Гиперметаболизм что это такое: Синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма: причины и лечение – Результаты ПЭТ/КТ – расшифровка SUV MAX.

Синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма: причины и лечение

Гиперметаболизм нередко сопровождает тяжелые патологии, усугубляя их течение. Состояние требует полноценного лечения, поскольку грозит серьезными осложнениями, в отдельных случаях – летальным исходом.

Что это такое

Гиперметаболизм не выделяют в отдельную патологию, он является синдромом и следствием различных заболеваний. Второе название – гиперкатаболизм. Эти состояния объединяются под названием синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма.

В организме происходит усиленный распад питательных веществ вследствие увеличивающейся потребности в энергии. Гиперметаболизм является ответом на патологический процесс, который происходит в теле пациента.

Чаще это характерно для распространенной воспалительной реакции, но любое тяжело протекающее соматическое заболевание способно привести к усиленному обмену веществ.

Причины гиперметаболизма, предрасполагающие факторы

Считается, что гиперметаболизм является одним из симптомов полиорганной недостаточности. Данное состояние может быть следствием большого количества патологий:

• Сепсис или синдром системного воспалительного ответа.
• Острая почечная и печеночная недостаточность.
• Любые соматические патологии тяжелой степени.
• Гиперфункция щитовидной железы.
• Нарушения микроциркуляции (например, тромбообразование).
• Туберкулез.

Усиленный обмен веществ характерен для злокачественных опухолей, поскольку раковые клетки являются ловушкой для глюкозы. Синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма также встречается при тяжелых травмах и политравмах, синдроме длительного сдавления.

Классификация

Гиперкатаболизм классифицируется согласно уровню потери азота организмом. По этому критерию выделяют:

• легкую степень патологии, при которой элиминация азота не превышает цифру 6 г в день;
• среднюю степень – потеря от 6 до 12 г в сутки;
• тяжелую – более 12 г азота ежедневно. 12 г азота соответствует приблизительно 70-75 г белка.

Осложнения

Одно из осложнений – белково-энергетическая недостаточность. Она проявляется гипотрофией мышечной и жировой ткани, ухудшением качества кожи, сухостью слизистых оболочек, отечностью, апатией. Симптомы недостаточности различных органов только усугубляются. При неоказании помощи в полном объеме пациентам грозит летальный исход.

Усиленный метаболизм приводит к анемии, гиповитаминозам, снижению активности системы иммунитета. Последнее состояние уменьшает резистентность организма к патогенам, что способствует повторному инфицированию. Возможна даже такая патология, как суперинфекция, которая тяжело поддается терапии.

Симптомы, диагностика

Как указывалось, гиперметаболизм является следствием основной патологии. У пациентов с усиленным обменом веществ отмечается снижение массы тела с гипотрофией мышечной и жировой ткани.

Отмечается дефицит всех питательных вещества в организме – белков, жиров и углеводов. У пациентов отмечается выпадение волос, сухость кожи и слизистых, миалгии, раздражительность, нарушения работы сердца и сосудов.

Больные испытывают повышенное чувство голода и жажды, тремор верхних конечностей, скачки температуры и повышенное потоотделение, головные боли и головокружения. Также у пациентов бывают запоры и снижение диуреза.

Симптоматика зависит от основной патологии. У пациентов могут иметь место нарушения сердечного ритма и проводимости, акта дыхания. Также ускоренный катаболизм негативно сказывается на когнитивных функциях человека, нередко развивается токсическая энцефалопатия, признаки которой проходят по мере выздоровления больного.

Для диагностики значение имеет анамнез, общий осмотр пациента. Проводится развернутый общий анализ крови и мочи, биохимия крови с обязательным определением уровня мочевины и креатинина.

Другие исследования:

1. Гормональный и иммунологический статус.
2. УЗИ щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза.
3. Компьютерная или магнитно-резонансная томография (например, при подозрении на наличие новообразования).

В случае системной воспалительной реакции пациентам может назначаться посев крови для выявления патогенов, реакции ПЦР. Последний метод позволяет выявить генетический материал возбудителей заболеваний и является наиболее точным.

Лечение гиперметаболизма

Терапия направлена на лечение основного заболевания, чаще всего проводится в стационарах.

• В случае системного воспалительного ответа проводится внутривенное введение антибиотиков (предварительно проводится поверка возбудителей на резистентность). Необходима дезинтоксикационная терапия. Пациентам назначается введение физраствора, глюкозы с инсулином, при необходимости – калий-поляризующей смеси.
• При тиреотоксикозе применяются тиреостатики, иногда – хирургическое лечение.
• При опухолях проводят их удаление с последующей химио- и лучевой терапией.
• В случае туберкулеза используются специфические противотуберкулезные препараты и антибиотики.

Для компенсации дефицита питательных веществ назначают оральную регидратацию (Гидровит, Регидрон), прием ферментных лекарственных средств (в тяжелых случаях вводят макронутриенты), витаминных комплексов.

В качестве дополнительных препаратов используются НПВС (Ибуклин, Нимесулид, Кеторолак), железосодержащие средства, антидепрессанты (Стимулотон, Алевал, Грандаксин), нейропротекторы (Мексидол, Нейрокс). Для улучшения работы сердечно-сосудистой системы применяется Предуктал.

Первая помощь

Синдром гиперметаболизма представляет угрозу для жизни пациента, но, несмотря на это, экстренная помощь не требуется. Критические состояния развиваются постепенно, спонтанных катастроф в таких случаях не бывает. Все, что необходимо, – раннее обращение к врачу и лечение в полном объеме.

Профилактика

Специфических методов профилактики гиперметаболизма не существует. При развитии признаков заболевания важно посетить врача, который проведет диагностику, выставит верный диагноз и определит эффективную тактику лечения.

Гасанова Сабина Павловна

Гиперметаболизм что это такое

Гиперметаболизм

Гиперметаболизм нередко сопровождает тяжелые патологии, усугубляя их течение. Состояние требует полноценного лечения, поскольку грозит серьезными осложнениями, в отдельных случаях – летальным исходом.

Содержание:

Гиперметаболизм не выделяют в отдельную патологию, он является синдромом и следствием различных заболеваний. Второе название – гиперкатаболизм. Эти состояния объединяются под названием синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма.

В организме происходит усиленный распад питательных веществ вследствие увеличивающейся потребности в энергии. Гиперметаболизм является ответом на патологический процесс, который происходит в теле пациента.

Чаще это характерно для распространенной воспалительной реакции, но любое тяжело протекающее соматическое заболевание способно привести к усиленному обмену веществ.

Причины гиперметаболизма, предрасполагающие факторы

Считается, что гиперметаболизм является одним из симптомов полиорганной недостаточности. Данное состояние может быть следствием большого количества патологий:

• Сепсис или синдром системного воспалительного ответа.
• Острая почечная и печеночная недостаточность.
• Любые соматические патологии тяжелой степени.
• Гиперфункция щитовидной железы.
• Нарушения микроциркуляции (например, тромбообразование).
• Туберкулез.

