Лекарство карнитин: Введите символы с картинки

0

Содержание

Карнитин — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула

Содержание

  • Структурная формула
  • Русское название
  • Английское название
  • Латинское название вещества Карнитин
  • Химическое название
  • Брутто формула
  • Фармакологическая группа вещества Карнитин
  • Нозологическая классификация
  • Код CAS
  • Фармакологическое действие
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Применение вещества Карнитин
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Карнитин
  • Взаимодействие
  • Способ применения и дозы
  • Торговые названия с действующим веществом Карнитин

Структурная формула

Русское название

Карнитин

Английское название

Carnitine

Латинское название вещества Карнитин

Carnitinum (род. Carnitine*)

Химическое название

3-Карбокси-2-гидрокси-N,N,N,-триметил-1-пропанаминия внутренняя соль (DL-форма) (и в виде гидрохлорида)

Брутто формула

C7H15NO3

Фармакологическая группа вещества Карнитин

Витамины и витаминоподобные средства

Антигипоксанты и антиоксиданты

Другие метаболики

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

  • I69.3 Последствия инфаркта мозга
  • G93.8 Другие уточненные поражения головного мозга
  • I63 Инфаркт мозга
  • G45 Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы [атаки] и родственные синдромы
  • G93. 4 Энцефалопатия неуточненная

Код CAS

461-06-3

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие антигипоксическое, детоксицирующее, метаболическое, нормализующее КЩС, нормализующее липидный и углеводный обмен, репаративное, стимулирующее обменные процессы, стимулирующее энергетический обмен.

Характеристика

Белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, мало — в спирте, практически нерастворим в ацетоне.

Фармакология

Стимулирует метаболические процессы, участвует в различных звеньях энергетического обмена, влияет на липидный обмен. Восстанавливает щелочной резерв крови, не влияет на свертывающую систему крови, уменьшает образование кетокислот, повышает устойчивость тканей к токсичным продуктам распада, активизирует аэробные процессы и угнетает анаэробный гликолиз, обладает антигипоксическим действием, стимулирует и ускоряет репаративные процессы.

После в/в введения через 3 ч практически полностью выводится из крови. Легко проникает в печень и миокард, медленнее — в мышцы. Выводится почками преимущественно в виде ацильных эфиров.

Применение вещества Карнитин

Ишемический инсульт (в остром, восстановительном периодах), преходящее нарушение мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия, травматические и токсические поражения головного мозга.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Специальных исследований по изучению возможности применения при беременности и кормлении грудью не проводилось. При назначении в эти периоды следует сопоставлять пользу для матери и потенциальный риск для плода или ребенка.

Побочные действия вещества Карнитин

Аллергические реакции, мышечная слабость у пациентов с уремией; при быстром в/в введении (80 капель/мин и более) возможно появление болей по ходу вены, проходящих при снижении скорости введения.

Взаимодействие

Глюкокортикоиды способствуют накоплению препарата в тканях (кроме печени), анаболики усиливают эффект.

Способ применения и дозы

В/в, капельно, медленно (не более 60 капель/мин). Перед введением 5–10 мл 10% раствора (0,5–1 г) разводят в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

При острых нарушениях мозгового кровообращения — по 1 г 1 раз в сутки в первые 3 дня, затем по 0,5 г в сутки в течение 7 дней. Через 10–12 дней рекомендуются повторные курсы по 0,5 г 1 раз в сутки в течение 3–5 дней.

В подостром и восстановительном периодах инсульта, при дисциркуляторной энцефалопатии, токсических и травматических поражениях головного мозга — по 0,5–1 г 1 раз в сутки в течение 3–5 дней. При необходимости через 12–14 дней назначают повторный курс.

Торговые названия с действующим веществом Карнитин

Сбросить фильтры

Лек. форма Все лек. формы концентрат для приготовления раствора для инфузий субстанция-порошок

Дозировка Все дозировки 100 мг/мл Без дозировки

Производитель Все производители Белмедпрепараты РУП Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии ФГБУ МЗ РФ (НМИЦ кардиологии ФГБУ МЗ РФ Российский кардиологический НПК ФГБУ МЗ РФ — ЭПМБП Российский кардиологический НПК ФГУ Росмедтехнологий — Экспериментальное производство медико-биологических препаратов Усолье-Сибирский ХФЗ ОАО ЭП МБП РК НПК МЗ РФ

L-карнитин 20 шт.

капсулы массой 560 мг

Характеристики

Форма выпуска
Капсулы массой 560 мг – 20 шт в упю

Страна производителя
Россия

Производитель
Эрциг, ООО

Хранить в сухом месте

Хранить в защищённом от света месте

Беречь от детей

Состав

L-карнитина тартрат 500 мг, капсула (желатин, диоксид титана), крахмал картофельный, агенты антислеживающие: диоксид кремния, магния стеарат.

Описание

L карнитин снижает уровень холестерина в крови, способствует усиленному жировому обмену, Мышцы, печень, сердце, почки питаются главным образом за счет энергии, получаемой при расщеплении жиров оосредством карнитина. L карнитии активирует жировой обмен,

оказывает анаболическое, антигипоксическое и антитиреоидное действии, стимулирует регенерацию, повышает аппетит.

