукторов клинического индекса и не является исчерпывающим списком.Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

(a) Сильный индуктор CYP3A и умеренный индуктор CYP1A2, CYP2C19.
(b) Сильный индуктор CYP2C19, CYP3A и умеренный индуктор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Умеренный индуктор CYP1A2 с дозой ритонавира 800 мг / день (не с другими препаратами против ВИЧ).Влияние на CYP1A2 более низких доз ритонавира неизвестно.
(d) Слабый индуктор CYP2B6, CYP2C9 и CYP2C19. Классификация основана на исследованиях, проведенных с самим ритонавиром (не с другими препаратами против ВИЧ) в дозах 100-200 мг / день, хотя в литературе сообщалось о более значительных эффектах от высоких доз ритонавира.
(e) Сильный индуктор CYP2B6, CYP3A и слабый индуктор CYP2C9.
(f) Умеренный индуктор CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A.
(г) Сильный индуктор CYP3A и умеренный индуктор CYP2C9 и CYP2C19.
(h) Эффект зверобоя сильно различается и зависит от препарата.
(i) На основе эффекта модафинила 200 мг / день. Более высокая доза (400 мг / день) модафинила имела больший индукционный эффект на CYP3A.

Сокращения:
AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; CYP: цитохром P450; DDI: лекарственное взаимодействие.


Таблица 4-1: Примеры субстратов in vitro для транспортеров (26.09.2016)

Транспортер Джин Подложка
П-гп ABCB1 Дигоксин (а)
Фексофенадин (б, в, г)
Лоперамид
Хинидин
Талинолол (в)
Винбластин (в)
BCRP ABCG2 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин (PhIP) (c, e)
Куместрол
Даидзеин
Дантролен
Эстрон-3-сульфат (б, е)
Геништейн
Празосин (д)
Сульфасалазин
OATP1B1,
OATP1B3
SLCO1B1,
SLCO1B3
Октапептид холецистокинина (CCK-8) (г)
Эстрадиол-17β-глюкуронид (h)
Эстрон-3-сульфат (i)
Питавастатин (c, e, f, j)
Правастатин (c, f, k)
Телмисартан (л)
Розувастатин (c, f, j, k)
OAT1 SLC22A6 Адефовир
p -аминогиппурат
Цидофовир
Тенофовир
OAT3 SLC22A8 Бензилпенициллин (б)
Эстрон-3-сульфат (j, m)
Метотрексат (b, c, j, n)
Правастатин (б, в)
МАТЭ1, МАТЭ-2К SLC47A1, SLC47A2 Метформин (о)
1-метил-4-фенилпиридиний (MPP +) (o)
Тетраэтиламмоний (TEA) (o)
окт2 SLC22A2 Метформин (о)
1-метил-4-фенилпиридиний (MPP +) (o)
Тетраэтиламмоний (TEA) (o)

Примечание:
(a) Также является подложкой OATP1B3.
(b) Также субстрат OATP.
(c) Также подложка из MRP2.
(d) Также подложка из MRP3.
(e) Также подложка из P-gp.
(f) Также субстрат NTCP.
(ж) Селективный субстрат OATP1B3 (по сравнению с OATP1B1).
(h) Согласно оценкам исследований ингибирования значение Ki ниже. Это вещество имеет соответствующие характеристики лекарственного препарата-маркера.
(i) Селективный субстрат OATP1B1 (vs.OATP1B3). Сообщается, что расчетное значение Ki в исследованиях ингибирования имеет тенденцию быть ниже.
(j) Также субстрат BCRP.
(k) Также подложка из OAT3.
(l) Селективный субстрат OATP1B3 (по сравнению с OATP1B1). Следует рассмотреть возможность добавления альбумина в исследуемую систему для уменьшения эффектов неспецифической абсорбции.
(м) Также подложка OATP1B1.
(n) Также подложка из OAT1.
(o) Субстрат OCT и MATE.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров субстратов in vitro для различных транспортеров и не является исчерпывающим списком.


Таблица 4-2: Примеры ингибиторов in vitro для транспортеров (26.09.2016)

Транспортер Джин Ингибитор
П-гп ABCB1 Циклоспорин (а)
Элакридар (GF120918) (б)
Кетоконазол (с)
Хинидин (d)
Резерпин (e)
Ритонавир (ж)
Такролимус (ж)
Валсподар (PSC833) e)
Верапамил (г)
Зосукидар (LY335979)
BCRP ABCG2 Элакридар (GF120918) (г)
Фумитреморгин С
Ko134
Ko143
Новобиоцин
Сульфасалазин
OATP1B1,
OATP1B3
SLCO1B1,
SLCO1B3
Циклоспорин (c, e, g, h)
Эстрадиол-17β-глюкуронид (б, д)
Эстрон-3-сульфат (б, в)
Рифампицин
Рифамицин SV
ОАТ1, ОАТ3 SLC22A6, SLC22A8 Бензилпенициллин
Пробенецид (ж)
МАТЕ1, МАТЕ-2К SLC47A1, SLC47A2 Циметидин (d, i)
Пириметамин
окт2 SLC22A2 Циметидин (h)

Примечание:
(a) Ингибитор MRP2, BCRP, NTCP и OATP.
(b) Также ингибитор BCRP.
(c) Также ингибитор NTCP.
(d) Также ингибитор ОКТ.
(e) Также ингибитор MRP2.
(f) Также ингибитор ОАТФ.
(g) Также ингибитор P-gp.
(h) Предварительная инкубация с ингибиторами перед исследованиями ингибирования вызывает снижение значения Ki.
(i) Также ингибитор OAT3.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров ингибиторов in vitro для различных переносчиков и не является исчерпывающим списком.


Таблица 5-1: Примеры клинических субстратов для транспортеров (для использования в клинических исследованиях DDI и / или маркировке лекарств) (12.03.2019)

Транспортер Джин Подложка
P-gp ABCB1 дабигатрана этексилат, дигоксин, фексофенадин (e)
BCRP ABCG2 розувастатин, сульфасалазин
OATP1B1
OATP1B3
SLCO1B1,
SLCO1B3
асунапревир, аторвастатин, бозентан, данопревир, доцетаксел (a) , фексофенадин (e) , глибурид, натеглинид, паклитаксел, питавастатин (b) , правастатин , симвастатин , симвастатин 902 (симвастатин)
OAT1
OAT3
SLC22A6,
SLC22A8
адефовир (c) , цефаклор, цефтизоксим, фамотидин (d) , фуросемид, ганцикловир (c) , метотрексат, осельтамивира карбоксилат (d) (d) (d) д) (d) (d) (d)
MATE1,
MATE-2K, OCT2
SLC47A1, SLC47A2, SLC22A2 метформин

Примечание:
Критерии выбора клинических субстратов следующие:

  • P-gp: (1) кратное увеличение AUC ≥2 при совместном введении верапамила или хинидина и (2) транспорт in vitro системами экспрессии P-gp, но не подвергается экстенсивному метаболизму.
  • BCRP: (1) кратное увеличение AUC ≥2 с фармакогенетическим изменением ABCG2 (421C> A) и (2) транспорт in vitro системами экспрессии BCRP.
  • OATP1B1 / OATP1B3: (1) кратное увеличение AUC ≥2 при одновременном применении рифампицина (однократная доза) или циклоспорина A, или фармакогенетическое изменение SLCO1B1 (521T> C) и (2) транспорт in vitro с помощью систем экспрессии OATP1B1 или OATP1B3 .
  • OAT1 / OAT3: (1) кратное увеличение AUC ≥1,5 при совместном применении с пробенецидом, (2) фракция, выводимая в неизмененном виде с мочой в неизмененном виде ≥0.5 и (3) транспорт in vitro системами экспрессии OAT1 или OAT3.
  • OCT2 / MATE: хорошо зарекомендовавший себя субстрат катионной транспортной системы (метформин).

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинических субстратов для различных транспортеров и не является исчерпывающим списком. Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al. (2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

(a) Данные in vitro предполагают более высокий вклад OATP1B3, чем OATP1B1.
(b) Данные in vitro и фармакогенетики предполагают более высокий вклад OATP1B1, чем OATP1B3.
(c) Данные in vitro предполагают более высокий вклад ОАТ1, чем ОАТ3.
(d) данные in vitro предполагают более высокий вклад ОАТ3, чем ОАТ1.
(e) Фексофенадин является субстратом как для P-gp, так и для OATP1B.