Усиленный обмен веществ характерен для злокачественных опухолей, поскольку раковые клетки являются ловушкой для глюкозы. Синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма также встречается при тяжелых травмах и политравмах, синдроме длительного сдавления.

Классификация

Гиперкатаболизм классифицируется согласно уровню потери азота организмом. По этому критерию выделяют:

• легкую степень патологии, при которой элиминация азота не превышает цифру 6 г в день;
• среднюю степень – потеря от 6 до 12 г в сутки;
• тяжелую – более 12 г азота ежедневно. 12 г азота соответствует приблизительно 70-75 г белка.

Осложнения

Одно из осложнений – белково-энергетическая недостаточность. Она проявляется гипотрофией мышечной и жировой ткани, ухудшением качества кожи, сухостью слизистых оболочек, отечностью, апатией. Симптомы недостаточности различных органов только усугубляются. При неоказании помощи в полном объеме пациентам грозит летальный исход.

Усиленный метаболизм приводит к анемии, гиповитаминозам, снижению активности системы иммунитета. Последнее состояние уменьшает резистентность организма к патогенам, что способствует повторному инфицированию. Возможна даже такая патология, как суперинфекция, которая тяжело поддается терапии.

Симптомы, диагностика

Как указывалось, гиперметаболизм является следствием основной патологии. У пациентов с усиленным обменом веществ отмечается снижение массы тела с гипотрофией мышечной и жировой ткани.

Отмечается дефицит всех питательных вещества в организме – белков, жиров и углеводов. У пациентов отмечается выпадение волос, сухость кожи и слизистых, миалгии, раздражительность, нарушения работы сердца и сосудов.

Больные испытывают повышенное чувство голода и жажды, тремор верхних конечностей, скачки температуры и повышенное потоотделение, головные боли и головокружения. Также у пациентов бывают запоры и снижение диуреза.

Симптоматика зависит от основной патологии. У пациентов могут иметь место нарушения сердечного ритма и проводимости, акта дыхания. Также ускоренный катаболизм негативно сказывается на когнитивных функциях человека, нередко развивается токсическая энцефалопатия, признаки которой проходят по мере выздоровления больного.

Для диагностики значение имеет анамнез, общий осмотр пациента. Проводится развернутый общий анализ крови и мочи, биохимия крови с обязательным определением уровня мочевины и креатинина.

Другие исследования:

1. Гормональный и иммунологический статус.
2. УЗИ щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза.
3. Компьютерная или магнитно-резонансная томография (например, при подозрении на наличие новообразования).

В случае системной воспалительной реакции пациентам может назначаться посев крови для выявления патогенов, реакции ПЦР. Последний метод позволяет выявить генетический материал возбудителей заболеваний и является наиболее точным.

Лечение гиперметаболизма

Терапия направлена на лечение основного заболевания, чаще всего проводится в стационарах.

• В случае системного воспалительного ответа проводится внутривенное введение антибиотиков (предварительно проводится поверка возбудителей на резистентность). Необходима дезинтоксикационная терапия. Пациентам назначается введение физраствора, глюкозы с инсулином, при необходимости – калий-поляризующей смеси.
• При тиреотоксикозе применяются тиреостатики, иногда – хирургическое лечение.
• При опухолях проводят их удаление с последующей химио- и лучевой терапией.
• В случае туберкулеза используются специфические противотуберкулезные препараты и антибиотики.

Для компенсации дефицита питательных веществ назначают оральную регидратацию (Гидровит, Регидрон), прием ферментных лекарственных средств (в тяжелых случаях вводят макронутриенты), витаминных комплексов.

В качестве дополнительных препаратов используются НПВС (Ибуклин, Нимесулид, Кеторолак), железосодержащие средства, антидепрессанты (Стимулотон, Алевал, Грандаксин), нейропротекторы (Мексидол, Нейрокс). Для улучшения работы сердечно-сосудистой системы применяется Предуктал.

Первая помощь

Синдром гиперметаболизма представляет угрозу для жизни пациента, но, несмотря на это, экстренная помощь не требуется. Критические состояния развиваются постепенно, спонтанных катастроф в таких случаях не бывает. Все, что необходимо, – раннее обращение к врачу и лечение в полном объеме.

Профилактика

Специфических методов профилактики гиперметаболизма не существует. При развитии признаков заболевания важно посетить врача, который проведет диагностику, выставит верный диагноз и определит эффективную тактику лечения.

Гасанова Сабина Павловна

comp-doctor.ru

Результат ПЭТ/КТ: расшифровка снимков, гиперметаболизм в органах

До появления ПЭТ/КТ-исследования основной причиной ошибочных результатов позитронной эмиссионной томографии являлось отсутствие точн

Синдром гиперметаболизма – Медицинский справочник

Синдром гиперметаболизма развивается в комплексе с другими компонентами СПОН: острого повреждения легких, системных расстройств гемодинамики, нару­шений микроциркуляции (шунтирование кровотока, сладжирование крови, микро-тромбообразование), обусловливающими развитие гипоксии респираторного, цир­кулярного и микроциркуляторного типов, т. е. энергодефицита разной степени выраженности во всех органах и тканях организма. Энергодефицит усугубляется недостаточностью субстратов окислительного фосфорилирования, связанной с раз­витием синдрома мальабсорбции. Такой генерализованный энергодефицит есте­ственным образом влияет на все виды обмена (не только углеводного, липидного, белкового, но и других: водно-электролитного, кислотно-основного, нейромедиаторного). Формирующиеся при этом так называемые «порочные круги» способствуют нарастанию тяжести поражения различных органов и систем, т. е. развертыванию полной клинической картины СПОН.

Синдром гиперметаболизма сопровождается увеличением сердечного выброса и, соответственно, сердечного индекса (более 4,5 л/мин/м²), гипотонией (снижени­ем общего сосудистого сопротивления), снижением диуреза с развитием преренальной гиперазотемии, тромбоцитопенией и коагулопатией (часто ДВС-синдромом). Повреждение функции нервной системы проявляется в виде энцефалопатии, пери­ферической моторной и сенсорной нейропатии.

Системная воспалительная реакция сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции — основным патогенетическим компонентом СПОН.