ПРИЕМ L КАРНИТИНА БУДЕТ ПОЛЕЗЕН ПРИ:

– избыточном весе

– повышенных эмоциональных и умственных нагрузках: ускоряет поступление кислорода в клетки головного мозга, в результате чего стимулируется умственная деятельность, возрастает способность к концентрации внимания, улучшается память;

– повышенных физических нагрузках: L-карнитин стимулирует энергетические процессы в мышечных тканях и жизненно важных органах, что приводит к увеличению работоспособности;

– в период реабилитации после перенесенных заболеваний и операций: L-карнитин нормализует энергетический обмен в клетках, благодаря чему сокращается восстановительный период.

Показания

в качестве биологически активной добавки к пище – источника L-карнитина. Отпускается без рецепта. Не является лекарством.

Прием L-Кариттнна будет полезен:

– при повышенных эмоциональных, умственных и физических нагрузках,

-для сжигания жиров, улучшения обмена веществ.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость компонентов, беременность, кормление грудью. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Способ применения и дозы

Взрослым и детям старше 14 лет по 1 капсуле в день, при повышенных физических нагрузках по 2 капсулы в день.

Продолжительность приема -1 месяц.

Особые указания

Биологически активная добавка (БАД) к пище

Не является лекарственным средством.

Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Организация, уполномоченная на принятие претензий

Фармацевтическая Фабрика, ООО

Россия

WWW. ERZIG.RU

440066, РФ, г. Пенза, пр. Строителей, д. 30, оф. 127

[email protected]

8-800-600-15-86

L-карнитин перорально: применение, побочные эффекты, взаимодействие, изображения, предупреждения и дозировка

Как применять L-карнитин

принимая это лекарство. Если у вас есть какие-либо вопросы, проконсультируйтесь с вашим фармацевтом. Если ваш врач прописал это лекарство, принимайте его в соответствии с указаниями.

Это лекарство лучше всего принимать во время или сразу после еды, чтобы уменьшить расстройство желудка. Если вы принимаете более 1 дозы в день, принимайте дозы через равные промежутки времени в течение дня (обычно с интервалом не менее 3–4 часов).

Если вы принимаете жидкую форму, используйте прибор для измерения лекарств, чтобы тщательно отмерить предписанную дозу. Не используйте бытовую ложку. Жидкую форму можно принимать отдельно или смешивать с напитком или другой жидкой пищей. Чтобы предотвратить расстройство желудка, пейте дозу медленно или смешивайте жидкую форму с большим количеством жидкости или жидкой пищи.

Жевательные формы этого лекарства следует тщательно пережевывать перед проглатыванием.

Дозировка зависит от вашего состояния здоровья и реакции на терапию. Не увеличивайте дозу и не принимайте это лекарство чаще, чем рекомендовано вашим врачом или инструкциями на упаковке, без одобрения вашего врача. Принимайте это лекарство регулярно, чтобы получить от него максимальную пользу. Чтобы помочь вам вспомнить, принимайте его в одно и то же время каждый день.

Если ваше состояние сохраняется или ухудшается, или если вы считаете, что у вас могут быть серьезные проблемы со здоровьем, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Побочные эффекты

Могут возникнуть расстройство желудка, тошнота, рвота, диарея, головная боль, мышечная боль/слабость, отек рук/голеней/ступней, покалывание кожи или запах тела (“рыбный” запах). Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Если ваш врач прописал это лекарство, помните, что ваш врач пришел к выводу, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, использующие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно обратитесь к врачу, если возникает этот редкий, но очень серьезный побочный эффект: судороги.

Очень серьезная аллергическая реакция на этот препарат встречается редко. Тем не менее, немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: сыпь, зуд/отек (особенно лица/языка/горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не перечисленные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США: позвоните своему врачу, чтобы узнать о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www. fda.gov/medwatch.

В Канаде: позвоните своему врачу, чтобы получить медицинскую консультацию о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Меры предосторожности

Прежде чем принимать левокарнитин, сообщите своему врачу или фармацевту, если у вас аллергия на него; или если у вас есть какие-либо другие аллергии. Этот продукт может содержать неактивные ингредиенты (такие как арахис/соя), которые могут вызывать аллергические реакции или другие проблемы. Поговорите с вашим фармацевт для получения более подробной информации.

Перед использованием этого лекарства сообщите своему врачу или фармацевту свою историю болезни, особенно о заболеваниях почек, судорогах.

Жидкие препараты этого продукта могут содержать сахар и/или спирт. Рекомендуется соблюдать осторожность, если у вас диабет, алкогольная зависимость или заболевание печени. Спросите своего врача или фармацевта о безопасном использовании этого продукта.

Во время беременности это лекарство следует использовать только в случае крайней необходимости. Обсудите риски и преимущества с вашим врачом.

Неизвестно, проникает ли этот препарат в грудное молоко. Перед кормлением грудью проконсультируйтесь с врачом.

Проконсультируйтесь с фармацевтом или врачом.