Сокращения:
AUC: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени.


Таблица 5-2: Примеры клинических ингибиторов для транспортеров (для использования в клинических исследованиях DDI и маркировке лекарств) (26.09.2016)

Транспортер Джин Ингибитор
P-gp (а) ABCB1 амиодарон, карведилол, кларитромицин, дронедарон, итраконазол, лапатиниб, лопинавир и ритонавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир и ритонавир, телапревир, типранавир и ритонавир
BCRP ABCG2 куркумин, циклоспорин А, элтромбопаг
OATP1B1, OATP1B3 SLCO1B1, SLCO1B3 атазанавир и ритонавир, кларитромицин, циклоспорин, эритромицин, гемфиброзил, лопинавир и ритонавир, рифампицин (разовая доза), симепревир
OAT1, OAT3 SLC22A6, SLC22A8 п-аминогиппуровая кислота (ПАУ) (b) , пробенецид, терифлуномид
MATE1, MATE2-K SLC47A1, SLC47A2 циметидин, долутегравир, изавуконазол, ранолазин, триметоприм, вандетаниб

Примечание:
Критерии выбора ингибиторов in vivo следующие:

  • P-gp: (1) кратное увеличение AUC дигоксина ≥2 при совместном применении и (2) ингибитор in vitro.
  • BCRP: (1) кратное увеличение AUC сульфасалазина ≥1,5 при совместном применении и (2) ингибитор in vitro. Циклоспорин А и элтромбопаг также были включены, хотя доступная информация о DDI относилась к розувастатину, где ингибирование как BCRP, так и OATP могло способствовать наблюдаемому взаимодействию.
  • OATP1B1 / OATP1B3: (1) кратное увеличение AUC ≥2 для по крайней мере одного из клинических субстратов в таблице 2-3 при совместном введении и (2) ингибитор in vitro.
  • OAT1 / OAT3: (1) кратное увеличение AUC ≥1.5 по крайней мере для одного из клинических субстратов в Таблице 2-3 при совместном введении и (2) ингибитор in vitro. я = “”>
  • OCT2 / MATE: (1) кратное увеличение AUC метформина ≥ 1,5 при совместном применении и (2) ингибитор in vitro.

Эта таблица подготовлена ​​для предоставления примеров клинических ингибиторов для различных переносчиков и не является исчерпывающим списком. Данные DDI были собраны на основе поиска в базе данных по метаболизму и транспорту лекарственных средств Вашингтонского университета [Hachad et al.(2010), Hum Genomics, 5 (1): 61].

(a) Большинство ингибиторов P-gp также ингибируют CYP3A. (b) Данные in vivo свидетельствуют о специфическом ингибировании OAT1.

Сокращения:
AUC: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени.

Список литературы

Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения (MHLW), Япония (2014). Руководство по взаимодействию с лекарствами для рекомендаций по разработке и маркировке лекарств (проект, на японском языке)

Европейское агентство по лекарственным средствам (2013 г.).Руководство по исследованию лекарственных взаимодействий.

Фармакометабономическая идентификация значительного метаболического взаимодействия хозяина и микробиома, влияющего на метаболизм лекарственных средств человека

Эффекты лекарственного лечения могут сильно различаться у разных людей, и фармакогеномика широко пропагандируется как потенциальное средство персонализации лекарственного лечения человека для повышения эффективности лекарственного средства и уменьшить побочные реакции (1–6).Однако факторы окружающей среды (такие как статус питания, активность кишечных бактерий, возраст, заболевание и другие наркотики) также являются важными детерминантами индивидуальных метаболических фенотипов, которые модулируют метаболизм, эффективность и токсичность лекарств. Такие экологические осложнения, которые также могут изменять экспрессию генов, будут иметь тенденцию ограничивать полезность прогнозов индуцированных лекарствами ответов, которые основаны только на геномных различиях (7, 8). Например, для многих классов соединений состояние индукции фермента, которое определяется окружающей средой, влияет на метаболизм и токсичность лекарственного средства, и это не отражается в геномных данных.Признавая это важное ограничение фармакогеномики, недавно был предложен другой подход к персонализированному лекарственному лечению, в котором вместо этого будет использоваться профилирование метаболитов перед приемом для прогнозирования реакции субъекта на потенциальные лекарственные вмешательства (9). Этот «фармакометабономический» подход имеет ряд основных преимуществ, которые включают легкую доступность и относительную простоту анализа биожидкостей, таких как моча и плазма крови, а также тот факт, что полученные профили метаболитов чувствительны как к геномному, так и к влиянию окружающей среды. влияющие на обмен веществ.Еще одним важным преимуществом и особенностью этого метабономического подхода является его открытость для поиска неожиданных биомаркеров и комбинаций биомаркеров, поскольку несколько аналитов количественно оцениваются одновременно без предварительной спецификации того, какими должны быть эти аналиты (10). Единственные факторы, ограничивающие то, какие аналиты обнаруживаются, – это характер анализируемого образца и используемая аналитическая платформа. Таким образом, фармакометабономическое моделирование не должно ограничиваться предварительным пониманием или гипотезой. Однако, несмотря на широкую поддержку и энтузиазм по поводу этой концепции (9, 11–13), до сих пор, насколько нам известно, не было убедительных фармакометабономических демонстраций на людях.

Чтобы проверить возможность применения фармакометабономического подхода к человеку, мы выбрали в качестве нашего примера хорошо известный анальгетик и жаропонижающий препарат ацетаминофен ( N -ацетил- p -аминофенол; известный в Европе как парацетамол). Ацетаминофен – одно из наиболее широко используемых безрецептурных лекарств в мире, и его токсикология и метаболизм тщательно изучаются в течение многих лет (14–20). Однако мы покажем здесь, что даже для этого наиболее известного лекарства фармакометабономический анализ позволит значительно лучше понять его метаболическое поведение у людей.Эти результаты имеют большое значение для персонализированного лечения наркозависимости в целом и приводят к новым и поддающимся проверке гипотезам для ряда заболеваний.

Ацетаминофен был выбран в качестве примера фармакометабономического принципа по ряду причин, включая его обычное использование и низкую токсичность в терапевтических дозах, что было необходимо для проведения клинических испытаний, одобренных с этической точки зрения. Он также преимущественно и относительно быстро выводится с мочой (15–19). Таким образом, собирая образцы мочи после приема дозы, мы могли изучать способ ее выведения каждым субъектом, при этом известно, что такое выделение демонстрирует значительные межпредметные различия (20).То, как конкретный препарат метаболизируется и выводится каждым человеком, может иметь большое влияние на его безопасность и эффективность. Таким образом, например, можно ожидать, что большая или меньшая продукция токсичного метаболита повлияет на степень побочного действия, тогда как скорость удаления фармакологически активного соединения может повлиять на степень и продолжительность желаемого фармакологического действия. Имея это в виду, цель настоящего исследования состояла в том, чтобы определить, позволит ли метабономический анализ мочи человека перед введением дозы предсказать некоторые аспекты метаболизма или экскреции парацетамола на уровне отдельного субъекта и, таким образом, обеспечить доказательство принципа действия возможность фармакометабономики у людей.

Наше этически одобренное исследование ( SI Text ) было основано на 99 здоровых добровольцах-мужчинах, которые были некурящими в возрасте от 18 до 64 лет с условием их участия в том, что они не принимали никаких наркотиков в течение предыдущей недели. Каждый участник предоставил образец мочи перед дозой, а затем, после приема стандартной терапевтической дозы ацетаминофена (две таблетки по 500 мг), каждому было предложено собрать всю его мочу после введения дозы в течение 2 последовательных 3-часовых периодов (0–3 часа и 3 часа). –6 ч после дозирования).Все образцы были проанализированы с помощью спектроскопии ЯМР 1 H с частотой 600 МГц, при этом спектры перед введением дозы обеспечивали профили обнаруживаемых, встречающихся в природе (эндогенных) метаболитов, а спектры после введения дозы обеспечивали профили соединений, родственных ацетаминофену, наложенных на «фон эндогенного метаболита». . » На основании этих ЯМР-спектров и известных объемов мочи родственные ацетаминофену соединения с мочой, выделяемые каждым субъектом в течение каждого периода сбора дозы, были количественно определены как сульфат ацетаминофена (S), глюкуронид ацетаминофена (G) и «другие» с «другим» Ожидается, что компоненты будут в основном исходным, конъюгатом цистеина и конъюгатом N -ацетилцистеин (17–19).Затем мы искали компоненты межпредметных вариаций в спектрах до введения дозы, которые коррелируют с межпредметными вариациями в данных после введения дозы. Однако с самого начала прогнозирование соотношения S / G представляло особый интерес, поскольку известно, что это соотношение демонстрирует обширные индивидуальные вариации и, как предполагается, указывает на относительную степень метаболизма ацетаминофена посредством двух основных конъюгативных процессов фазы 2 ( O-сульфирование и глюкуронирование), которые влияют на метаболизм многих различных лекарств (20, 21).Кроме того, мы ожидали, что соотношение S / G будет менее подвержено ошибкам при сборе образцов, чем абсолютное количество выделенных метаболитов.