Это понятие было предложено в 1960 г. Williams-Kretschmer и соавт. для обо­значения морфологических изменений эндотелия при различных патологических процессах. В дальнейшем, по мере изучения различных аспектов этого явления, оно постепенно приобретало расширительное толкование. Оказалось, что эндотелиоци-ты способны синтезировать широкий спектр биологически активных веществ, яв­ляющихся, в своем большинстве, функциональными антагонистами. В набор этих веществ входят вазоконстрикторы и вазодилататоры, проагреганты и антиагреганты, прокоагулянты и антикоагулянты, митогены и антимитогены. На эндотелиальную дисфункцию обратили внимание разные специалисты: иммунологи — вслед­ствие обнаружения у эндотелия способности продуцировать цитокины, адгезивные и другие молекулы, участвующие в иммунном ответе; гемостазиологи, так как была установлена роль эндотелия в развитии дисбаланса между протромботическим/про-коагулянтным и антитромботическим/антикоагулянтным потенциалами системы гемостаза; кардиологи — благодаря открытию простациклина, оксида азота и других эндотелиальных факторов регуляции сосудистого тонуса.

За последние годы сложилось мнение о том, что в своей совокупности эндотелий сосудистого русла представляет собой мощный сердечно-сосудистый эндокринный орган (у взрослого человека эндотелиальная выстилка имеет массу 1,5-1,8 кг), ко­торый, с одной стороны, активно поддерживает многие гомеостатические параметры организма, а другой — является облигатным участником патогенеза самых разноо­бразных форм патологии.

Поделитесь ссылкой:

повышенный обмен веществ – Hypermetabolism

Гиперметаболизм является физиологическим состоянием повышенной скорости обмена веществ активности и характеризуется аномальным ростом тела базальной скорости метаболизма . Гиперметаболизм сопровождается множеством внутренних и внешних симптомов, особенно крайней потери веса, а также может быть симптомом самого по себе. Это состояние повышенной активности метаболизма может сигнализировать основные проблемы, особенно гипертиреоз . Пациенты с Фатальной семейной бессонницей , чрезвычайно редким и строго наследственным расстройством, также представляет с гиперметаболизмом; Однако, это универсально фатальное расстройства чрезвычайно редко, всего несколько известных случаев по всему миру. Резкое воздействие гиперметаболизма на пациенте потребности в питании часто занижено или упускать из вида , как хорошо.

Гиперметаболизм обычно происходит после значительного повреждения тела. В больницах и учреждениях , наиболее распространенные причины являются инфекции , сепсис , ожоги , множественные травмы , лихорадка , длинные кости переломов , гипертиреоз , длительные стероидных терапии, хирургия и костного мозг трансплантации . Гиперметаболизм может возникнуть , в частности , в головном мозге после черепно – мозговой травмы . Причина и расположение гиперметаболических симптомов в организме могут быть точно определены с помощью ПЭТ. Симптомы обычно стихают после того , как основное заболевание или травма лечится.

Признаки и симптомы

Симптомы могут продолжаться в течение нескольких дней, недель или месяцев , пока рана не зажила. Наиболее очевидный признак гиперметаболизма является аномально высоким потреблением калорий с последующими непрерывной потерей веса. Внутренние симптомы гиперметаболизма включают , но не ограничиваются ими: периферическая резистентностью к инсулину , повышенный катаболизм из белков , углеводов и триглицерид , а также отрицательный азот баланса в организме. Внешние симптомы гиперметаболизма могут включать в себя:

обнаружение

Позитронно – эмиссионная томография (ПЭТ) является основным средством обнаружения гипертиреоза. Этот метод идентифицирует как местоположение и причину гиперметаболической активности в организме. Разрешение ПЭТ, однако, ограничены и противоречивы в обнаружении детали кортикальных изменений.

патофизиология

Во время острой фазы , то печень перенаправляет синтез белка , в результате чего повышающей регуляции определенных белков и понижающей регуляции других. Измерение уровня сывороточных белков, которые вверх и вниз регулируются во время острой фазы может выявить чрезвычайно важную информацию о состоянии питания пациента. Наиболее важным повышающей регуляции белок представляет собой С-реактивный белок , который может быстро увеличиваться 20- до 1000-кратного во время острой фазы . Гиперметаболизм также вызывает ускоренную катаболизм из углеводов , белков и триглицеридов в целях удовлетворения возросших метаболических потребностей.

Дифференциальная диагностика

Гиперметаболизм является одним из симптомов астроцитома . Показанный выше , представляет собой ПЭТ из гиперметаболическим астроцитома в головном мозге.

Много различных болезней могут вызвать увеличение метаболической активности , как организм борется с болезнью и болезнью, чтобы излечить себя. Гиперметаболизм является общим симптомом различных патологий . Некоторые из наиболее распространенных заболеваний , характеризующихся гиперметаболизм, перечислены ниже.

лечение

Поскольку гиперметаболизма сам по себе является симптомом , а не самостоятельное заболевание , первое лечение и прежде всего требует внимания к основному заболеванию. Обычно после того , как основная причина будет устранена, симптомы стихают. Продолжительность симптомов зависит от тяжести заболевания или травмы . Хотя гиперметаболизм является потенциально опасным состоянием , которое обычно сигнализирует основной вопрос, это одна из самых сильных защитных сил организма против болезней и травм.

Рекомендации

<img src=”https://en.wikipedia.org//en.wikipedia.org/wiki/Special:CentralAutoLogin/start?type=1×1″ alt=”” title=””>

гиперметаболизм — Викисловарь

Содержание

• 1 Русский
  • 1.1 Морфологические и синтаксические свойства
  • 1.2 Произношение
  • 1.3 Семантические свойства
    • 1.3.1 Значение
    • 1.3.2 Синонимы
    • 1.3.3 Антонимы
    • 1.3.4 Гиперонимы
    • 1.3.5 Гипонимы
  • 1.4 Родственные слова
  • 1.5 Этимология
  • 1.6 Фразеологизмы и устойчивые сочетания
  • 1.7 Перевод
  • 1.8 Библиография

В Викиданных есть лексема гиперметаболизм (L100965).

Морфологические и синтаксические свойства[править]

падеж	ед. ч.	мн. ч.
Им.	гиперметаболи́зм	гиперметаболи́змы
Р.	гиперметаболи́зма	гиперметаболи́змов
Д.	гиперметаболи́зму	гиперметаболи́змам
В.	гиперметаболи́зм	гиперметаболи́змы
Тв.	гиперметаболи́змом	гиперметаболи́змами
Пр.	гиперметаболи́зме	гиперметаболи́змах

ги-пер-ме-та-бо-ли́зм

Существительное, неодушевлённое, мужской род, 2-е склонение (тип склонения 1a по классификации А. А. Зализняка).

Префиксоиды: гипер-мета-; корень: -бол-; суффикс: -изм.

Произношение[править]

• МФА: [ˌɡʲipʲɪrmʲɪtəbɐˈlʲizm]

Семантические свойства[править]

Значение[править]

1. мед. повышенный метаболизм; грубая дисрегуляторная патология, при которой имеют место высокие энергетические потребности, снижение возможности утилизации основных эндогенных субстратов и изменения нейрогуморальной регуляции ◆ Отсутствует пример употребления (см. рекомендации).