Взаимодействия

Взаимодействия с лекарствами могут изменить действие ваших лекарств или увеличить риск серьезных побочных эффектов. Этот документ не содержит всех возможных лекарственных взаимодействий. Составьте список всех продуктов, которые вы используете (включая рецептурные и безрецептурные препараты и растительные продукты), и поделитесь им со своим врачом и фармацевтом. Не начинайте, не останавливайте и не изменяйте дозировку любых лекарств без разрешения врача.

Взаимодействует ли L-карнитин с другими препаратами, которые вы принимаете?

Введите свое лекарство в средство проверки взаимодействия WebMD

Передозировка

Если у кого-то произошла передозировка и у него появились серьезные симптомы, такие как обморок или затрудненное дыхание, позвоните по номеру 911. В противном случае немедленно позвоните в токсикологический центр. Жители США могут позвонить в местный токсикологический центр по телефону 1-800-222-1222. Жители Канады могут позвонить в провинциальный токсикологический центр.

Если ваш врач прописал это лекарство, не делитесь им с другими.

Не меняйте торговые марки или лекарственные формы левокарнитина без предварительной консультации с врачом или фармацевтом. Различные продукты могут работать по-разному.

Посещайте все регулярные медицинские и лабораторные осмотры. Лабораторные и/или медицинские тесты (такие как биохимический анализ крови, основные показатели жизнедеятельности, уровень карнитина в сыворотке) могут проводиться периодически, чтобы отслеживать ваш прогресс или проверять наличие побочных эффектов. Обратитесь к врачу для получения более подробной информации.

Если вы регулярно принимаете это лекарство и пропускаете прием, примите его, как только вспомните. Если приближается время приема следующей дозы, пропустите пропущенную дозу. Примите следующую дозу в обычное время. Не удваивайте дозу, чтобы наверстать упущенное.

Хранить при комнатной температуре от 59 до 86 градусов F (15-30 градусов C) вдали от света и влаги. Не хранить в ванной. Не замораживайте жидкие формы этого лекарства. Держите все лекарства в недоступном для детей и домашних животных.

Не смывайте лекарства в унитаз и не выливайте их в канализацию, если это не предписано. Правильно утилизируйте этот продукт, когда он просрочен или больше не нужен. Проконсультируйтесь с вашим фармацевтом или местной компанией по утилизации отходов для получения более подробной информации о том, как безопасно утилизировать ваш продукт.

Изображения

Ссылки по теме

Поиск другого препарата

Выбрано из данных, включенных с разрешения и защищенных авторским правом First Databank, Inc. Этот защищенный авторским правом материал был загружен с лицензированного поставщика данных и не предназначен для распространения, за исключением может быть разрешено применимыми условиями использования.

УСЛОВИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ: Информация в этой базе данных предназначена для дополнения, а не замены опыта и суждений медицинских работников. Информация не предназначена для охвата всех возможных применений, указаний, мер предосторожности, взаимодействий с лекарственными средствами или побочных эффектов, а также не должна толковаться как указание на то, что использование конкретного лекарственного средства является безопасным, подходящим или эффективным для вас или кого-либо еще. Перед приемом любого препарата, изменением диеты, началом или прекращением любого курса лечения следует проконсультироваться с врачом.

Длина цепи ацилкарнитина влияет на поток лекарств, усиленных карнитином, через мозговые оболочки спинного мозга | Анестезиология

Пропустить пункт назначения

Лабораторные исследования| март 1997 г.

Вольфганг К. Умменхофер, доктор медицины;

Кристофер М.

Бернардс, Мэриленд

Информация об авторе и статье

(Умменхофер) Старший научный сотрудник.

(Бернар) Доцент.

Получено из Вашингтонского университета, отделение анестезиологии, Сиэтл, Вашингтон. Представлено для публикации 6 мая 1996 г. Принято к публикации 2 ноября 1996 г. Поддержано грантом Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками (ROI DA 07313–04). Ткани обезьян были получены из Регионального исследовательского центра приматов Вашингтонского университета при поддержке гранта RR00166 Национального института здравоохранения. Представлено частично на 1996 Конференция резидентов Западной анестезии в Тусоне, Аризона.

Запросы на перепечатку направляйте доктору Бернардсу: Кафедра анестезиологии, Медицинская школа Вашингтонского университета, Box 356540, 1959 NE Pacific Street, Сиэтл, Вашингтон 98195–6540. Адрес электронной почты: [email protected]

Анестезиология Март 1997 г. , Vol. 86, 642–648.

https://doi.org/10.1097/00000542-199703000-00017

  • Разделенный экран
  • Просмотры
    • Содержание артикула
    • Рисунки и таблицы
    • Видео
    • Аудио
    • Дополнительные данные
    • Экспертная оценка
  • PDF
  • Делиться
    • Facebook
    • Твиттер
    • LinkedIn
    • MailTo
  • Иконка Цитировать Цитировать

  • Получить разрешения

  • Поиск по сайту

Citation

Вольфганг К. Умменхофер, Кристофер М. Бернардс; Длина цепи ацилкарнитина влияет на поток лекарств, усиленных карнитином, через мозговые оболочки спинного мозга: In Vitro. Анестезиология 1997; 86:642–648 doi: https://doi.org/10.1097/00000542-199703000-00017