Результаты и обсуждение

Выведение с мочой ацетаминофена и его метаболитов.

Мы обнаружили, что ≈30% дозы 1 г было восстановлено (как и любое соединение, родственное ацетаминофену) в каждый из 2 периодов сбора мочи после приема дозы (0–3 часа и 3–6 часов), что согласуется с выводами. из более раннего отчета (15), в котором экскреция с мочой ацетаминофена, S и G изучалась в 1.5-часовые интервалы после дозы 12 мг / кг. Кроме того, мы обнаружили, что с точки зрения молей совместная экскреция S и G обычно составляла ≈85% от общего количества связанных с ацетаминофеном соединений, извлеченных за каждый период сбора, что согласуется с 24-часовым выделением с мочой после 111 кавказцев получили дозу 1,5 г (20). Типичные спектры до и после введения дозы показаны на рис. 1.

Рисунок 1.

Представитель 1 H ЯМР-спектры образцов мочи до и после приема 1 г ацетаминофена.( A ) Область δ 8,0–0,5 спектра мочи перед введением дозы для субъекта, в моче которого содержится относительно высокий уровень p -крезолсульфата. ( B ) Соответствующий спектр мочи после приема дозы через 0–3 часа, который показывает относительно низкое отношение сульфата ацетаминофена к глюкурониду парацетамола. ( C ) Область δ 8,0–0,5 в спектре мочи перед введением дозы для субъекта, чья моча не содержала высокого уровня p -крезолсульфата. ( D) Соответствующий спектр через 0–3 часа после приема дозы, который показывает относительно высокое отношение сульфата ацетаминофена к глюкурониду парацетамола.Чтобы облегчить их сравнение, все эти спектры обрабатывались одинаково, без увеличения разрешения и с цифровым фильтром, используемым для минимизации остаточных характеристик воды, которые в противном случае наблюдались бы при ≈ δ 4,7. Кроме того, каждый спектр был масштабирован таким образом, чтобы пик креатинина метилена при ≈ δ 4,06 точно соответствовал масштабу (в результате соответствующий пик метилена креатинина при ≈δ 3,05 в каждом случае зашкаливал). Вставки , которые представляют собой расширения выбранных спектральных областей, масштабируются, чтобы заполнить доступное пространство.Пояснения к пронумерованным пикам: 1 – креатинин; 2 – гиппурат; 3, фенилацетилглутамин; 4, p. -сульфат крезола; 5, цитрат; 6 – кластер из N -ацетильных групп из родственных ацетаминофену соединений; 7, сульфат ацетаминофена; 8, глюкуронид парацетамола; 9, другие соединения, родственные ацетаминофену.

Среднее отношение S / G для 2 сборов после введения дозы составило 0,71 (0–3 часа) и 0,53 (3–6 часов), соответственно, при этом значение S / G для каждого индивидуального субъекта всегда было ниже в трех группах. –6 часов сбора, чем 0–3 часов сбора, и это изменение в соотношении S / G согласуется с тем, что сообщалось для раннего выведения дозы 20 мг / кг (17).Кроме того, наблюдалась четкая корреляция между данными S / G 0–3 ч и S / G 3–6 часов ( r = 0,927). Однако график этих данных указывал на выброс, и на основании этого и на основании необычно низкого выведения метаболитов, связанных с ацетаминофеном, было решено, что этот субъект не полностью собрал свою 0–3-часовую пробу. При исключении этого субъекта корреляция между S / G 0–3 ч и S / G 3–6 часов была немного улучшена ( r = 0,948). Умеренное (17%) снижение средней экскреции S наблюдалось между 2 периодами сбора вместе с в значительной степени компенсирующим увеличением средней экскреции G.Исключив данные за 0–3 часа для 1 субъекта, который, по-видимому, не собрал свою 0–3-часовую мочу должным образом, было обнаружено, что коэффициенты корреляции между наблюдаемыми отношениями S / G и количеством выделенного S составили 0,510 (0– 3 ч) и 0,835 (3–6 ч) соответственно. Аналогичным образом, коэффициенты корреляции между S / G и количеством выделяемого G составили -0,738 (0–3 часа) и -0,803 (3-6 часов), соответственно. Меры предосторожности показали, что количество выделяемых S и G, а также соотношение S / G не были связаны с возрастом субъектов, массой их тела или порядком, в котором анализировались образцы (Таблица S1).

Исследование спектральных профилей перед дозой.

Наш первоначальный способ поиска взаимосвязей между данными до и после введения дозы был с помощью методов распознавания образов на основе PLS (проекция на латентную структуру), которые обычно используются в метабономических исследованиях (22) и которые оказались высокоэффективными в наших предыдущих исследованиях. работа на животных (9). Однако в данном случае подход, основанный на PLS, был относительно непродуктивным ( SI Text ), и впоследствии мы провели подробное визуальное сравнение нормализованных по креатинину спектров перед дозой для субъектов на 2 концах распределения отношения S / G. (25 предметов на каждом конце).С помощью этого пересмотренного и относительно простого подхода мы обнаружили 2 потенциально дискриминационных метаболита перед введением дозы, позже идентифицированные как микробные кометаболиты p -крезолсульфат (PCS) и фенилацетилглутамин (PAG), причем более высокие уровни этих метаболитов визуально связаны с более низким S / Значения G (рис. 1 и 2). Эти результаты были подтверждены анализом главных компонентов (PCA), сфокусированным на ароматической области (δ 9,1–6,9) спектров ЯМР перед введением дозы ( SI Text и рис.S1), и не было обнаружено, что никакие другие компоненты спектров перед дозой обладают столь отчетливым дискриминационным потенциалом в отношении наблюдаемых соотношений S / G. При более внимательном рассмотрении было обнаружено, что уровни PCS и PAG в моче перед дозой широко коррелированы ( r = 0,75), что, оглядываясь назад, неудивительно, поскольку существует значительная степень сходства в их происхождении до окончательного сульфата и глутамина. спряжения; Таким образом, известно, что p -крезол и фенилуксусная кислота образуются из тирозина и фенилаланина соответственно, причем эти превращения во многом аналогичны и зависят от действия бактерий толстой кишки (23) (рис.3). Однако наш дальнейший анализ с использованием интегрированных интенсивностей спектральных полос перед дозой и численных процедур обнаружения одной переменной показал, что из всех отдельных спектральных компонентов только PCS, вероятно, обеспечит статистически значимое различение в отношении S / G ( SI Text ) .

Рис. 2.

Выбранные области спектров ЯМР 1 H, полученных из образцов мочи перед введением, с цветовым кодированием в соответствии с поведением после введения дозы. Все графики были построены в MATLAB, причем каждый индивидуальный спектр ЯМР был нормализован на постоянный креатинин.( A ) Расширение спектральной области δ 2.335–2.360, которая содержит сигнал метила от p -крезолсульфата (PCS), с индивидуальными спектрами для 25 субъектов, дающими наивысшую постдозу 0–3 ч S / Отношения G показаны синим цветом и наложены на индивидуальные спектры для 25 субъектов, дающих самые низкие отношения S / G после приема дозы 0–3 часа, показанные красным. ( B ) Тот же график, что и A , но с дополнительным добавлением соответствующих данных для других 49 субъектов (показаны зеленым).( C ) Одинаковая спектральная область и средние спектры для 3 разных групп с одинаковой цветовой кодировкой. ( D ) Те же средние спектры перед дозой, с той же цветовой кодировкой, в области δ 7.18–7.32, которая содержит ароматические сигналы PCS (пара псевдо «дублетов» с центрами ≈ δ 7.21 и ≈ δ 7.29 ). На всех участках «а.е.» обозначает произвольные единицы. На графиках A и B некоторые спектры не видны из-за наложенных друг на друга спектров.