Синонимы[править]

Антонимы[править]

Гиперонимы[править]

1. метаболизм, нарушение, патология

Гипонимы[править]

Родственные слова[править]

Ближайшее родство
прилагательные: гиперметаболический

Этимология[править]

Происходит от ??

Фразеологизмы и устойчивые сочетания[править]

• синдром гиперметаболизма — гиперкатаболизма

Перевод[править]

Список переводов

Библиография[править]

Для улучшения этой статьи желательно: Добавить пример словоупотребления для значения с помощью {{пример}} Добавить синонимы в секцию «Семантические свойства» Добавить сведения об этимологии в секцию «Этимология» Добавить хотя бы один перевод в секцию «Перевод»

Расшифровка результатов ПЭТ КТ – Онкология

анонимно, Женщина, 42 года

Добрый день! 42 года. РМЖ T2N1M0. Лечения не проводилось, жду комиссию. Помогите,пож-ста,понять описание ПЭТ КТ. Есть ли метастазы? Можно ли понять агрессивность опухоли? есть ли еще по телу злокачественные опухоли? На серии томограмм шеи в нёбных миндалинах определяется гиперфиксация РФП, SUV max 8,35 (наибольшая метаболическая активность справа) – воспалительного характера. Лимфатические узлы IIa-b групп с обеих сторон размерами до 8х5мм с SUV max 2,80 – реактивные изменения. В средней и нижней трети шеи справа отмечается увеличение количества визуализируемых лимфатических узлов размерами до 6х4мм с SUV max 0,81-2,27 – наиболее вероятно, реактивного характера. Слюнные железы симметричны, без структурных изменений. Щитовидная железа без особенностей. На серии томограмм органов грудной полости свежих очаговых и инфильтративных, метаболически активных изменений в легких не выявлено. Жидкости в плевральных полостях нет. Средостение не смещено. В левой молочной железе субареолярно определяется патологическое образование с тяжистыми контурами размерами ~24х17х19мм с SUV max 4,25. Латеральнее на границе квадрантов в ткани железы имеется участок уплотнения с тяжистыми контурами размерами ~18х12х7мм с SUV max 2,98. Отмечается увеличение количества визуализируемых лимфатических узлов подмышечной и ретропекторальной областей слева размерами до 9х7мм с SUV max 1,78. Также отмечается увеличение количества визуализируемых лимфатических узлов подмышечной и ретропекторальной областей справа размерами до 9х6мм с SUV max 1,55. Отмечается увеличение количества визуализируемых лимфатических узлов паратрахеальной и трахеобронхиальной групп с обеих сторон размерами до 7х7мм с SUV max 1,69-2,26. В правой молочной железе без признаков дополнительных образований и очагов патологической фиксации РФП. На серии томограмм органов брюшной полости и забрюшинного пространства по большой кривизне желудка отмечается неспецифическая гиперфиксация РФП, SUV max 3,04. Печень не увеличена, однородной структуры. Внутри-и внепеченочные желчные протоки не расширены. Рентгеноконтрастные конкременты в желчном пузыре не выявлены. Поджелудочная железа не увеличена, однородной структуры. Вирсунгов проток не расширен. Размеры селезенки в пределах нормы, структура однородная. Надпочечники обычной формы и размеров. Почки расположены обычно, паренхима по структуре и толщине не изменена, полостные системы не расширены. Рентгеноконтрастные конкременты по ходу мочевыводящих путей не выявлены. Лимфатические узлы не увеличены. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. На серии томограмм органов таза очагов патологической гиперфиксации РФП не выявлено. Мочевой пузырь небольшого наполнения, в просвете рентгеноконтрастные конкременты не визуализируются. Матка в положении AVF. В теле матки определяется изоденсное узловое образование размерами 43х46х41мм с SUV max 3,05. В проекции левого яичника определяется аметаболическое кистовидное образование размерами 28х20х25мм. Свободной жидкости в полости таза не выявлено. Лимфатические узлы полости таза, паховые областей не увеличены. В области левого плечевого сустава отмечается неспецифическая гиперфиксация РФП. Костно-деструктивных изменений в зоне исследования не выявлено. Заключение: ПЭТ/КТ картина гиперфиксации РФП в опухолевом образовании субареолярной зоны левой молочной железы, участке уплотнения ткани латеральных отделов левой молочной железы (вероятно, вторичного характера). Количественная лимфаденопатия подмышечных областей и средостения с умеренно повышенной метаболической активностью. Гиперфиксация РФП в нёбных миндалинах воспалительного генеза, количественная лимфаденопатия верхней трети шеи с обеих сторон, средней и нижней трети шеи справа с умеренно повышенной метаболической активностью (наиболее вероятно, реактивного генеза). Метаболически активное узловое образование тела матки (миома?)Спасибо.

Гипометаболизм как терапевтическая мишень при болезни Альцгеймера

Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer’s disease
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2604900/

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (), которая допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была правильно указана.

Патология болезни Альцгеймера (AD) характеризуется церебральной атрофией в лобной, временной и теменной областях, с старческими бляшками, дистрофическими нейритами и нейрофибриллярными путаницами в определенных областях мозга. Другой характерной особенностью AD является региональный гипометаболизм в головном мозге. Это снижение метаболизма глюкозы в мозге происходит до появления патологии и симптомов, продолжается по мере развития симптомов и более тяжело, чем у нормального старения. Кетоновые тела являются эффективным альтернативным топливом для клеток, которые не способны метаболизировать глюкозу или «истощаются» от глюкозы. AC-1202 предназначен для безопасного повышения уровня кетонов в сыворотке крови. Ранее мы показали, что лечение AC-1202 у пациентов с легкой до умеренной АД улучшает память и познание. На результаты лечения влиял статус генотипа аполипопротеина Е. Эти данные свидетельствуют о том, что AC-1202 может быть эффективным средством лечения когнитивной дисфункции, предоставляя альтернативный субстрат для использования глюкозо-скомпрометированными нейронами.

Человеческий мозг является одним из наиболее метаболически активных органов в организме и требует большого количества энергии для правильной работы. Несмотря на высокие энергетические потребности, мозг относительно негибкий по своей способности использовать субстраты для производства энергии. В нормальных условиях глюкоза является основным топливом для мозга, тогда как вклад жирных кислот считается незначительным. Мозг использует примерно 16% от общего потребления кислорода. Это замечательно, потому что мозг составляет лишь около 2% от общей массы тела. Большая часть кислорода используется для аэробного окисления глюкозы до углекислого газа и воды.