Скачать файл цитирования:

  • Ris (Zotero)
  • Менеджер ссылок
  • EasyBib
  • Подставки для книг
  • Менделей
  • Бумаги
  • КонецПримечание
  • РефВоркс
  • Бибтекс
панель инструментов поиска

Расширенный поиск

Исходная информация

Было показано, что пальмитоилкарнитин улучшает проникновение гидрофильных препаратов через мозговые оболочки спинного мозга. Однако встречающиеся в природе ацилкарнитины существуют в виде гомологического ряда ацильных цепей разной длины. Целью данного исследования было определить наиболее эффективную длину цепи ацилкарнитина для увеличения проницаемости мозговых оболочек.

Методы

Трансменингеальный поток маннита, морфина и суфентанила через мозговые оболочки спинного мозга обезьян определяли до и после добавления ацилкарнитинов с длиной цепи от 6 до 18 атомов углерода. Поток измеряли с использованием ранее установленной модели диффузионной клетки in vitro.

Результаты

Что касается маннита, то ацилкарнитины, как правило, проявляли больший эффект усиления проникновения с увеличением длины цепи, при этом пальмитоилкарнитин (16 атомов углерода) был наиболее эффективным соединением с увеличением 244 +/- 29% (означает +/- SE). Поток морфина был наиболее значительно увеличен лауроил-(12 атомов углерода) и миристоил-карнитином (14 атомов углерода) с увеличением потока на 165 +/- 25% и 188 +/- 44% соответственно. Напротив, ни один из исследованных ацилкарнитинов не оказывал существенного влияния на проникновение в мозговую оболочку более гидрофобного препарата суфентанила.

Выводы

Результаты показывают, что для обеспечения гидрофильного проникновения лекарственного средства ацилкарнитины должны превышать критическую длину цепи (10 углеродных единиц), но не должны превышать 16 углеродных единиц.

Активность ацилкарнитинов в мозговых оболочках позвоночника снижена по обе стороны от этого диапазона. Способность ацилкарнитинов увеличивать трансменингеальный поток морфина in vitro позволяет предположить, что лауроил или миристоилкарнитин могут повышать спинальную биодоступность морфина после эпидурального введения.

Темы:

карнитин, маннит, морфий, оболочки спинного мозга, permeability

Спинноактивные препараты, вводимые эпидурально, должны пройти через мозговые оболочки спинного мозга, чтобы достичь мест действия в задних рогах спинного мозга. Было показано, что диффузия является основным механизмом проникновения лекарств через мозговые оболочки [1–3], при этом паутинная оболочка служит основным барьером проницаемости мозговых оболочек. [4] Таким образом, увеличение проникновения лекарств через мозговые оболочки позвоночника дает теоретическую возможность увеличения спинальной биодоступности эпидурально вводимых лекарств.

Ранее мы показали, что пальмитоилкарнитин избирательно увеличивает трансменингеальный поток гидрофильных препаратов морфина и маннита. [5] Однако пальмитоилкарнитин является лишь одним из гомологического ряда встречающихся в природе ацилкарнитинов [6] с различной длиной ацильной цепи. В слизистой оболочке кишечника длина цепи жирных ацилов имеет решающее значение для определения величины эффекта усиления всасывания ацилкарнитинов. [7] Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы определить, как длина ацильной цепи влияет на способность ацилкарнитинов повышать проницаемость лекарств через мозговые оболочки спинного мозга.

Чтобы ответить на этот вопрос, мы использовали ранее описанную модель диффузионных клеток [1,3,4,5,8] для измерения трансменингеального потока маннитола, морфина и суфентанила через мозговые оболочки спинного мозга обезьян до и после добавления ацилкарнитина. Сравнивали ацилкарнитины с длиной цепи жирных кислот от 6 (гексаноилкарнитин) до 18 (стеароилкарнитин).

Исследования были одобрены Комитетом по уходу за животными и их использованию Вашингтонского университета, и во всем следовали рекомендациям Американской ассоциации по аккредитации ухода за лабораторными животными.

Подготовка ткани

Ткани обезьяны (Macca nemestrina) были получены от животных, которых планировалось убить в рамках программы распределения тканей Регионального исследовательского центра приматов Вашингтонского университета. Всех животных (n = 42) анестезировали тиопенталом и кетамином перед удалением образцов мозговых оболочек.

Спинной мозг был обнажен от T5 до L5 путем ламинэктомии. Спинной мозг удаляли единым блоком, и все три менингеальных слоя осторожно вырезали из спинного мозга, сохраняя их нормальные анатомические соотношения. Из этого листа интактных менингеальных тканей были взяты образцы размером примерно 4 см 9 .0233 2 вырезаны для установки в диффузионную ячейку.