Рис 3.

Соответствующие метаболические пути. ( A ) Гидроксильная группа ацетаминофена ( 1 ) может быть сульфирована для получения сульфата ацетаминофена ( 2 ) или глюкуронизирована для получения глюкуронида ацетаминофена ( 3 ). ( B ) Поэтапное получение p -крезолсульфата ( 8 ) из тирозина ( 4 ) (23). Зеленая рамка указывает на очень аналогичное и потенциально конкурентное сульфирование ацетаминофена и p -крезола (25, 26).( C ) Поэтапное производство фенилацетилглутамина ( 12 ) из фенилаланина ( 9 ) (23) с желтым прямоугольником, подчеркивающим сходство с метаболизмом тирозина. Определения соединений: 1 , ацетаминофен; 2 , сульфат ацетаминофена; 3 , глюкуронид ацетаминофена; 4 , тирозин; 5 , 4-гидроксифенилпировиноградная кислота; 6 , 4-гидроксифенилуксусная кислота; 7 , p -крезол; 8 , p -крезолсульфат; 9 , фенилаланин; 10 , фенилпировиноградная кислота; 11 , фенилуксусная кислота; 12 , фенилацетилглутамин.В организме соединения 2 и 8 обычно должны существовать как ROSO 3 , а не как ROSO 3 H, где R обозначает остаток каждой молекулы.

Дальнейшие анализы, сфокусированные на PCS.

Для получения наилучшего возможного измерения уровня PCS относительно креатинина, который в данном исследовании был подходящим внутренним эталонным соединением для количественного определения мочи ( SI Text ), выбранные пики в спектрах ЯМР перед дозой были затем интегрированы после локальная коррекция исходного уровня.Пики, выбранные для интеграции, представляли собой метиленовый синглет PCS при ≈δ 2,35 и креатинин-метиленовый синглет при ≈δ 4,06 и соответствующие интегральные отношения [обозначенные I.R., где I.R. = (интеграл PCS-метила) / (интеграл креатинина-метилена)], полученный для каждого из 99 субъектов, представлен на рис. 4, где эти данные перед введением нанесены на график в сравнении с соответствующими отношениями S / G для двух наборов после введения дозы. Из рисунка 4 легко видно, что высокий уровень PCS (I.R.> 0,06) ассоциируется с низким соотношением S / G после приема дозы, а использование теста Манна-Уитни U в сочетании с соответствующей поправкой Бонферрони (100) ( SI Text ) подтвердило статистическую значимость распределения высокого Группа PCS (25 человек) в отношении соотношений S / G, полученных в каждом сборе после введения дозы. Поправка Бонферрони была применена для противодействия проверке множественных гипотез, которая является результатом многомерной природы метабономических данных (24).С поправкой Бонферрони, равной 100, значение P для доверительной вероятности 95% становится 0,05 / 100 = 5 × 10 −4 , а значения P , полученные из тестов Манна-Уитни, составили 1,0 × 10 −4 ( для S / G 0–3 ч) и 1,2 × 10 –4 (для S / G 3–6 ч).

Рис. 4.

Наблюдаемая взаимосвязь между соотношением p -крезолсульфата (PCS) и креатинина в моче перед введением дозы и соотношением основных метаболитов ацетаминофена: сульфата ацетаминофена (S) и глюкуронида ацетаминофена (G) после введения дозы.( A ) Интегральное соотношение PCS / креатинин в моче перед введением для каждого пациента, нанесенное на график в зависимости от соответствующего отношения S / G в моче, полученного при сборе данных через 0–3 часа после введения дозы. ( B ) Соответствующий график для сбора дозы через 3–6 часов. I.R. обозначает интегральное соотношение пиков при ≈δ 2,35 и при ≈δ 4,06 в спектре ЯМР –1 H, записанном из пробы мочи перед введением дозы. Для эквимолярного PCS и креатинина I.R. можно было бы ожидать примерно 1,5 из-за количества протонов, участвующих в каждом сигнале.Ни один субъект не был исключен из любого сюжета.

В предыдущем анализе полного набора данных (включая всех субъектов) мы обнаружили, что высокий уровень PCS перед введением дозы связан с низким соотношением S / G после приема дозы и, очевидно, на это соотношение после введения дозы может влиять изменение количества как S, так и G. Однако, поскольку преобразование p -крезола в PCS аналогично превращению ацетаминофена в S (рис. 3), наблюдаемая связь с PCS перед приемом дозы убедительно свидетельствует о том, что релевантным контролирующим фактором является количество S, выделяемого из организма.Кроме того, при более низких соотношениях S / G, наблюдаемых при 3–6-часовом сборе, чем при 0–3-часовом сборе, оказывается, что 1 г ацетаминофена представляет собой серьезную проблему для способности исследованных субъектов к сульфированию. Степень сульфирования любого соединения потенциально может быть ограничена как доступностью донора сульфоната, 3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфата (PAPS), так и характеристиками и доступностью соответствующего фермента сульфотрансферазы (25). Таким образом, в данном контексте особенно примечательно, что p -крезол и ацетаминофен являются субстратами для одной и той же цитозольной сульфотрансферазы человека, SULT1A1 (26), и, следовательно, могут конкурировать за сайты связывания ферментов, а также за PAPS.Более того, в отличие от того, что было описано для крыс (27), недавняя литература предполагает, что p -крезол почти полностью превращается в PCS у людей (28-30). Таким образом, мы предполагали, что способность человека к сульфонату ацетаминофена будет снижена при постоянной презентации эндогенного p -крезола, и потенциальное конкурентное значение провокации p -крезол было подтверждено расчетами ( SI Text ). На основе этой гипотезы мы исследовали с полным набором данных экскрецию как S, так и G после приема дозы и обнаружили, что в 3–6-часовом сборе у пациентов с высоким уровнем PCS перед дозой (I.R.> 0,06) были явно связаны с более низкой экскрецией S ( P = 2,3 × 10 −5 с 95% достоверностью при P = 5 × 10 −4 после коррекции Бонферрони). Кроме того, аналогичная и статистически значимая ( P = 1,6 × 10 -4 ) зависимость была обнаружена, когда значения экскреции S для этого периода сбора были впервые скорректированы на единицу массы тела. Таким образом, эти данные полностью согласуются с гипотезой о том, что существенное продуцирование перед дозой эндогенного p -крезола может снизить индивидуальную способность сульфонировать ацетаминофен, действуя как конкурентный субстрат (рис.3). Что касается места этого конкурентного сульфирования, слизистая оболочка толстой кишки, как известно, обладает значительной способностью к сульфированию (25, 31) и потенциально может превращать продуцируемый колонией p -крезол в PCS. Однако, учитывая, что ацетаминофен быстро всасывается из тонкого кишечника, а печень считается основным местом его метаболизма (17), мы предполагаем, что некоторые колонии продуцируемого в колонии p -крезола могут избежать дальнейшей модификации толстой кишки и сульфироваться в печени. а не в желудочно-кишечном тракте.

Влияние экспериментальных переменных.

Для проверки экспериментальных переменных, которые могут влиять на эти данные, также было исследовано распределение 25 субъектов с высоким PCS перед дозой (IR> 0,06) в отношении порядка аналитических прогонов и в отношении данных, полученных для возраста, роста, тела субъектов. массы и индекса массы тела (ИМТ), но никакой связи не обнаружено. Однако было заметно, что 10 субъектов показали самые высокие уровни PCS перед приемом пищи (I.R.> 0.09), как правило, были старше ( P = 0,01) и ниже ( P = 0,02) людьми, которые, как правило, имели бы меньшую мышечную массу и выделяли меньше креатинина. Однако первое из этих открытий также предполагает, что старение может приводить к увеличению продукции p -крезола, и это потенциально может быть вызвано возрастными изменениями в природе кишечных бактерий (32). Кроме того, в то время как в настоящем исследовании мы не обнаружили четких доказательств связи между отношением S / G и возрастом, у самцов крыс наблюдалось возрастное снижение сульфирования ацетаминофена (33).Чтобы дополнительно проверить основу наших результатов, мы также повторно исследовали данные после того, как сначала исключили всех тех субъектов, у которых было какое-либо известное или предполагаемое несоблюдение протокола исследования [например, когда чувствительный анализ пробы мочи перед дозой субъекта предполагал некоторое предварительное использование парацетамола. или если были доказательства недавнего употребления алкоголя ( SI Text )]. С оставшимися 78 субъектами графическая взаимосвязь между PCS перед введением и соотношением S / G сохранялась [значения P для распределения субъектов с высоким PCS (I.R.> 0,06) по отношению к S / G 0–3 h и S / G 3–6, составляющим 7,4 × 10 –4 и 9,9 × 10 –4 , соответственно], и статистическая значимость для распределения все еще была достигнута. субъектов с высоким уровнем PCS перед приемом в отношении абсолютного количества S, выделенного в течение 3–6 часов сбора ( P = 3,4 × 10 −4 ). Таким образом, мы заключаем, что воспринимаемая связь между приемом и введением дозы реальна.