Зависимость от глюкозы ставит мозг под угрозу для снижения когнитивной функции, если подача глюкозы прерывается или возникают дефекты в способности метаболизировать глюкозу. Например, внезапные приступы гипогликемии вызывают когнитивную дисфункцию, включая сенсорные нарушения и дефекты памяти. Нарушения в церебральной скорости метаболизма глюкозы (CMRglu) были ранним наблюдением при болезни Альцгеймера (AD). В 1983 году де Леон и его коллеги [1] исследовали 24 пожилых пациента (средний возраст 73 лет) со старческим слабоумием и наблюдали снижение от 17% до 24% в региональном CMRglu. Снижение использования глюкозы также коррелировало с когнитивными характеристиками, предполагая, что такое снижение является надежным маркером заболевания. Последующие исследования подтвердили региональное снижение CMRglu как раннего и прогрессивного признака AD [2-4].

Одно очевидное объяснение сокращения CMRglu у пациентов с АД — это просто крупномасштабная потеря нейронов, которая является отличительной чертой болезни. Тем не менее, несколько авторов исследовали самое раннее появление этих дефектов у людей, которым грозит риск развития АД. В 1996 году Рейман и его коллеги [5] исследовали CMRglu у когнитивно нормальных людей, которые подвергались высокому риску развития AD. Эти индивидуумы (средний возраст 55,4 года) были гомозиготными по аллеле ε4 (E4) гена аполипопротеина E (ApoE) и имели семейную историю AD. Авторы использовали [18F] -флуородоксиглюкозную позитронно-эмиссионную томографию (FDG-PET) для изучения метаболизма глюкозы в головном мозге. Авторы обнаружили, что гомозиготы E4 были когнитивно нормальными, но значительно снижали скорость метаболизма глюкозы в тех же задних ресничных, теменных, временных и префронтальных областях, как у ранее изученных пациентов с вероятным AD. 2-летнее наблюдение показало, что у этих пациентов было большее снижение CMRglu, чем у контрольных людей [6].

Чтобы еще больше охарактеризовать начало снижения глюкозы, Рейман и его коллеги [7] приняли на работу молодых взрослых носителей E4 и сравнили их с FDG-PET с индивидуально подобранными (пол, возраст и уровень образования) E4-носителями. Все участники (средний возраст 30,7 лет) были когнитивно нормальными и не отличались от батареи нейропсихологических баллов. Однако они различались по региональным CMRglu; У E4-положительных индивидуумов были аномально низкие показатели метаболизма глюкозы в двухстороннем порядке в заднем цигуляте, теменной, временной и префронтальной коре. Сниженные темпы CMRglu не были отмечены в AD, но они воспроизвели типичный образец AD. Снижение метаболизма глюкозы в мозге не ограничивается носителями аллеля E4. Ранние исследования, изучающие роль ApoE4 в метаболизме церебральной глюкозы, в основном заключались в том, что присутствие E4 не является фактором величины уменьшения CMRglu [8-10]. Однако более поздние исследования показывают, что присутствие аллеля E4 может повредить метаболизм глюкозы более глобально [11].

Таким образом, оказывается, что гипометаболизм глюкозы встречается у людей с повышенным риском в течение десятилетий, прежде чем клинические симптомы деменции очевидны и вряд ли будут связаны с потерей клеток. Это было исследовано у носителей мутаций пресенилина 1 в случае раннего AD. Бессимптомные индивидуумы, подверженные риску раннего начала AD, были исследованы с помощью магнитно-резонансной томографии и ФДГ-ПЭТ и сравнивались с обычными контролируемыми индивидуумами [12]. Обширные сокращения CMRglu были обнаружены у предсимптомных лиц раннего возраста AD в отсутствие структурной атрофии головного мозга, что снова указывает на то, что потеря клеток не является основным фактором низких сигналов FDG-PET. Поскольку причина регионального снижения метаболизма глюкозы оказалась не простой артефактом атрофии клеток, были исследованы другие механистические причины. Амилоид β (Aβ), белок-предшественник амилоида (APP) и ApoE4 были исследованы на предмет их влияния на метаболизм нейронов. Читатель ссылается на статью Атамны и Фрея [13] для обсуждения Aβ и митохондриальной дисфункции в AD; что Махли и его коллеги [14] обсуждают роли фрагментированных ApoE4 и митохондриальной дисфункции; и Стокиным и Гольдштейном [15] для обсуждения роли, которую играет APP в аксональном транспорте и AD.

Хотя токсические эффекты фрагментов ApoE4 или протофибрилл Aβ могут предлагать механистические объяснения для уменьшения CMRglu, другие данные свидетельствуют о том, что нарушения в оси инсулин-липид-глюкоза могут быть центральными в этиологии AD и приводят к характерному гипометаболизму. В 2004 году мы определили ряд факторов, которые могут вызвать характерную патологию в AD. Для объяснения клинического и патологического течения АД были предложены два основных фактора: нарушения липидного обмена в центральной нервной системе (ЦНС) ингибируют функцию мембранных белков, например переносчиков глюкозы и APP; и длительный, чрезмерный инсулин / инсулиноподобный сигнал фактора роста ускоряет клеточное повреждение в нейронах. Подробное обсуждение см. Хендерсон и его коллеги [16].

Другие авторы также предложили связь между нарушениями в пути передачи сигнала инсулина и AD. Хойер [17] предположил, что последующие эффекты, возникающие из-за гипометаболизма, включают уменьшение производства ацетил-кофермента A (CoA) и АТФ, оба из которых необходимы для синаптической активности и пластичности. Синтез ацетилхолина зависит от доступности ацетил-СоА (при расщеплении глюкозы) и инсулина (контролирует активность ацетилхолинтрансферазы). Сниженная доступность АТФ может также повредить эндоплазматический ретикулум и сети Гольджи / транс-Гольджи, что приводит к образованию несоизмеримых белков в клетке. Кроме того, торговля APP контролируется функцией инсулина и рецептора инсулина, действуя на экспрессию гена, ассоциированного с цитоскелетом. Наконец, как нарушенная сигнализация инсулина, так и снижение АТФ индуцируют гиперфосфорилирование тау. Таким образом, этот церебральный гипометаболизм может привести к основным невропатологическим признакам AD [17]: старческие бляшки и нейрофибриллярные клубочки.

Учитывая, что гипометаболизм является ранним и прогрессирующим событием в AD и может ускорять последующие патологические события, разумно ориентировать этот процесс как лечение AD. Поэтому одной терапевтической целью в AD и другими когнитивными расстройствами является улучшение энергетического состояния нейронов.

Попытки улучшить производительность памяти за счет увеличения доступности энергии достигли некоторого успеха как на животных моделях, так и на людях [18-20]. Поскольку при нормальных обстоятельствах мозг во многом зависит от глюкозы, предпринимаются попытки напрямую увеличить CMRglu. Усиление памяти у пациентов с АД произошло, когда уровни глюкозы были увеличены с помощью оральной парадигмы [21] и метода гипергликемического зажима [22]. Эти эффекты могут быть связаны с ответом инсулина на гипергликемию [23,24], поскольку исследования, в которых лечат пациентов с АД с инсулином, выявили быстрые эффекты [23]. Исследования сенсибилизаторов инсулина, такие как росиглитазон, показали сходные положительные результаты [25]. Однако из-за непрактичности сохранения хронически повышенных уровней глюкозы или инсулина и ограниченной способности нейронов использовать субстраты, отличные от глюкозы, изучен альтернативный энергетический субстрат, который может использоваться мозгом для улучшения познания и памяти. Одним из таких источников являются кетоновые тела.