Измерение потока

Неповрежденные мозговые оболочки позвоночника помещали между двумя половинами диффузионной камеры с контролируемой температурой (37 градусов Цельсия). Десять миллилитров имитации спинномозговой жидкости (140 мэкв NaCl, 25 мэкв NaHCO 3 , 0,4 мэкв MgCl 2 , 3,5 мэкв мочевины, 4 мэкв глюкозы, 2 мэкв CaCl 2 ; рН = 7,38–9,4 с; рН = 7,38–9,4 с; ) помещали в резервуары с жидкостью по обе стороны от менингеальной ткани. Воздух и двуокись углерода (5%) барботировали через каждый резервуар с жидкостью для поддержания нормального pH и обеспечения кислородом менингеальных клеток.

После выдерживания не менее 20 минут, чтобы камеры уравновесились до 37 градусов Цельсия, один или два исследуемых препарата и соответствующий 3 H- или 14 C-меченый радиоактивный индикатор были добавлены в донорский резервуар на стороне твердой мозговой оболочки. диффузионной ячейки. В большинстве экспериментов поток двух разных препаратов измерялся одновременно. Изученными препаратами были маннит (2,6 мкМ), морфин (2,6 мкМ) и суфентанил (2,6 мкМ). Использовались радиофармпрепараты 14 C-маннит (удельная активность 56,7 мКи/ммоль; радиохимическая чистота 98,4%; New England Nuclear, Бостон, Массачусетс), 3 H-морфин (удельная активность 62 Ки/ммоль; радиохимическая чистота 98,7% ; New England Nuclear) и 3 H-суфентанил (удельная активность 9 Ки/ммоль; радиохимическая чистота 99%; Janssen Pharmaceutica, Olen, Бельгия). После добавления исследуемых препаратов и радиофармпрепаратов образцы объемом 200 мкл отбирали из донорского и реципиентного резервуаров с 10-минутными интервалами в течение 100 мин. Образцы помещали в боросиликатные сцинтилляционные флаконы для последующего сцинтилляционного счета для определения концентрации лекарственного средства.

При t = 100 мин к раствору добавляли 100 мкл гексаноил-, октаноил-, деканоил-, лауроил-, миристоил-, пальмитоил- или стеароил-карнитина (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури). донорский резервуар для получения конечной концентрации 5 мМ. После этого из обоих резервуаров отбирали пробы объемом 200 микролитров с 10-минутными интервалами в течение еще 100 минут. Эти образцы также помещали в боросиликатные сцинтилляционные флаконы для последующего сцинтилляционного счета для определения концентрации лекарственного средства. Поток суфентанила измеряли со всеми, кроме пальмитоил-карнитина, который изучался ранее. [7]

Поток лекарственного средства определяли по данным о концентрации лекарственного средства путем нанесения на график количества лекарственного средства в реципиентном резервуаре в каждый момент времени. Наклон линии зависимости концентрации от времени определяли линейной регрессией по методу наименьших квадратов, и он равен потоку испытуемого лекарственного средства через мозговые оболочки. Из-за неизбежной задержки в достижении новой скорости потока после добавления ацилкарнитина поток определяли для образцов, собранных между 30 и 100 минутами (до добавления карнитина) и между 130 и 200 минутами (после добавления карнитина). Таким образом, сообщаемые значения потока представляют установившиеся, а не начальные условия потока.

Чтобы определить роль концентрации ацилкарнитина в увеличении потока лекарств, мы провели дополнительные исследования точно так же, как описано выше, с ацилкарнитином с короткой (октаноилкарнитин), промежуточной (лауроилкарнитин) и длинной (стероилкарнитин) цепью в концентрациях 0,5 и 2,5 мМ. Эти исследования проводились с морфином и маннитом, но не с суфентанилом.

Анализ на наркотики

Сцинтилляционная жидкость Hydrofluor (National Diagnostics, Atlanta, GA) (5–10 мл) добавлялась к каждому образцу, и образцы подсчитывались в жидкостном сцинтилляционном счетчике Packard (Tricarb 2000, Packard, Downers Grove, IL) в течение 10 мин или до тех пор, пока стандартное отклонение очисток в минуту не составит 2% или менее. Фоновую радиоактивность определяли путем подсчета имитации спинномозговой жидкости без добавления радиофармпрепарата и вычитали из числа выделений в минуту для каждого образца. После преобразования выделений в минуту в миллимоли линейная регрессия была использована для определения потока лекарственного средства (мМ суп -1 [центральная точка] мин [центральная точка] см 2 *) до и после добавления различных ацилкарнитинов.

Статистический анализ

Различия в потоке лекарств до и после добавления ацилкарнитинов оценивали с использованием парного t-критерия Стьюдента. Влияние различных длин цепей на поток лекарственного средства оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа, и в качестве апостериорного теста использовали защищенную разность Фишера по методу наименьших квадратов. Различия считались статистически значимыми при уровне P меньше или равном 0,05%. Все данные представлены как средние значения +/- SE.

(таблица 1, таблица 2, таблица 3) показывают влияние различных ацилкарнитинов на трансменингеальный поток суфентанила, маннита и морфина. Ни один из ацилкарнитинов не оказывал существенного влияния на проницаемость мозговых оболочек суфентанила. Напротив, все ацилкарнитины значительно (P <0,05) увеличивали поток маннита и морфина.