Потенциальное биомедицинское значение.

Хотя потенциальное значение кишечных бактерий в отношении метаболизма человека, заболеваний и реакций, вызванных лекарствами, становится все более широко признанным (34–41), мы не видели никаких предыдущих отчетов о настоящем открытии, которые могли бы иметь большое значение. если можно доказать, что это справедливо для более широкой человеческой популяции или для определенных подгрупп этой популяции.

Мы предполагаем, что, истощая способность печени сульфировать, постоянное воздействие колонически продуцируемого p -крезола сделает печень более уязвимой к повреждениям, вызванным ацетаминофеном, и что заметно увеличенное производство p -крезола потенциально может объяснить сообщаемую связь между голоданием. и повышенная вероятность гепатотоксичности ацетаминофена (42, 43). Однако, в принципе, длительное предшествующее воздействие продуцируемого колонией p -крезола также может потенциально увеличить гепатотоксичность ацетаминофена другими способами, такими как индукция фермента или истощение глутатиона (44–46), и предварительные данные ( SI Text ) предполагают что высокая экспозиция p -крезола может привести к более общему нарушению серозависимой детоксикации реактивных метаболитов, при этом истощение PAPS может привести к истощению как таурина, так и глутатиона.Тем не менее, еще предстоит выяснить, имеют ли наши настоящие результаты какое-либо значение для побочных реакций на ацетаминофен. Вместо этого более широкое и более очевидное значение нашего открытия заключается в его потенциальных последствиях для реакций сульфирования в целом и в предположении потенциально причинной связи между определенными заболеваниями и кишечными бактериями.

Многие различные соединения являются субстратами для сульфирования, катализируемого сульфотрансферазой, которое, делая их более гидрофильными, играет важную роль в изменении физических свойств как малых, так и больших молекул.Таким образом, сульфирование облегчает выведение многих соединений и имеет решающее значение для структуры и свойств макромолекул, таких как хондроитинсульфат (компонент хряща). Примечательно, что многие лекарственные средства и / или их гидроксилированные метаболиты конъюгированы в фазе II посредством сульфирования. Помимо нескольких других важных функций, сульфирование, как известно, играет роль в модуляции действия гормонов и нейротрансмиттеров и, по-видимому, особенно важно на раннем этапе развития человека (21, 25, 26, 47–51).Существуют различные сульфотрансферазы человека (как цитозольные, так и связанные с мембраной), но цитозольная сульфотрансфераза SULT1A1 человека, которая действует на ацетаминофен, имеет широкий диапазон субстратов и является одной из наиболее важных сульфотрансфераз для сульфирования ксенобиотиков, а также действует на несколько эндогенных субстратов ( 26, 51). Кроме того, ключевой особенностью сульфирования у высших организмов является то, что во всех таких реакциях в качестве универсального донора сульфонатов используется PAPS. Таким образом, мы могли бы разумно ожидать, что, конкурируя за PAPS или за одну или несколько сульфотрансфераз, поток p -крезола через систему будет влиять на сульфирование широкого спектра лекарств и эндогенных соединений, тем самым влияя на нормальные процессы в организме, например а также метаболическая судьба, эффективность и токсичность препарата.Однако, учитывая то, что известно о продукции кишечными бактериями p -крезола из белковых остатков (23, 43, 52-54) (рис. 3), Clostridium difficile является одним из ряда p -крезола производителей (53, 54), наши настоящие результаты показывают, что факторы окружающей среды могут оказывать доминирующее влияние на степень, в которой соединение становится сульфированным в организме человека. Таким образом, мы могли бы ожидать, что, изменяя количество продуцируемого p -крезола, вариации либо в диете, либо в кишечных бактериях могут потенциально оказывать большое влияние на лекарственные реакции или заболевания, в которых сульфирование играет важную роль.

В качестве гипотензивного средства миноксидил представляет собой один из примеров лекарств, в которых сульфирование считается важным для получения желаемого фармакологического эффекта (55). Однако сульфирование не всегда полезно, и тамоксифен, который используется при лечении рака молочной железы, представляет собой пример лекарственного средства, в котором сульфирование считается важным для развития сопутствующей неблагоприятной реакции, а именно увеличения заболеваемости раком эндометрия. Таким образом, было высказано предположение, что аддукты тамоксифен-ДНК образуются посредством O-сульфирования (56).В качестве еще одного примера фенотип сульфирования может потенциально влиять как на эффективность, так и на побочные эффекты апоморфина, для которого сульфирование является основным метаболическим путем у людей (57). Что касается известных ассоциаций с заболеванием, гиперактивность у детей является одним из примеров состояния, которое было связано с повышенными уровнями p -крезола и при котором также предполагается участие диетических факторов (58). Кроме того, повышенный уровень PCS в моче был связан с прогрессированием рассеянного склероза (59, 60).Кроме того, различные другие заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь двигательных нейронов, ревматоидный артрит и детский аутизм) были связаны со снижением отношения S / G, полученного после приема ацетаминофена (61–63), что позволяет предположить, что На основании наших текущих результатов, чрезмерная продукция кишечных бактерий p -крезола также может иметь некоторое отношение к их этиологии, с дополнительными косвенными доказательствами, полученными из дополнительных ассоциаций с желудочно-кишечными аномалиями (64–67).Однако следует четко осознавать, что эти различные ассоциации не доказывают причинную роль p -крезола в отношении этих заболеваний, а также то, что p -крезол может оказывать множество эффектов (27-30, 43, 45 , 46, 68–73), например, блокирование превращения нейромедиатора дофамина в норадреналин (68). Следовательно, насколько нам известно, любое участие p -крезола в отношении этих заболеваний еще предстоит доказать, а также точную природу любого такого поражения.Однако одна общая гипотеза заключается в том, что при изменении диеты или профиля кишечных бактерий в пользу продукции p -крезола может возникнуть нарушение сульфирования и другие эффекты, которые, в зависимости от индивидуальных характеристик субъекта и уровня развития , можно было бы ожидать самых разных последствий.

Выводы и перспективы на будущее.

В этом нашем первом фармакометабономическом исследовании у исследуемой популяции мы обнаружили четкую связь между индивидуальным профилем метаболитов в моче перед приемом дозы и судьбой ацетаминофена в моче после приема препарата.Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить степень, в которой эта связь сохраняется для более широкой человеческой популяции, но обнадеживает то, что, оглядываясь назад, она имеет такой ясный биохимический смысл. Таким образом, наши результаты убедительно свидетельствуют о том, что способность человека к сульфированию ацетаминофена может быть значительно снижена путем конкурентного сульфирования p -крезола с p -крезолом, который, как известно, вырабатывается из тирозина, полученного из белков, в реакциях с участием кишечных бактерий. Учитывая диапазон веществ, для которых важно сульфирование, это открытие предполагает средства, с помощью которых кишечные бактерии могут влиять как на лекарственные реакции, так и на развитие болезни.Кроме того, учитывая, что ацетаминофен так широко используется и широко изучался в течение многих лет, наши результаты являются замечательной демонстрацией силы и потенциала фармакометабономического подхода, который, как мы надеемся, в конечном итоге будет использован для улучшения результатов лечения лекарственными препаратами. С точки зрения практической применимости этого захватывающего подхода в будущем, также обнадеживает тот факт, что настоящий результат был получен без потенциального преимущества стандартной диеты и с использованием только «моментальных снимков» образцов мочи перед дозой.Кроме того, мы предполагаем, что быстро растущее признание множественных метаболических взаимодействий между людьми и их кишечными симбионтами, а также потенциальной значимости последних в отношении болезней, эффективности лекарств и побочных реакций на лекарства, приведет к революции в способах использования лекарств. разработаны. Мы также предполагаем, что в некоторых случаях кишечные бактерии будут основной мишенью действия лекарств (41), и что в некоторых других случаях кишечные бактерии будут подвергаться манипуляции с помощью некоторого предшествующего или сопутствующего лечения, чтобы улучшить результаты лечения лекарствами.