Кетоновые тела обычно обеспечивают организм альтернативным источником энергии, когда потребление углеводов низкое, как во время голодания. Кетоновые тела состоят из -гидроксибутирата (BHB), ацетоацетата (ACA) и ацетона. Многочисленные исследования показали, что кетоновые тела являются предпочтительным субстратом для развивающегося неонатального мозга млекопитающих [26]. Кетоновые тела обладают несколькими преимуществами для глюкозы для облегчения памяти у пожилых людей: гиперкетонемия может индуцироваться и поддерживаться в течение многих часов; кетоновые тела могут пересекать гематоэнцефалический барьер; и кетоны легко метаболизируются нейронами.

Кетоны используются организмом зависимым от концентрации образом во взрослом человеческом мозге, включая пожилой мозг [27,28], до тех пор, пока концентрации циркуляции не достигнут приблизительно 12 ммоль / л, когда они насыщают окислительное устройство [29]. Кетоновые тела могут обойти дефекты в метаболизме глюкозы и войти в цикл цикла трикарбоновой кислоты (TCA) в митохондриях нейронов, где они быстро превращаются в АТФ и предшественники ацетилхолина (рис. 1).

Кетоны преодолевают гипометаболизм.

У людей основным кетоновым телом является BHB, и его окисление можно считать имеющим три основных преимущества: превращение BHB в ACA в митохондриях приводит к уменьшающему эквиваленту NADH, что увеличивает энергию в этой редокс-паре [30]; превращение ACA в ацетоацетил-CoA вырабатывает сукцинат, субстрат для комплекса II и допускает возможный обход комплексного ингибирования I [31]; и кетоновые тела увеличивают уровни ацетил-СоА в митохондриях [30]. Кетоновые тела могут иметь другие полезные неметаболические эффекты. Примером является стимуляция опосредованной шаперонами аутофагии [32], которая может помочь очистить неправильно скопившиеся белки или «нейронные пробки», вызванные дисфункцией APP [33]. Конечным результатом повышения уровня кетонов является улучшение эффективности митохондрий и уменьшение образования реакционноспособных видов кислорода [30,34].

Доклинические данные свидетельствуют о том, что кетоновые тела могут оказывать нейропротекторное действие, показывая, что BHB является нейропротективным в моделях болезни Паркинсона, AD, гипоксии и ишемии [31,35-38]. Доклинические исследования также показали положительные эффекты увеличения кетонов в моделях амиотрофического бокового склероза [39] и глиомы [40].

Клиническое использование кетонов для лечения расстройств ЦНС продолжается в течение десятилетий в форме кетогенной диеты. Эта кетогенная диета состоит в основном из жиров и вызывает снижение уровня сахара в крови и увеличение количества кетоновых тел путем конверсии жирных кислот в печень. Кетогенная диета, состоящая из 88% жира, 10% белка и 2% углеводов, является ценным дополнением к управлению эпилепсией у детей и взрослых с нарушением судорог [41,42]. В своем исследовании Мак и коллеги [43] показали, что 53,9% пациентов имели более чем 75% снижение частоты приступов через 1 месяц после начала диеты. Недавние исследования показали, что дети, оставшиеся на кетогенной диете более 1 года и имеющие хороший ответ на диету, имели положительные результаты при 3-летнем и 6-летнем контроле [42,44]. Обзор кетогенной диеты при эпилепсии был предоставлен Ванитилли и Нуфертом [28]. Клиническое исследование у пациентов с болезнью Паркинсона выявило улучшение показателей моторики у пациентов с повышенным уровнем кетонов после 28-дневной кетогенной диеты [45].

Хотя кетогенная диета и введение других энергетических субстратов показали клиническую эффективность при различных расстройствах ЦНС, эти стратегии непрактичны для хронического использования из-за низкого соответствия высоким содержанием жиров / низким содержанием углеводов, неприятного режима и плохой переносимости к большому числу калорий, необходимых для получения терапевтических уровней кетоновых тел (90% калорий должно поступать из жира). Таким образом, было исследовано средство, позволяющее получать высокие уровни кетонов, позволяя пациенту есть относительно нормальную диету.

AC-1202 (Axona ™, изготовленный для Accera, Inc., Broomfield, CO, USA) представляет собой триглицерид средней цепи (MCT), который обеспечивает простой и безопасный способ индуцирования повышенных уровней кетонов в плазме. MCT имеют длину цепи от 5 до 12 атомов углерода и имеют разную структуру поглощения и использования, чем длинноцепочечные триглицериды (LCT), которые составляют 97% диетических жиров [46]. В поглощении LCT цепи жирных кислот отщепляются от основной цепи глицерина липазой. Эти жирные кислоты образуют мицеллы, абсорбируются и повторно присоединяются в виде глицерина, а полученные триглицериды проходят через лимфатическую систему в кровоток и хранятся в жировой ткани. Напротив, МСТ абсорбируются без необходимости образования мицелл (без хранения в жировых клетках) и транспортируются в печень для преимущественного окисления по воротной вене [47]. Быстрое окисление среднецепочечных жирных кислот в печени может привести к образованию кетоновых тел при условии наличия достаточных доз МСТ. Жирные кислоты средней цепи входят в митохондрии в виде ацил-СоА-фрагментов, где они подвергаются β-окислению с образованием ацетил-СоА и ацетоацетил-СоА, которые, если их продуцировать избыточно, объединяют с образованием 3-гидрокси-3-метилглутарила -CoA (HMG-CoA). Затем HMG-CoA воздействует на HMG-CoA-лиазу с образованием ACA и BHB. Печень не может использовать кетоновые тела, и поэтому они высвобождаются в кровоток для использования другими тканями (рисунок 2).

Метаболизм AC-1202 (MCT) против LCT. MCT эмульгируются в кишечном просвете, где желудочно-кишечные липазы гидролизуют их в MCFA. MCFAs поглощаются непосредственно в воротной вене и, в отличие от LCT, не упаковываются в липопротеины. В печени MCFAs быстро окисляются, тогда как судьба LCFAs зависит от метаболического состояния организма. LCFA переносятся в митохондрии для окисления с использованием CPT1. Когда условия благоприятствуют хранению жира, малонил-СоА получают в качестве промежуточного продукта в липогенезе. Malonyl-CoA ингибирует CPT1 и предотвращает окисление LCFAs в митохондриях. MCFA попадают в митохондрии без использования CPT1 и не подпадают под действие правил, регулирующих окисление LCFA. Поскольку MCFA быстро попадают в печень и быстро окисляются, большая пероральная доза MCT приведет к устойчивой гиперкетонемии. CoA, кофермент A; CPT1, карнитин-пальмитоилтрансфераза I; LCDG, диглицерид; LCFA, жирная кислота с длинной цепью; LCMG, длинноцепочечный моноглицерид; LCT, длинноцепочечный триглицерид; MCFA, жирная кислота средней цепи; MCT, триглицерид средней цепи; ТГ, триглицерид.