Таблица 1. Поток суфентанила до и после добавления 5 мМ ацилкарнитинов

Изображение увеличенное

Изображение увеличенное

Таблица 2. Поток маннита до и после добавления 5 мМ ацилкарнитинов

Увеличить

Увеличить

Таблица 3. Поток морфина до и после добавления 5 мМ ацилкарнитинов увеличиваются по мере увеличения длины цепи (рис. 1), но миристоилкарнитин (С 14) является исключением из этой тенденции. Что касается морфина, карнитины с ацильными цепями средней длины (12 и 14 атомов углерода) вызывали наибольший эффект усиления проникновения.

Просмотреть большой Загрузить слайд

Рис. 1. Длина цепи ацилкарнитина и ее влияние на усиление потока препарата через мозговые оболочки спинного мозга. Значения являются средними для 6–11 животных в группе.

Просмотреть большой Загрузить слайд

Рис. 1. Длина цепи ацилкарнитина и ее влияние на усиление потока препарата через мозговые оболочки спинного мозга. Значения являются средними для 6–11 животных в группе.

Близкие модели

(рис. 2 и рис. 3) показывают влияние концентрации ацилкарнитина на поток морфина (рис. 2) и маннитола (рис. 3). Наиболее эффективная концентрация для увеличения потока морфина с октаноил-, лауроил- и стероилкарнитином составляла 2,5 мМ. Выше и ниже этой концентрации увеличение потока морфина было меньшим. С маннитом октанол- и лауроилкарнитин также давали максимальный эффект при концентрации 2,5 мкМ. Однако со стероилкарнитином наблюдалось линейное увеличение потока маннита по мере увеличения концентрации стероилкарнитина от 0,5 до 5,0 мМ.

Просмотреть большой Загрузить слайд

Рис. 2. Влияние концентрации октаноил-, лауроил- и стероилкарнитина на увеличение потока морфина через мозговые оболочки спинного мозга.

Просмотреть большой Загрузить слайд

Рис. 2. Влияние концентрации октаноил-, лауроил- и стероилкарнитина на увеличение потока морфина через мозговые оболочки спинного мозга.

Close modal

Посмотреть большойСкачать слайд

Рисунок 3. Влияние концентрации октаноил-, лауроил- и стероилкарнитина на увеличение потока маннита через мозговые оболочки спинного мозга.

Просмотреть большой Загрузить слайд

Рис. 3. Влияние концентрации октаноил-, лауроил- и стероилкарнитина на усиление потока маннита через мозговые оболочки спинного мозга.

Close modal

В этом исследовании мы подтвердили наш предыдущий отчет о том, что ацилкарнитины могут повышать проницаемость мозговых оболочек для гидрофильных, но не гидрофобных молекул. [5] Считается, что это усиление проникновения связано с продемонстрированной способностью ацилкарнитинов разделяться на липидные бислои и тем самым нарушать порядок плотной упаковки липидного бислоя. [7] Кроме того, мы обнаружили, что существует немонотонная зависимость между длиной цепи ацила и способностью ацилкарнитинов повышать проницаемость мозговых оболочек. Наконец, мы обнаружили, что оптимальный ацилкарнитин для повышения проницаемости мозговых оболочек различается для разных молекул препарата.

Было показано, что паутинная оболочка является основным барьером для перемещения молекул лекарств из эпидурального в субарахноидальное пространство. [3] Паутинная оболочка состоит из перекрывающихся слоев уплощенных эпителиоподобных клеток, соединенных друг с другом частыми плотными соединениями и окклюзионными соединениями. [9] Существует мало доказательств в поддержку концепции специфических переносчиков или переносчиков морфина (или, если на то пошло, маннита) через этот менингеальный барьер. Таким образом, мы считаем рациональным предположить основную роль липидного двойного слоя паутинной оболочки и плотных соединений в ограничении движения растворенных веществ через барьер. Наше открытие о том, что оптимальный ацилкарнитин для увеличения проницаемости мозговых оболочек различается между морфином и маннитом, вероятно, связано с различиями в том, как эти две молекулы взаимодействуют с арахноидальной клеточной мембраной и/или межклеточными плотными соединениями.

Липидный бислой биологических мембран считается основным барьером для свободной диффузии воды и растворенных веществ. Этот вывод следует из наблюдений за модельными мембранными системами липидного бислоя, которые обычно менее проницаемы, чем биологические мембраны. Однако природа барьера проницаемости остается неясной, особенно в отношении ионных растворенных веществ [10], и было высказано предположение, что существуют фундаментальные различия между механизмами проникновения электрически заряженных (например, морфина) и электрически нейтральных (например, маннита). ) растворы. [10] Общепризнано, что лиганды, за исключением протонов, [11] проникающие через бислои фосфолипидов, должны в какой-то момент погрузиться в среду с низкой диэлектрической проницаемостью внутри бислоя. Действительно, тесная связь между скоростями проницаемости и коэффициентами распределения нефти и воды сыграла важную роль в формулировке принятых в настоящее время моделей мембранной структуры. Зависимость скоростей проникновения полярных растворенных веществ от длины ацильных цепей фосфолипидов мембраны [12–14] позволяет предположить, что гидрофобный домен самих ацильных цепей является первичным барьером для проникновения растворенных веществ. Были описаны механизмы проникновения, которые включают временные дефекты в липидном бислое, возникающие из-за тепловых флуктуаций, и считается, что существует по крайней мере две разновидности временных дефектов, необходимых для объяснения дифференциального проникновения водорастворимых нейтральных и ионных растворенных веществ. [10] Таким образом, наше наблюдение за тем, как различные ацилкарнитины вызывают различные изменения проницаемости по отношению к ионизированному растворенному веществу (морфину), по сравнению с неионизированным растворенным веществом (маннитол), согласуется с тем, что известно о механизмах, с помощью которых эти два класса растворенных веществ проходят через липиды. бислои.