Новый препарат для борьбы с метаболическим синдромом

Новое лекарство, разработанное в Йельском университете, уменьшает массу отклонений, связанных с метаболическим синдромом, состоянием, вызванным ожирением, которым страдает один из трех взрослых в Соединенных Штатах, сообщают исследователи 2 октября в журнале Science Translational Medicine.

Метаболический синдром характеризуется резистентностью к инсулину, приводящей к высокому уровню сахара в крови, избытку жира в организме вокруг талии, аномальному уровню холестерина или триглицеридов в крови и повышенному содержанию жира в печени, состояние, называемое неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).Метаболический синдром является одной из самых серьезных угроз общественному здоровью, с которой сталкиваются развитые страны, и связан с более высоким риском сердечных заболеваний, диабета 2 типа и НАЖБП, которые могут прогрессировать до фиброза и рака печени.

Команда Йельского университета сообщает, что препарат, вводимый нечеловеческим приматам, безопасно снижает уровень триглицеридов в плазме и холестерин ЛПНП (известный как «плохой» холестерин) и обращает вспять НАЖБП, а также инсулинорезистентность печени – ключевой фактор сердечных заболеваний и диабета 2 типа.

Лекарство стимулирует активность митохондрий, фабрики по производству энергии в клетке. Ранняя версия препарата использовалась для лечения потери веса в 1930-х годах, но была запрещена, поскольку вызывала опасно высокую температуру тела. Тем не менее, ученые из Йельского университета создали выпущенную во времени версию препарата, которая специально нацелена на клетки печени, которые ответственны за опосредование многих связанных метаболических аномалий, связанных с метаболическим синдромом и диабетом 2 типа. По словам исследователей, эта модификация в 100 раз повысила безопасность и эффективность препарата.

«Изменения образа жизни, такие как диета и физические упражнения, по-прежнему являются основным курсом лечения метаболического синдрома, НАЖБП и диабета 2 типа, но в большинстве случаев этот подход неэффективен в долгосрочной перспективе, поэтому существует большая потребность в новых методах лечения, – сказал старший автор Джеральд И. Шульман, профессор медицины (эндокринология) Джорджа Р. Каугилла и профессор клеточной и молекулярной физиологии.

Это исследование финансировалось за счет грантов Службы общественного здравоохранения США Национального института здравоохранения и Gilead Sciences.

Генотип CYP2C9 в сравнении с метаболическим фенотипом для индивидуального дозирования лекарственного средства – анализ корреляции с использованием флурбипрофена в качестве зондирующего лекарственного средства

Зонд лекарственного средства, химикатов и ферментов

леденцов Добендан Директ (Boots Healthcare, Гамбург, Германия) предоставлены Klosterfrau Healthcare Group, Кельн, Германия. Вода для ВЭЖХ, ацетонитрил для ВЭЖХ и метанол для ВЭЖХ были от Roth, Карлсруэ, Германия. Человеческие суперсомы CYP2C9 * 1 были получены от BD Biosciences, Woburn, USA. Флурбипрофен (FLB) был приобретен у Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany, flurbiprofen-d 3 (FLB-d 3 ) был от TRC, Торонто, Канада.4-Гидроксифлурбипрофен был подарком кафедры экспериментальной и клинической фармакологии фармацевтического колледжа Миннесотского университета, Миннеаполис, США. Праймеры были приобретены у Invitrogen GmbH, Дармштадт, Германия. Полимераза LongAmp Taq и эндонуклеазы рестрикции AvaII, NsiI и KpnI вместе с соответствующими готовыми к использованию буферами были приобретены в New England Biolabs, Франкфурт a. Майн, Германия.

Субъекты и лечение

Всего на лабораторных курсах фармакологии и токсикологии 291 студент европейского происхождения Вюрцбургского университета зарегистрировались для фенотипирования и генотипирования для исследования, одобренного этическим комитетом медицинского факультета Вюрцбургского университета.Из них 8 субъектов не смогли быть успешно генотипированы. В результате была получена когорта из 283 субъектов, состоящая из 201 женщины со средним возрастом ± SD 23 ± 2 года (диапазон от 20 до 34 лет) и 82 мужчин в возрасте 24 ± 2 лет (диапазон от 21 до 33 лет). Все испытуемые имели хорошее здоровье, не принимали лекарств с известным влиянием на метаболизм флурбипрофена и дали информированное письменное согласие. Они также ответили на анкету, охватывающую следующие темы: курение, принимаемые наркотики, потребление грейпфрутового сока, диета (напр.грамм. вегетарианец) и диагностировали нарушение функции печени.

После опорожнения мочевого пузыря участники приняли 8,75 мг FLB в виде леденцов. Через 2 часа образцы мочи были собраны, разделены на аликвоты и сохранены при -20 ° C. Согласно плану исследования, которое также определяло фенотипирование CYP2D6, одновременно вводили 20 мг декстрометорфана в воде (DEX, в виде моногидрата гидробромида декстрометорфана, Fagron, Barsbüttel, Германия). Всесторонние исследования взаимодействия в первоначальных исследованиях показали, что не было метаболического взаимодействия между DEX и FLB в используемой дозировке.В дополнение к нашим собственным исследованиям недавно было показано, что FLB может быть включен в коктейль фенотипирования из 4 препаратов CYP, содержащий DEX, без заметного влияния DEX на метаболический коэффициент FLB [35].

10 мл цельной крови было взято у каждого участника с использованием крылатого инфузионного набора Venofix (B.Braun, Melsungen, Германия) вместе с мультиадаптером и S-Monovette (Sarstedt, Nümbrecht, Германия) либо вскоре после проглатывания зонда, либо на другом учебный день.

Фенотипирование

Чтобы использовать более низкую дозу FLB и более короткое время между приемом пищи и взятием пробы мочи, чем в упомянутых публикациях, мы сначала улучшили аналитическую процедуру, чтобы (i) использовать мочу без предварительной экстракции аналитов, (ii) создать новый быстрый глюкуронид. метод расщепления, который приводит к минимальному разбавлению образцов, и (iii) разработка более чувствительных аналитических методов ЖХ-МС / МС для одновременного количественного определения концентрации FLB и OHF.Используя эту методологию, мы определили MR через 2 часа после применения леденцов FLB 8,75 мг (Dobendan Direkt).

Стандарты . FLB, OHF и флурбипрофен-d 3 (FLB-d 3 ) растворяли в ацетонитриле (1 мг / мл) и хранили при -20 ° C. 4’-Гидроксифлурбипрофен-d 3 (OHF-d 3 ) синтезировали путем инкубации FLB-d 3 с человеческими суперсомами CYP2C9 * 1 и затем очищали с помощью ВЭЖХ.

Стандартные образцы мочи были приготовлены путем добавления в 200 мкл холостой мочи 5 мкл стандартного раствора.Таким образом были произведены 9 калибровочных стандартов, содержащих FLB и OHF от 50 пмоль / мл до 29 нмоль / мл мочи (50 нМ, 0,1 мкМ, 0,2 мкМ, 1 мкМ, 2 мкМ, 5 мкМ, 10 мкМ, 20 мкМ, 29 мкМ). Стандартные образцы обрабатывались так же, как и реальные образцы, как описано в следующем абзаце.