В нескольких клинических испытаниях подтверждена безопасность потребления человеком до 1 г / кг МСТ. Энтеральные растворы, содержащие приблизительно 20% от общего количества калорий жиров MCT, даются в количествах от 1000 до 3000 мл / день в зависимости от размера и потребностей пациента. Таким образом, при максимальных условиях облучения пациенты получали от 7 до 21 г / день МСТ от нескольких месяцев до нескольких лет в схемах общего питания. Это соответствует 0,1-0,4 г / кг массы тела в день (при условии, что масса тела составляет 60 кг).

AC-1202 является перорально вводимым MCT, который быстро метаболизируется печенью в активные кетоновые тела BHB и ACA, обеспечивая нейроны альтернативным источником энергии для глюкозы, независимо от приема углеводов пациентами. AC-1202 имеет преимущества перед классической кетогенной диетой из-за ее быстрого всасывания и достижения кетогенного состояния, улучшения приемлемости для пациента и общей безопасности. Риск кетоацидоза с AC-1202 минимален, так как это происходит из-за потери нормального модулирующего эффекта инсулина на свободные жирные кислоты, высвобождаемого из жировой ткани, а также на окисление печени и кетогенез без печеночной кислоты (производство кетоновых тел). Симптомы кетоацидоза вызываются только тогда, когда уровень кетоновых органов в кровотоке поддерживается на высоких уровнях. Кетоновые тела, произведенные из AC-1202, быстро потребляются во всех питательных и физиологических условиях, так что устойчивые, высокие уровни кетоновых тел не происходят. Из-за этих преимуществ мы исследовали эффекты AC-1202 в моделях когнитивной дисфункции и у пациентов с когнитивными нарушениями.

У пожилых собак наблюдается AD-подобный синдром: ключевыми особенностями этих собак являются прогрессирующий когнитивный спад и невропатологические изменения, которые параллельны наблюдаемым у пациентов с AD [48]. Собаки начинают накапливать Aβ в префронтальной коре в возрасте примерно 8 лет и имеют увеличенные маркеры окислительного стресса в префронтальной коре [49]. Таким образом, эти собаки представляют собой подходящую модель для скрининга эффективности терапии AD и других когнитивных дисфункций.

Мы протестировали гипотезу о том, что диетическое добавление с собачьей версией AC-1202 (называемое AC-1203) улучшит когнитивную функцию и изменит поведенческую активность у престарелой собаки. Животные, которых кормили AC-1203 (2 г / кг), демонстрировали повышенный уровень кетонов в сыворотке, улучшали дневную активность, повышали производительность в задачах визуально-пространственной памяти, повышали вероятность изучения задачи странности, превосходную производительность по заданию моторного обучения, улучшали сложную дискриминацию , и увеличение производительности в краткосрочной памяти. Было также доказано улучшение перфузии головного мозга после лечения, улучшение целостности гематоэнцефалического барьера и увеличение объема мозговой крови в целом.

Три клинических испытания AC-1202 у пациентов с когнитивными нарушениями были завершены до настоящего времени. Эти исследования подтвердили гипотезу о том, что повышение уровня BHB в плазме с пероральной дозой AC-1202 может повысить эффективность памяти и внимания у людей с памятью и когнитивными нарушениями.

Испытание фазы 2a определяло терапевтическую активность разовой дозы (40 г) AC-1202 у лиц с диагнозом вероятного AD или умеренного когнитивного нарушения. Рандомизированная конструкция кроссовера была применена у 20 особей со средним возрастом 74,7 года. Однократная доза AC-1202 приводила к повышению уровня сыворотки BHB, что положительно коррелировало с улучшением показателей познания. Те, чьи уровни BHB были выше, демонстрировали улучшенный отзыв пункта с администрацией AC-1202. ApoE4-отрицательные пациенты продемонстрировали значительное улучшение показателей когнитивных тестов по сравнению с пациентами с положительным результатом ApoE4.

Никаких побочных эффектов (АЭ) не сообщалось при более низкой дозе МСТ. Однако у двух пациентов отмечалось ухудшение состояния желудочно-кишечного тракта при более высокой дозировке. Наиболее характерными чертами этих реакций были «неурегулированный желудок» во время посещения исследования, а диарея — 1-2 дня спустя. Диарея разрешалась после лечения лоперамидом, а нижняя доза была выбрана для последующих клинических исследований.

Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что резкое повышение уровня BHB может улучшить снижение когнитивных функций, связанное с нарушением метаболизма глюкозы у лиц без аллеля E4. Эти результаты согласуются с предшествующими сообщениями о различиях, связанных с ApoE4, в метаболизме инсулина и когнитивных эффектах введения инсулина [50, 51].

Во втором исследовании 2, 152 пациента с легкой до умеренной AD получали AC-1202 (содержащий 20 г MCT) или плацебо в течение 90 дней в двойном слепом рандомизированном проекте [52]. Результаты этого исследования согласуются с результатами предыдущего исследования фазы 2а; AC-1202 произвел быстрое начало значительных улучшений в познании, измеренных с использованием шкалы оценки AD-когнитивной шкалы (ADAS-cog), которые поддерживались на протяжении всего исследования, коррелировали с уровнями BHB в крови и были наиболее очевидны в ApoE4-отрицательном пациентов.

В третьем исследовании (этап 2) были изучены эффекты AC-1202 в возрастной памяти (AAMI). AAMI — это снижение памяти, которое происходит во время естественного старения. Критерии Национального института психического здоровья для AAMI включают жалобы на постепенную потерю памяти и повседневные проблемы у лиц старше 50 лет. AAMI затрагивает приблизительно 10-15 миллионов человек в США. Симптомы AAMI могут быть связаны с снижением метаболизма глюкозы в головном мозге, которые также связаны со старением. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное многоцентровое исследование включало 159 пациентов с диагнозом AAMI и получавших либо AC-1202 (содержащий 20 г MCT), либо плацебо в течение 90 дней (Costantini LC, Barr LJ, Vogel JL и Henderson ST, неопубликованные данные). Те, кто принимал AC-1202, выполняли значительно лучше на нескольких тестах памяти по сравнению с плацебо. В соответствии с результатами исследований фазы 2a и 2b AD, отрицательные пациенты с ApoE4 особенно хорошо реагировали на лечение.