Двухфазная зависимость между длиной цепи ацила карнитина и усилением проникновения морфина (рис. 1) заслуживает комментария. Критическая концентрация мицелл и способность растворяться и образовывать везикулы из амфипатических липидов в значительной степени зависит от длины ацильной цепи амфипата. Например, ранее было показано, что солюбилизация мембранных компонентов ацилгликозидами показывает такое же двухфазное отношение к длине ацильной цепи, как и здесь для усиления проникновения морфина. [15,16] Таким образом, одним из объяснений меньшего эффекта более длинных ацильных цепей является то, что эти длинноцепочечные карнитины спонтанно образуют мицеллы в растворе, тем самым уменьшая количество свободных ацилкарнитиновых мономеров, доступных для разделения в паутинном липидном бислое. На самом деле, меньший проникающий эффект пальмитоилкарнитина в этом исследовании по сравнению с нашим более ранним исследованием [5], вероятно, объясняется этим же явлением. В нашем более раннем исследовании пальмитоилкарнитин добавляли в диффузионную ячейку в виде сухого порошка через 100 минут, тогда как в настоящем исследовании пальмитоилкарнитин добавляли в виде предварительно растворенного раствора. При добавлении в виде раствора некоторая фракция пальмитоилкарнитина, несомненно, существовала в виде стабильной мицеллы, тем самым уменьшая количество пальмитоилкарнитина, доступного для распределения в паутинных клетках. Эта заметная разница в действии одинаковых количеств пальмитоилкарнитина при добавлении в виде сухого порошка, а не раствора, была подтверждена в нескольких контрольных экспериментах (C.M. Bernards, MD, и WC Ummenhofer, MD, неопубликованные наблюдения). Таким образом, на двухфазную зависимость между длиной цепи карнитина и усилением проницаемости морфина может в некоторой степени влиять разная биодоступность ацилкарнитинов. Однако поразительно отсутствие того же двухфазного эффекта длины ацильной цепи на проницаемость маннита, что, по-видимому, отражает различия в способе прохождения двух растворенных веществ через паутинную оболочку, как отмечалось ранее. Интересным для маннитола является заметное снижение эффекта миристоилкарнитина по сравнению с лауроилом (12 атомов углерода) и пальмитоилом (16 атомов углерода) (рис. 1). Механизм этого вывода не ясен, но он согласуется с работой LeCluyse et al. [7], которые обнаружили одинаковый относительный эффект миристоилкарнитина, лауроилкарнитина и пальмитоилкарнитина на увеличение проницаемости растворенных веществ через слизистую оболочку кишечника.

Образование мицелл также может объяснить нелинейный эффект концентрации ацилкарнитина на усиление потока лекарственного средства. Образование мицелл зависит от нескольких параметров, включая концентрацию амфофила. При концентрациях, превышающих критическую концентрацию мицелл, амфофильные мономеры начинают агрегировать в мицеллы, что приводит к уменьшению числа доступных мономеров. Таким образом, заметное снижение эффекта ацилкарнитинов между концентрациями 2,5 мМ и 5 мМ можно легко объяснить, если критическая концентрация мицелл тестируемых ацилкарнитинов находится между этими двумя концентрациями. Однако трудно объяснить, почему зависящий от концентрации эффект стероилкарнитина качественно отличается для морфина и маннита. Тот факт, что существует четкая разница, подтверждает идею о том, что эти две молекулы лекарства взаимодействуют с арахноидальной мембраной по-разному.

Как отмечалось ранее, ацилкарнитины разделяются на липидные бислои и нарушают порядок плотной упаковки мембранных фосфолипидов. [7] Предполагается, что этот эффект ацилкарнитинов объясняет способность этих соединений повышать проницаемость растворенных веществ. Однако также возможно, что ацилкарнитины эффективно «защищают» полярные растворенные вещества, тем самым уменьшая энергию активации, необходимую для их пересечения гидрофобного ядра липидного бислоя. В сущности, ацилкарнитины могут образовывать клатраты вокруг растворенных веществ, тем самым повышая их проницаемость, подобно тому как циклодекстрины защищают гидрофобные препараты и увеличивают их проницаемость через биологические мембраны. [8] Эта гипотеза также согласуется с наблюдением, что увеличение проницаемости зависит от длины ацильной цепи. Например, критическая концентрация мицеллообразования и ее температурная зависимость были определены для гомологического ряда алкилметилглюкамидов [17], и показано, что они изменяются обратно пропорционально длине ацильной цепи в различных амфофильных соединениях. [18] Будущие исследования с описанной здесь системой будут направлены на то, чтобы осветить относительную важность изменчивости критической концентрации мицелл ацилкарнитина и эффектов солюбилизации растворенных веществ для повышения проницаемости мозговых оболочек для анестетиков.