Подготовка проб мочи . FLB- и OHF-ацилглюкурониды могут перегруппировываться в структурные изомеры за счет миграции ацила лекарственного средства [7]. Расщепление глюкуронида с помощью ß-глюкуронидазы возможно только для 1β-глюкуронидов.Чтобы обеспечить полное расщепление глюкуронида с минимальным разбавлением образца, был разработан новый метод расщепления, основанный на основном омылении сложных эфиров. Вместо извлечения аналитов после расщепления глюкуронида, обработанная моча вводилась непосредственно. Новый метод был подтвержден тем, что ни глюкуронид FLB, ни глюкуронид OHF не были обнаружены с помощью LC-MS / MS. Путем измерения соответствующих концентраций FLB и OHF до и после обработки также было определено, что FLB и OHF были стабильными в используемых условиях.Процедура расщепления: после центрифугирования образцов мочи в течение 10 мин при 22 000 x g 1 мл супернатанта смешивали с 60 мкл 3 н. NaOH, инкубировали при 90 ° C в течение 10 мин, охлаждали на льду и нейтрализовали 30 мкл 6 н. HCl. После этого 5 мкл смеси внутренних стандартов (содержащей 100 пмоль FLB-d 3 и 25 пмоль OHF-d 3 ) добавляли к 75 мкл обработанного образца и смесь анализировали непосредственно. Образцы с концентрациями FLB и / или OHF, превышающими 29 мкМ (самая высокая концентрация стандартной кривой), разбавляли водой 1:10 и снова измеряли.

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия . Анализы выполняли с использованием системы ВЭЖХ Agilent 1100 (Agilent, Бёблинген, Германия), соединенной с масс-спектрометром QTRAP 2000 компании Applied Biosystems (Дармштадт, Германия), оснащенным источником Turbo Ionspray, настроенным на следующие параметры: IS 4000V, TEM 400 ° C, N 2 в качестве газа завесы (40), газа 1 (45), газа 2 (65) и газа столкновений (CAD = 4). Специфические для соединения параметры были получены путем инфузии стандартов с использованием функции количественной оптимизации программного обеспечения Analyst 1.4.2 (Прикладные биосистемы).

Для ЖХ использовали колонку репросил-пур фенил 3 мкм, 100 мм × 2 мм с соответствующим защитным картриджем (Dr. Maisch HPLC GmbH, Аммербух-Энтринген, Германия). Подвижная фаза состояла из (A) 10 мМ NH 4 OAc-буфера pH 5 и (B) ацетонитрил / метанол (1/1). Скорость потока составляла 200 мкл / мин, а объем впрыска 10 мкл. Для анализа FLB и OHF использовали следующие условия: изократический 80% A в течение 1 мин, затем линейный градиент до 10% A в течение 1 мин, затем изократический 10% A в течение 5 мин.В течение 1 мин отношение было возвращено к начальным условиям, и система уравновешивалась в течение 8 мин. Аналиты регистрировали путем многократного мониторинга реакции в режиме отрицательных ионов. Специфические для соединения параметры для FLB, OHF, FLB-d 3 и OHF-d 3 и их соответствующие времена удерживания приведены в таблице 2. Были построены три повторяющиеся калибровочные кривые. Метаболический коэффициент (MR) был рассчитан для всех пациентов путем деления концентрации CYP2C9-зависимого метаболита OHF в моче на концентрацию исходного лекарственного средства FLB: MR = [OHF] / [FLB].Это означает, что высокое значение MR соответствует высокой метаболической активности.

Таблица 2. Специфические для соединений параметры жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии для флурбипрофена (FLB), 4’-гидроксифлурбипрофена (OHF) и соответствующих дейтерированных внутренних стандартов FLB-d 3 и OHF-d 3 .

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120403.t002

Аналитические характеристики . Калибровочные кривые для FLB и OHF были линейными от 50 нМ до 29 мкМ с коэффициентами корреляции 0.992 и 0,994 и наклоны 0,0046 и 0,0025 соответственно. Линейная регрессия и взвешивание 1 / x дали наилучшее соответствие точности с 86–120% для FLB и 85–120% для OHF. Согласно руководящим принципам FDA для предела количественного определения LOQ (ответ, по крайней мере, в 5 раз больше ответа холостого опыта и идентифицируемый, дискретный и воспроизводимый ответ при LOQ с точностью 20% и точностью 80–120%), LOQ было определено, что они составляли 50 нМ как для FLB, так и для OHF в моче. Метод показал высокую внутри- и дневную точность и точность (коэффициенты вариации <10%, точность: 99–106%).

Генотипирование . Геномную ДНК из 10 мл периферической крови выделяли либо из лейкоцитарной пленки с использованием набора NucleoSpin (Macherey-Nagel GmbH & Co. KG, Дюрен, Германия), либо из свежей или замороженной крови, используя обычную процедуру высаливания. Генотипирование для CYP2C9 * 2 (3608C> T, положение, относящееся к гену GenBank: AL359672.19) и CYP2C9 * 3 (42614A> C) было выполнено с помощью полимеразной цепной реакции с последующим анализом рестрикционных ферментов, как было подтверждено Sullivan-Klose et al [ 36].Ампликоны, включающие положение 3608 гена, расщепляли AvaII, а ампликоны, содержащие положение 42614, – NsiI и KpnI. Предполагается, что все аллели, отрицательные по нуклеотидным заменам в положении 3608 (* 2) и 42614 (* 3), принадлежат к CYP2C9 * 1.

Статистика . R-пакет использовался для линейной регрессии. Оно доступно как бесплатное программное обеспечение в соответствии с условиями Стандартной общественной лицензии GNU Free Software Foundation в виде исходного кода. Скачать можно по адресу http: // www.r-project.org. Для корреляции между генотипом и фенотипом мы использовали линейные модели для оценки вклада аллелей в наблюдаемую индивидуальную метаболическую активность. Для лучшей корреляции использовались значения MR, а также различные преобразования [1 / MR, log 10 (MR), -log 10 (MR)]. Общая форма модели была lm (MR ~ -1 + аллель1 + аллель2 + аллель3). Термин-1 обозначает регрессию без пересечения, которая требуется, потому что три объясняющие переменные не являются независимыми.Также были протестированы две модели с условиями взаимодействия. Один включал термин для обозначения гомозиготных ситуаций, другой – различал шесть генотипов. Полученные из модели оценочные MR были рассчитаны путем суммирования оцененных вкладов аллелей, составляющих генотип. Гистограммы были созданы с помощью программного обеспечения GraphPad Prism Software версии 5 (GraphPad Software, Inc., Калифорния, США). Все остальные статистические анализы были выполнены с использованием SPSS Statistics Version 21.2 (IBM, Inc., Нью-Йорк, США). Все тесты были двусторонними, и вероятность p <0.05 считалось значительным.

Метаболизм лекарств – важность цитохрома P450 3A4

Опубликовано: 6 марта 2014 г.

Метаболизм лекарств – важность цитохрома P450 3A4

Этой статье более пяти лет. Некоторый контент может не быть дольше быть актуальным.

Обновление предписания 35 (1): 4–6
Март 2014

Ключевые сообщения
  • CYP3A4 отвечает за метаболизм более 50% лекарства.
  • Активность CYP3A4 отсутствует у новорожденных, но достигает уровня взрослых в возрасте около одного года.
  • Печень и тонкий кишечник обладают самой высокой активностью CYP3A4.
  • Некоторые важные взаимодействия CYP3A4 обусловлены скорее кишечными чем ингибирование печеночных ферментов (например, грейпфрут).
  • Активность CYP3A4 в численность населения.
  • У женщин активность CYP3A4 выше, чем у мужчин.
  • Сильные ингибиторы CYP3A4 включают кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, верапамил, желтокорень и грейпфрут.
  • Индукторы CYP3A4 включают фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, Зверобой и глюкокортикоиды.


Ферменты цитохрома P450 необходимы для метаболизма многих лекарств. и эндогенные соединения. Семейство CYP3A – самое многочисленное подсемейство изоформ CYP в печени.Существует как минимум четыре изоформы: 3A4, 3A5, 3A7 и 3A43, из которых 3A4 является наиболее важным 1 .

CYP3A4 способствует детоксикации желчных кислот, прекращению действия стероидных гормонов и устранение фитохимических веществ из пищи и большинства лекарственных средств 2,3 .

Технические данные на сайте Medsafe (www.medsafe.govt.nz) и новозеландский формуляр (www.nzf.org.nz) являются полезными источниками информации об отдельных лекарственных взаимодействиях.

Возрастные изменения и гендерные различия

У плода уровни экспрессии, содержания и активности CYP3A4 очень низкие, но, по всей видимости, достигают взрослого уровня примерно в возрасте одного года 1 .

Клинические исследования показывают, что женщины метаболизируют препараты, являющиеся субстратами. CYP3A4 быстрее, чем мужчины (увеличение на 20–30%) 4 . Анализы показали, что у женщин уровень белка CYP3A4 примерно в два раза выше. по сравнению с образцами мужской ткани 3,4 .