Во всех трех исследованиях AC-1202 хорошо переносился, хотя большее количество связанных с желудочно-кишечным заболеванием AE наблюдалось у реципиентов AC-1202 по сравнению с плацебо. Диарея была единственным, наиболее часто сообщаемым AE в обеих группах лечения. Эти агонисты, связанные с желудочно-кишечным трактом, были уменьшены, когда сайты были проинформированы о восстановлении исследуемого продукта напитком пищевой добавки, а не водой или соком.

Постулированная терапевтическая активность AC-1202 связана с митохондриальной функцией. Мозг престарелых собак, получавших AC-1203, собирали для митохондриального анализа. Митохондрии из обработанных животных были более биоэнергетическими (они проявляли повышенную способность к фосфорилированию ADP для АТФ), а дыхание лучше сочеталось с производством АТФ. Имеются также свидетельства об уменьшении повреждения митохондриального реактивного кислорода [53].

Исследование было проведено у трансгенных мышей, чтобы определить влияние кетоновых тел, вызванных кетогенной диетой на поведение и отложение Aβ в мозге [54]. Мыши выражали человеческую «лондонскую» APP-мутацию (APP / V717I), управляемую промотором гена thy-1. Они продуцировали значительные уровни растворимого Aβ в головном мозге уже в возрасте 3 месяцев, демонстрировали обширное осаждение бляшек в течение 12-14 месяцев и проявляли ранний поведенческий дефицит. Начиная с 3-месячного возраста, мышей кормили стандартной диетой (высокоуглеводной / обезжиренной чау) или кетогенной диетой. Животные, питающиеся кетогенной диетой, проявляли повышенный уровень кетонов в сыворотке и значительно снижали уровни (примерно на 25%) как Aβ40 (P = 0,012), так и Aβ42 (P = 0,016). Животные, получавшие кетогенную диету, также проявляли низкие уровни как Aβ40, так и более амилоидного Aβ42, что указывает на то, что кетогенная схема либо уменьшала обработку APP, либо увеличивала разложение Aβ. Несмотря на изменения уровня кетонов, массы тела и уровня Aβ, кетогенная диета не изменяла поведенческие меры.

Увеличивающиеся данные свидетельствуют о том, что дисфункция метаболизма глюкозы в мозге является ранним и прогрессирующим событием в AD. Гипометаболизм, наблюдаемый при исследованиях изображений в соответствующих регионах мозга как у пациентов с симптоматическими АД, так и у предсимптоматических лиц, подверженных риску, и корреляции этого пониженного метаболизма глюкозы с прогрессированием заболевания, свидетельствует о том, что улучшение состояния энергии нейронов на ранних стадиях заболевания может повлиять на снижение в познании и памяти у этих людей.

Кетоновые тела являются эффективным альтернативным топливом для клеток, которые не способны метаболизировать глюкозу или «истощаются» от глюкозы. Хотя кетогенная диета и введение других альтернативных энергетических субстратов проявляют клиническую эффективность при различных расстройствах ЦНС, эти стратегии непрактичны для хронического использования по целому ряду причин, как обсуждалось выше.

Было показано, что хроническое повышение уровня кетоновых органов является безопасным для людей, о чем свидетельствуют десятилетия использования у пациентов с рефрактерной эпилепсией [41,43,44]. MCTs используются человеком в течение нескольких лет и считаются GRAS (как правило, признанными безопасными) Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Они метаболизируются по-разному от LCT из-за их различных физических характеристик. Другие продукты на рынке, содержащие МСТ, используются терапевтически для диетического управления такими состояниями, как недоедание, мальабсорбция жира, синдром короткой кишки и другие состояния.

Oral AC-1202 был разработан для повышения уровня кетонов в сыворотке безопасно и эффективно, независимо от углеводного статуса диеты. Мы показали, что AC-1202 улучшает память и познание у пациентов с легкой до умеренной AD [51] и в AAMI.

Эффекты AC-1202 были более выражены в отрицательной субпопуляции ApoE4, поддерживая предыдущие результаты, что существуют метаболические различия между E4-положительным и E4-отрицательным AD. Это говорит о том, что пациенты с АД-генотипами разных типов могут иметь разные формы доза-ответ или различия в генотипах ApoE отражают различия в патофизиологии или стадии заболевания. Сильный эффект ApoE4 также наблюдался при других методах лечения АД. При исследовании такрина 80% пациентов с АроЭ4-негативными АД улучшились по сравнению с исходным уровнем, тогда как 60% пациентов с АпоЭ4 положительно уменьшились [55]. Однако последующие исследования других ингибиторов ацетилхолинэстеразы не смогли воспроизвести эти результаты [56].

Обработки AD в развитии, которые нацелены на передачу сигналов глюкозы / инсулина, продемонстрировали преимущества исключительно у пациентов с отрицательным E4. Ремесло и коллеги [50] продемонстрировали улучшение когнитивных тестов у пациентов с АДО-отрицательным AD с умеренной до умеренной степени, когда им вводили глюкозу и инсулин. Лечение носовым инсулином продемонстрировало улучшение когнитивных функций за 15 минут только у пациентов с отрицательным E4 [57]. Недавно, в большом плацебо-контролируемом исследовании, агент, чувствительный к инсулину, росглитазон проявил эффективность только у пациентов с отрицательным E4 [25].

Кетоновые тела обеспечивают альтернативный источник энергии для гипометаболических нейронов и могут предложить новое лечение AD, а также другие нейродегенеративные расстройства, которые характеризуются гипомаболизмом нейронов. Результаты исследований с AC-1202 показывают, что пациенты проявляют когнитивные улучшения в ответ на повышение уровня кетонов и поддерживают данные, связывающие AD с метаболизмом глюкозы / инсулина.

AAMI: связанное с возрастом ухудшение памяти; Aβ: амилоид β; ACA: ацетоацетат; AD: болезнь Альцгеймера; AE: неблагоприятное событие; ApoE: аполипопротеин E; APP: белок-предшественник амилоида; BHB: β-гидроксибутират; CMRglu: церебральный метаболизм глюкозы; ЦНС: центральная нервная система; CoA: кофермент A; E4: ε4 аллель; ФДГ-ПЭТ: [18F] -флуородоксиглюкоза позитронно-эмиссионная томография; HMG-CoA: 3-гидрокси-3-метил-глутарил-CoA; LCT: длинноцепочечный триглицерид; MCT: триглицерид средней цепи.

Авторы заявляют, что они являются сотрудниками и, таким образом, получают зарплату от Accera, Inc.

Эта статья была опубликована в качестве части 6-й Международной конференции BMC Neuroscience. Дополнение 2: 2008 Труды 8-й Международной конференции по обнаружению лекарств от болезней Альцгеймера. Полное содержание дополнения доступно в Интернете по адресу.