В заключение, результаты этого исследования показывают, что ацилкарнитины с длинной цепью могут значительно улучшать трансменингеальный поток гидрофильных препаратов после эпидурального введения. Что касается морфина, который по-прежнему является одним из наиболее часто используемых гидрофильных препаратов для эпидурального введения, добавление ацилкарнитинов со средней длиной цепи может увеличить доставку препарата в спинной мозг, тем самым уменьшая перераспределение препарата из эпидурального пространства в системный кровоток. В результате можно ожидать увеличения терапевтического индекса для эпидурально вводимого морфина. Однако следует иметь в виду, что эпидуральное пространство представляет собой сложный участок, состоящий из множества «отсеков», включая жировую клетчатку, связки, венозное сплетение, надкостницу и т. д. Таким образом, возможно, что ацилкарнитины могут усиливать перемещение лекарственного средства в один или несколько из этих компартментов и, таким образом, устранять преимущества повышенной проницаемости мозговых оболочек. Таким образом, для решения этой проблемы должны быть проведены соответствующие эксперименты in vivo. Кроме того, перед рассмотрением вопроса о терапевтическом применении ацилкарнитинов необходимо провести формальные исследования токсичности.

Авторы благодарят Джона Брэмхолла, доктора медицинских наук, за его полезную критику и советы.

1.

Bernards C, Hill H: Физические и химические свойства молекул лекарств, определяющие их диффузию через мозговые оболочки спинного мозга. Анестезиология 1992;77:750-6.

2.

Bernards C, Sorkin L: Кровоток корешковых артерий не перераспределяет фентанил из эпидурального пространства в спинной мозг. Анестезиология 1994; 80:872-8.

3.

Bernards C, Hill H. Рукав корешков спинномозговых нервов не является предпочтительным путем для перераспределения лекарств из эпидурального пространства в спинной мозг. Анестезиология 1991; 75:827-32.

4.

Bernards C, Hill H: Проницаемость морфина и альфентанила через твердую, паутинную и мягкую мозговую оболочку спинного мозга собак и обезьян. Анестезиология 1990; 73:1214-19.

5.

Bernards C, Kern C: Пальмитоилкарнитин увеличивает трансменингеальный поток гидрофильных, но не гидрофобных соединений in vitro. Анестезиология 1996; 84:392-6.

6.

Бремер Дж. Карнитин в промежуточном метаболизме. Метаболизм эфиров жирных кислот карнитина митохондриями. Дж Биол Хим 1962; 237:3628-32.

7.

LeCluyse E, Appel L, Sutton S: Взаимосвязь между активностью, усиливающей абсорбцию лекарств, и действием ацилкарнитинов, нарушающим мембрану. Фармасьют Рез 1991; 8:84-7.

8.

Bernards C: Влияние (гидроксипропил)-b-циклодекстрина на поток морфина, фентанила, суфентанила и альфентанила через спинные мозговые оболочки обезьяны. JPharmSci 1994; 83:620-2.

9.

Peters A, Sanford LP, Webster H de F: Тонкая структура нервной системы. Нейроны и поддерживающие клетки. Филадельфия, У. Б. Сондерс, 19 лет.76, стр. 334-40.

10.

Deamer DW, Bramhall J: Проницаемость липидных бислоев для воды и ионных растворов. Химическая физика липидов 1986; 40:167-88.

11.

Брамхолл Дж. Пути проводимости протонов через мембранные барьеры. Биохимия 1987; 26:2848-55.

12.

Корнелл Б.А., Сепарович Ф.: Толщина мембраны и длина ацильной цепи. Биохим Биофиз Акта 1983; 733:189-93.

13.

Водяной И. , Холл Дж. Э. Зависимость проводимости моноглицеридной бислойной мембраны от толщины. Биофиз J 1984; 46:187-93.

14.

Bramhall J, Hofmann J, DeGuzman R, Montestruque S, Schell R: Температурная зависимость ионной проводимости мембраны проанализирована с использованием амфофильного аниона 5/6-карбоксифлуресцеина. Биохимия 1987; 26:6330-40.

15.

Fullington DA, Nichols JW: Кинетический анализ фосфолипидного обмена между мицеллами со смешанными фосфатидилхолином/таурохолатом: влияние фрагмента ацильной цепи мицеллярного фосфатидилхолина. Биохимия 1993; 32:12678-84.

16.

Mendz GL, Jamie IM, White JW: Влияние длины ацильной цепи на конформацию основного белка миелина, связанного с лизолипидными мицеллами. Биофиз Хим 1992; 45:61-77.

17.

Уолтер А., Сучи С.Е., Винсон П.К.: Растворимость поверхностно-активных веществ на основе алкилметилглюкамида.

Related Posts

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

2023 © Все права защищены.