Расположение

CYP3A4 в основном находится в печени и тонком кишечнике и является основным наиболее распространенный цитохром в этих органах 1 . Тем не мение, Уровни CYP3A4 в кишечнике не коррелируют с уровнями печени 3 .

Некоторые лекарства, являющиеся субстратами CYP3A4, имеют низкую пероральную (но не внутривенно) биодоступность за счет кишечного метаболизма. Биодоступность этих субстратов резко изменяется в результате ингибирования, индукции или насыщение CYP3A4 5 .

Полиморфизмы

Популяционная изменчивость активности CYP3A4 чрезвычайно высока (> 100 раз) 3,6 .

Некоторая изменчивость может быть объяснена аллельной изменчивостью. Недавно обнаруженный однонуклеотидный полиморфизм (CYP3A4 * 22), по-видимому, связан с снижение экспрессии и активности (в 1,7-5 раз меньше). Однако частота этого варианта около 2% населения ограничивает свой вклад в общая вариабельность CYP3A4 1, 2, 3 .

Другой идентифицированный полиморфизм – это CYP3A4 * 1B, который встречается с частотой 2–9% в некоторых популяциях. Однако функциональный эффект этого варианта не установлено 3 .

Экспрессия CYP3A4 в печени и кишечнике имеет унимодальное распределение активности, предполагая, что изменчивость популяции не связана с генетическими полиморфизм самого фермента 2 .

Тем не менее, есть признаки существенной наследуемости3.Вариация CYP3A4 среди здоровых людей, скорее всего, является результатом различий в механизмах регуляции гомеостаза 2 .

Эффект болезни

При болезненных состояниях присущая вариабельность метаболизма лекарств, опосредованного CYP3A4 потенциально усугубляется многими факторами, включая изменения в печени. гемодинамика, гепатоцеллюлярная функция, питание, циркулирующие гормоны, а также лекарственные взаимодействия 2,3 .

Также все более широко признается, что медиаторы воспаления связанные с рядом болезненных состояний, могут иметь глубокие эффекты на экспрессию гена CYP3A4 2 .

Пациенты с воспалением, особенно с повышенным уровнем белков острой фазы таких как C-реактивный белок (CRP), снижает CYP3A4 функция 2 . Это клинически актуально для больных раком, потому что опухоли могут быть источник системно циркулирующих цитокинов 3 .

Острая системная гипоксия (например, при хронической дыхательной или сердечной недостаточности) по-видимому, активирует активность CYP3A4 7 .

Сообщения об активности CYP3A4 у детей в критическом состоянии показали, что более низкий метаболизм CYP3A4 1, 8

Торможение

CYP3A4 подлежит обратимому и механизированному (необратимому) ингибированию. Последний включает инактивацию фермента за счет образования промежуточные продукты метаболизма, которые необратимо связываются с ферментом, а затем инактивируют это 6 .В клинические эффекты механистического инактиватора более заметны после нескольких дозирования и длится дольше, чем у обратимого ингибитора 6 .

Лекарства, являющиеся сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, включают (но не ограничиваются этим): к) кларитромицин, дилтиазем, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир и верапамил 9 .

Общие межлекарственные взаимодействия с участием CYP3A4 включают:

  • кларитромицин / эритромицин и симвастатин, вызывающие миопатию или рабдомиолиз 10
  • дилтиазем / верапамил и преднизон, вызывающие иммуносупрессию вызвано повышенным уровнем преднизолона 9 .

Одна из форм обратимого торможения возникает из-за конкуренции между CYP3A4 субстраты (например, эстроген и антидепрессанты во время поздней лютеиновой фазы менструального цикла) 4 .

Индукция
Активность

CYP3A4 индуцируется через рецептор прегнана X (PXR), конститутивный рецептор андростана (CAR), рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARα) и, вероятно, рецептор глюкокортикоидов (GR) 3, 11 .

Величина индукции CYP3A4 может быть значительной. Индукция становится проявляется медленнее, чем торможение, и для индукции требуется больше времени чтобы перестать влиять на метаболизм лекарства. Например, индукция CYP3A4 рифампицином для развития требуется около шести дней и для исчезновения – 11 дней 11 .

Индукция обычно приводит к снижению действия лекарства. Однако это может привести к повышенной токсичности, если повышенный метаболизм исходное соединение сопровождается увеличением воздействия токсичного метаболит 11 .

Лекарства, которые являются сильнодействующими индукторами, включают фенобарбитал, фенитоин и рифампицин 9. Многие глюкокортикоиды, применяемые в клинической практике, также индуцируют CYP3A4. Некоторые хлорорганические пестициды, такие как дихлордифенилтрихлорэтан и эндрин также индуцируют CYP3A4 11 .

Взаимодействие с травами и пищевыми продуктами

Популярные пищевые добавки и продукты с высоким риском взаимодействия с лекарствами, метаболизируемыми CYP3A4, включают (но не ограничиваются ими): следующий.

Goldenseal

Желтокорень (Hydrastis Canadensis) часто принимают, чтобы предотвратить распространение простуды и инфекции верхних дыхательных путей. Сообщается о снижении Активность, опосредованная CYP3A, на 88%, что эквивалентно активности кларитромицина 12 .

Черный перец

Черный перец (Piper nigrum) использовался как ароматизатор и лекарство. При использовании для придания вкуса пище маловероятно, что это повлияет на метаболизм. большинства лекарств 12 .Однако чрезмерное использование или использование в пищевых добавках (пиперин или пиперамиды более 10 мг) может вызывать клинически значимые взаимодействия, включая ингибирование CYP3A4 12 .

Лимонник

Используются препараты из плодов древесных лоз сортов лимонника. в традиционной китайской, японской и русской медицине, часто в качестве гепатопротекторного агенты 12 . Доступные в настоящее время клинические данные настоятельно предполагают, что экстракты лимонника представляют значительный риск повышения уровни в крови лекарств, являющихся субстратами CYP3A 12 .

Зверобой

Это используется из-за его антидепрессивной активности. Действующее вещество: гиперфорин, наиболее мощный из известных активаторов PXR 12 . Клинические исследования показали, что продукты, содержащие менее 1% гиперфорин с меньшей вероятностью вызывает взаимодействия 12 . Однако большинство продуктов содержат 3% гиперфорина 12 .

Грейпфрут

Грейпфрут (все источники) – мощный ингибитор кишечного CYP3A4, который было предложено взаимодействовать с более чем 44 лекарствами и в результате серьезные побочные эффекты 13 .

Медицинским работникам следует спрашивать пациентов об использовании ими дополнительных и альтернативные лекарства при рассмотрении использования лекарства, которое изменено CYP3A4.

Список литературы
  1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et al. 2013. Изменения в развитии. в экспрессии и функции изоформ цитохрома P450 3A: доказательства из исследований in vitro и in vivo. Клиническая фармакокинетика 52: 333–345.
  2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Воспаление и CYP3A4-опосредованный метаболизм лекарств при запущенном раке: влияние и последствия для дозирования химиотерапевтических препаратов. Заключение эксперта по метаболизму лекарств и токсикология 4: 137–149.
  3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Ферменты цитохрома P450 в лекарстве метаболизм: регуляция экспрессии генов, активности ферментов и воздействия генетической изменчивости. Фармакология и терапия 138: 103–141.
  4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Половые различия в утилизация наркотиков. Журнал биомедицины и биотехнологии 2011: 187103.
  5. Като М. 2008. Кишечный метаболизм первого прохождения CYP3A4 подложки. Фармакокинетика метаболизма лекарств 23: 87–94.
  6. Zhou SF. 2008. Возможные стратегии минимизации механизированной ингибирование цитохрома P450 3A4. Текущий фармацевтический дизайн 14: 990–1000.
  7. du Souich P, Fradette C. 2011. Эффект и клинические последствия гипоксии на цитохром Р450, активности белков-переносчиков мембран и выражение. Заключение эксперта по метаболизму лекарственных средств и токсикологии 7: 1083–1100.
  8. de Wildt SN. 2011. Глубокие изменения в ферментах метаболизма лекарств. и возможное влияние на лекарственную терапию новорожденных и детей. Эксперт Заключение по метаболизму лекарств и токсикологии 7: 935–948.
  9. Линч Т., Прайс А. 2007. Влияние метаболизма цитохрома P450 на лекарственный ответ, взаимодействия и побочные эффекты.

Related Posts

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

2021 © Все права защищены.